1. 目的1）主要目标：估计Ramucirumab和pembrolizumab的联合治疗的初步总反应率（ORR）在转移性胃或GEJ腺癌患者中2）次要目标：评估临床效率的次要测量

   • 最佳总体答复率：Borr
   • 疾病控制率：DCR
   • 无进展生存：PFS
   • 总体生存：OS
   • 总体响应的持续时间：DOR和最大肿瘤收缩
2. 受试者：转移性胃或GEJ腺癌患者

3. 研究设计（剂量和治疗）患者将继续接受研究治疗，直到他们证明客观疾病进展（由修改后的1.1确定）或直到符合其他任何停药标准为止。

   • Q2W上的Ramucirumab 8mg/kg
   • Q3W上的pembrolizumab 200mg（pembrolizumab首先是ramucirumab，同时同时同时给药）
   • 如果由于无法忍受的毒性而不得不停止ramucirumab，则将继续进行pembrolizumab，直到无法接受的毒性，疾病进展或最高35个周期。

目标：估计ramucirumab和pembrolizumab的联合疗法在转移性胃或GEJ腺癌患者中的疗效和安全性

计划的样本量：最多将招募35名患者参加该单臂II期试验。在这项单臂II期试验中，使用Simon的两阶段设计计算了33人，总共将招募35名患者，以占5％的辍学率。

样本量是通过使用两阶段的最小Simon的设计来计算的，以控制null假设的I型误差为2.5％，而对于ARM来说，真实响应为15％或以下，如果TRUE，则具有90％的功率反应是40％或更高。 19位可评估的患者将在第一阶段接受治疗。如果在第一阶段观察到3个或更少的响应，则将停止手臂。如果在第一阶段观察到至少有4个反应，则将在第二阶段输入14个可评估的患者。在最终分析中，如果在33名可评估患者中观察到至少9个反应，则无效假设将被拒绝。 RR据报道其确切的95％CI。

研究持续时间：经监管机构批准约2年

纳入标准：

• 患者年龄≥18岁。
• 收到足够信息并提前提供了所有特定研究程序的知情同意的患者
• 该患者在组织学或细胞学上确认的胃癌，包括胃腺癌或GEJ腺癌。 （如果原发性肿瘤涉及GEJ，则远端食管腺癌的患者有资格。）患者患有转移性疾病或局部复发，无法切除的疾病。
• 患者的肿瘤组织必须具有如下的预定义特征。 EBV+或PDL1CPS≥10
• 由标准计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）成像确定的患者具有可测量或可评估的疾病。可评估的，不可估计的疾病的例子包括已知疾病区域中的胃，腹膜或肠系膜增厚，或腹膜结节太小，无法通过实体瘤中的响应评估标准来测量（Recist版本1.1）。

• 患者在一线治疗或转移性疾病的二线治疗期间经历了疾病进展

  • 该方案的可接受的先前化疗方案是包括铂和/或氟嘧啶成分在内的组合化学疗法方案（可接受的先前铂剂是顺铂，卡铂或奥沙利铂；可接受的先验氟吡啶剂是5-FU，5-FU，opecitabine或S-1）。只要使用氟吡啶胺和/或铂，包括第三剂，例如蒽环类药物或紫杉烷等方案。
  • 辅助化疗（Capecitabine，5-FU或TS-1）完成后或6个月内复发，将被视为一线化学疗法。
• 没有事先暴露于抗PD1抗体或ramucirumab
• 该患者的东部合作肿瘤学组绩效状态（ECOG PS）得分为0或1。
• 患者必须在进行研究治疗前28天内具有可接受的骨髓，肝脏和肾功能，如下所示：

血红蛋白≥9.0g/dl绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/l血小板计数≥100x 109/l总胆红素≤1.5x正常（uln）ast（sgot）/alt（sgpt）/alt（sgpt）/alt（sgpt）/alt（sgpt）/alt（sgpt）/alt（sgpt）/alt（sgpt）/al x正常的机构上限，除非存在肝转移，否则在这种情况下必须≤5xULN血清肌酐≤1.5x机构ULN尿蛋白在量强或常规尿液分析（INR）≤1.5和（ptt）≤5秒≤5秒≤1.5和（ptt）≤5秒在ULN上方（除非接受抗凝治疗）。不可分割的原发性肿瘤或切除后局部肿瘤复发的抗凝治疗患者不符合资格

• 生育潜力的女性患者必须进行阴性妊娠试验（尿液或血清），不得母乳喂养和使用足够的避孕措施。

女性患者必须采用从筛查到最后一剂药物后90天的高效避孕方法。所有避孕方法（除了完全禁欲之外）应与男性性伴侣使用避孕套结合使用（请参阅下面的限制）。 （或输精管切除术）

女性患者必须通过履行以下筛查时的标准之一，具有非童子育潜力的证据：

1. 绝经后妇女定义为50岁以上，并在停止所有外源激素治疗后至少12个月内闭经。

2. 通过子宫切除术，双侧卵巢切除术或双侧分析切除术，但不是输卵管结扎的不可逆转手术灭菌的文献。

   1. 。在研究期间，在上次研究药物管理局后的1周内，性活跃的男性患者必须愿意使用屏障避孕，即与所有性伴侣一起使用避孕套。如果性伴侣是一种不使用有效避孕药的“有育儿潜力的女性”，则在研究期间，男性必须使用避孕套（带有精子剂），并且在最后剂量的研究药物后持续了6个月。 （或输精管切除术）

      - 在给药之前和进展前的筛选窗口期间的生物病（如果在临床上可行）

      排除标准：

      - 患者已记录和/或有症状性脑炎，脑或瘦脑转移。

      - 该患者在入学前3个月内经历了3至4级GI出血。

      - 在入学前6个月内，该患者经历了心肌梗塞，短暂性缺血发作，脑血管事故或不稳定的心绞痛。

      - 患者有深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成（DVT），肺栓塞（PE）或任何其他明显的血栓栓塞（静脉端口或导管血栓形成或浅表血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成）的病史方案疗法。

      - 患者患有持续或活跃的感染，症状性心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不足或控制不良的心律失常，不受控制的血栓形成或出血性疾病或任何其他严重的不受控制的医疗疾病，就治疗的医生而言。

      - 患者患有持续或活跃的精神病或社会状况，这将限制治疗

      - 尽管有标准的医疗管理，患者的高血压不受控制或控制不良（> 160 mmHg收缩期或> 100 mmHg舒张压> 4周）。

      - 患者在入学前28天内患有严重或非污染的伤口，溃疡或骨折。

      - 该患者在入学前2周内接受了化学疗法，放疗，免疫疗法或胃癌的靶向疗法。

      - 该患者在入学前30天内接受了任何研究治疗。

      - 该患者在入学前28天内进行了重大手术，或者在入学前7天内放置皮下静脉通路装置。

      - 该患者已经接受了直接抑制VEGF（包括贝伐单抗）或VEGF受体2活性或任何抗血管生成剂和免疫疗法的药物的先前治疗。

      - 患者正在接受慢性抗血小板疗法，包括阿司匹林，非甾体类抗炎性药物（NSAID；包括布洛芬，萘普生等），二吡啶胺或氯吡格雷或类似药物。每天一次使用阿司匹林（最大剂量325 mg/天）。

      - 患者对任何治疗成分有已知过敏。

      - 在研究第1天前4周内，由于4周前给药的药物而从不良事件中尚未恢复（即，≤1级或基线），在研究第1天之前的4周内就有先前的抗癌单克隆抗体（MAB）。

      - 在过去两年中需要全身治疗的活性自身免疫性疾病（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。

      • 具有需要全身治疗的主动感染。

      • 具有人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2抗体）的已知史。 19.已知活跃的丙型肝炎或丙型肝炎（例如，检测到HCV RNA [定性]）和肝肝硬化。允许慢性HBV感染抗病毒剂预防。

        20.在儿童b（或更糟）或肝硬化（任何程度）和肝性脑病病史或肝硬化引起的肝性脑病或临床上有意义的腹水病史中，已知肝硬化。临床上有意义的腹水被定义为需要利尿剂或服从性的肝硬化的腹水。

        21.患者怀孕或母乳喂养。

1. 目的1）主要目标：估计Ramucirumab和pembrolizumab的联合治疗的初步总反应率（ORR）在转移性胃或GEJ腺癌患者中2）次要目标：评估临床效率的次要测量

   • 最佳总体答复率：Borr
   • 疾病控制率：DCR
   • 无进展生存：PFS
   • 总体生存：OS
   • 总体响应的持续时间：DOR和最大肿瘤收缩
2. 受试者：转移性胃或GEJ腺癌患者

3. 研究设计（剂量和治疗）患者将继续接受研究治疗，直到他们证明客观疾病进展（由修改后的1.1确定）或直到符合其他任何停药标准为止。

   • Q2W上的Ramucirumab 8mg/kg
   • Q3W上的pembrolizumab 200mg（pembrolizumab首先是ramucirumab，同时同时同时给药）
   • 如果由于无法忍受的毒性而不得不停止ramucirumab，则将继续进行pembrolizumab，直到无法接受的毒性，疾病进展或最高35个周期。

目标：估计ramucirumab和pembrolizumab的联合疗法在转移性胃或GEJ腺癌患者中的疗效和安全性

计划的样本量：最多将招募35名患者参加该单臂II期试验。在这项单臂II期试验中，使用Simon的两阶段设计计算了33人，总共将招募35名患者，以占5％的辍学率。

样本量是通过使用两阶段的最小Simon的设计来计算的，以控制null假设的I型误差为2.5％，而对于ARM来说，真实响应为15％或以下，如果TRUE，则具有90％的功率反应是40％或更高。 19位可评估的患者将在第一阶段接受治疗。如果在第一阶段观察到3个或更少的响应，则将停止手臂。如果在第一阶段观察到至少有4个反应，则将在第二阶段输入14个可评估的患者。在最终分析中，如果在33名可评估患者中观察到至少9个反应，则无效假设将被拒绝。 RR据报道其确切的95％CI。

研究持续时间：经监管机构批准约2年

纳入标准：

• 患者年龄≥18岁。
• 收到足够信息并提前提供了所有特定研究程序的知情同意的患者
• 该患者在组织学或细胞学上确认的胃癌，包括胃腺癌或GEJ腺癌。 （如果原发性肿瘤涉及GEJ，则远端食管腺癌的患者有资格。）患者患有转移性疾病或局部复发，无法切除的疾病。
• 患者的肿瘤组织必须具有如下的预定义特征。 EBV+或PDL1CPS≥10
• 由标准计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）成像确定的患者具有可测量或可评估的疾病。可评估的，不可估计的疾病的例子包括已知疾病区域中的胃，腹膜或肠系膜增厚，或腹膜结节太小，无法通过实体瘤中的响应评估标准来测量（Recist版本1.1）。

• 患者在一线治疗或转移性疾病的二线治疗期间经历了疾病进展

  • 该方案的可接受的先前化疗方案是包括铂和/或氟嘧啶成分在内的组合化学疗法方案（可接受的先前铂剂是顺铂，卡铂或奥沙利铂；可接受的先验氟吡啶剂是5-FU，5-FU，opecitabine或S-1）。只要使用氟吡啶胺和/或铂，包括第三剂，例如蒽环类药物或紫杉烷等方案。
  • 辅助化疗（Capecitabine，5-FU或TS-1）完成后或6个月内复发，将被视为一线化学疗法。
• 没有事先暴露于抗PD1抗体或ramucirumab
• 该患者的东部合作肿瘤学组绩效状态（ECOG PS）得分为0或1。
• 患者必须在进行研究治疗前28天内具有可接受的骨髓，肝脏和肾功能，如下所示：

血红蛋白≥9.0g/dl绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/l血小板计数≥100x 109/l总胆红素≤1.5x正常（uln）ast（sgot）/alt（sgpt）/alt（sgpt）/alt（sgpt）/alt（sgpt）/alt（sgpt）/alt（sgpt）/alt（sgpt）/al x正常的机构上限，除非存在肝转移，否则在这种情况下必须≤5xULN血清肌酐≤1.5x机构ULN尿蛋白在量强或常规尿液分析（INR）≤1.5和（ptt）≤5秒≤5秒≤1.5和（ptt）≤5秒在ULN上方（除非接受抗凝治疗）。不可分割的原发性肿瘤或切除后局部肿瘤复发的抗凝治疗患者不符合资格

• 生育潜力的女性患者必须进行阴性妊娠试验（尿液或血清），不得母乳喂养和使用足够的避孕措施。

女性患者必须采用从筛查到最后一剂药物后90天的高效避孕方法。所有避孕方法（除了完全禁欲之外）应与男性性伴侣使用避孕套结合使用（请参阅下面的限制）。 （或输精管切除术）

女性患者必须通过履行以下筛查时的标准之一，具有非童子育潜力的证据：

1. 绝经后妇女定义为50岁以上，并在停止所有外源激素治疗后至少12个月内闭经。

2. 通过子宫切除术，双侧卵巢切除术或双侧分析切除术，但不是输卵管结扎的不可逆转手术灭菌的文献。

   1. 。在研究期间，在上次研究药物管理局后的1周内，性活跃的男性患者必须愿意使用屏障避孕，即与所有性伴侣一起使用避孕套。如果性伴侣是一种不使用有效避孕药的“有育儿潜力的女性”，则在研究期间，男性必须使用避孕套（带有精子剂），并且在最后剂量的研究药物后持续了6个月。 （或输精管切除术）

      - 在给药之前和进展前的筛选窗口期间的生物病（如果在临床上可行）

      排除标准：

      - 患者已记录和/或有症状性脑炎，脑或瘦脑转移。

      - 该患者在入学前3个月内经历了3至4级GI出血。

      - 在入学前6个月内，该患者经历了心肌梗塞，短暂性缺血发作，脑血管事故或不稳定的心绞痛。

      - 患者有深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成（DVT），肺栓塞（PE）或任何其他明显的血栓栓塞（静脉端口或导管血栓形成' target='_blank'>血栓形成或浅表血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成）的病史方案疗法。

      - 患者患有持续或活跃的感染，症状性心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不足或控制不良的心律失常，不受控制的血栓形成' target='_blank'>血栓形成或出血性疾病或任何其他严重的不受控制的医疗疾病，就治疗的医生而言。

      - 患者患有持续或活跃的精神病或社会状况，这将限制治疗

      - 尽管有标准的医疗管理，患者的高血压不受控制或控制不良（> 160 mmHg收缩期或> 100 mmHg舒张压> 4周）。

      - 患者在入学前28天内患有严重或非污染的伤口，溃疡或骨折。

      - 该患者在入学前2周内接受了化学疗法，放疗，免疫疗法或胃癌的靶向疗法。

      - 该患者在入学前30天内接受了任何研究治疗。

      - 该患者在入学前28天内进行了重大手术，或者在入学前7天内放置皮下静脉通路装置。

      - 该患者已经接受了直接抑制VEGF（包括贝伐单抗）或VEGF受体2活性或任何抗血管生成剂和免疫疗法的药物的先前治疗。

      - 患者正在接受慢性抗血小板疗法，包括阿司匹林，非甾体类抗炎性药物（NSAID；包括布洛芬，萘普生等），二吡啶胺或氯吡格雷或类似药物。每天一次使用阿司匹林（最大剂量325 mg/天）。

      - 患者对任何治疗成分有已知过敏。

      - 在研究第1天前4周内，由于4周前给药的药物而从不良事件中尚未恢复（即，≤1级或基线），在研究第1天之前的4周内就有先前的抗癌单克隆抗体（MAB）。

      - 在过去两年中需要全身治疗的活性自身免疫性疾病（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。

      • 具有需要全身治疗的主动感染。

      • 具有人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2抗体）的已知史。 19.已知活跃的丙型肝炎或丙型肝炎（例如，检测到HCV RNA [定性]）和肝肝硬化。允许慢性HBV感染抗病毒剂预防。

        20.在儿童b（或更糟）或肝硬化（任何程度）和肝性脑病病史或肝硬化引起的肝性脑病或临床上有意义的腹水病史中，已知肝硬化。临床上有意义的腹水被定义为需要利尿剂或服从性的肝硬化的腹水。

        21.患者怀孕或母乳喂养。