• ICI治疗的患者有或没有免疫相关的不良事件（IRAES）的ICI治疗患者的非编码RNA（NCRNA）水平[时间范围：0-32周]
• 识别由发现的非编码RNA控制的Messenger RNA [时间范围：0-32周]

• 鉴定由IRAES患者既定的NCRNA干扰的信号通路[时间范围：0-32周]
• 为了确定抑制上述途径的治疗靶标，从而减少了IRAES的发生[时间范围：0-32周]

这是一项前瞻性队列研究，旨在建立免疫检查点抑制剂（ICIS）介导的毒性的临床和生物学危险因素。 ICI最近彻底改变了癌症治疗，并且已经被认为是肺癌，肾癌，黑色素瘤和肝细胞癌的新护理标准。但是，特定免疫相关不良事件（IRAE）的应答率和高发生率的变异性是实施ICI作为通用抗癌治疗的主要障碍。在这方面，发现IRAES开发和负责任机制的生物标志物非常重要，这将总体上显着增强癌症免疫疗法。

这项研究将招募在西悉尼地方卫生区的Blacktown和Westmead公立医院的肿瘤学诊所招募患者。特定感兴趣的点将是非编码RNA（NCRNA），已显示可调节免疫检查点的表达。此外，特异性NCRNA与接受Nivolumab治疗的肺癌患者的存活率显着相关，尽管没有建立的机制。

研究人员旨在收集患者的外周血（30 mL），该血液将进一步用于提取总RNA和免疫细胞。 RNA测序和流式细胞仪将是该项目的主要研究工具。临床病理数据将通过CERNER和ARIA电子记录的电子系统收集。所有数据将被加密并存储在REDCAP数据库中，仅提供用于研究研究者的访问。

免疫检查点抑制剂（ICI）代表了临床肿瘤学的重大突破。 ICI是靶向细胞外蛋白CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4）和PD-1（程序性细胞死亡-1）及其配体PD-L1/PD-L2的单克隆抗体。它们的结合通过T细胞受体途径促进T细胞激活，从而导致CD8+ T细胞细胞毒性的上调。活化的细胞毒性T细胞识别和攻击癌细胞，从而抑制癌症的进展和发育。

ICI疗法已在临床上验证为高效，并针对黑色素瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）和肾细胞癌（RCC）量身定制治疗指南。然而，特异性免疫相关不良事件的高发生率（IRAE）需要进一步了解ICI治疗功效和副作用所涉及的细胞和分子机制。

非编码RNA（NCRNA）作为基因调节的机制增加了牵引力。 70％的人基因组被转录为NCRNA，该基因组数十年来被视为“垃圾DNA”。克雷格·梅洛（Craig Mello）和安德鲁·火（Andrew Fire）发现了其转录后干扰基因表达的能力，从而减少了蛋白质的表达。关于ICI疗法，已证明NCRNA可以调节免疫检查点的表达。此外，特异性NCRNA与接受NIVOLUMAB治疗的NSCLC患者的存活率显着相关，尽管没有建立的机制。

因此，NCRNA和ICI之间存在明显的关联，但是ICI治疗反应，免疫激活和不良事件的确切机制仍然未知。这项研究将检查编码和非编码转录组，以更好地了解ICI响应的转录调节。

目标。

• 建立与ICI响应和IRAE显着相关的NCRNA
• 建立与ICI反应和IRAE相关的免疫细胞表型
• 建立负责该关联的机制
• 确定可能抑制上述机制的潜在治疗靶标

这是一项前瞻性多中心队列研究。研究人员旨在注册计划在参与研究地点之一接受ICI治疗的癌症患者。参与者将分为三组：（1）ICI治疗； （2）ICI与基于铂的化学疗法结合； （3）ICI与酪氨酸激酶抑制剂结合使用。计划在第2组中至少招募60例患者，其中第1组中的80名患者（ICI单一疗法：n = 40； ICI联合治疗：n = 40）的最低总数为200名患者。

研究地点。

参与者将从以下医院招募：

• 布莱克敦医院
• Westmead医院

参与样本分析的研究站点：

• 威斯特米德医学研究所
• 布莱克敦临床学校和研究中心

患者数据收集。将使用Cerner和ARIA医院数据库可用的电子病历数据从入学参与者那里收集基线临床病理学信息。

样品采集。

以下标本将从基线的所有参与者那里收集：

• 外周血（3 x 10ml EDTA管）
• 纤维斯坦（可选）
• 福尔马林固定的石蜡包裹（FFPE）样品（一个街区）（一个街区），这是癌症患者常规护理的一部分。

将在基于ICI的治疗方案开始（ICI-Therapy开始后的第6-9周）之后收集以下标本：

•外围血（3 x 10ml EDTA管）

确认伊拉斯后，将收集以下样本：

• 外周血（3 x 10ml EDTA管）
• 纤维纤维（适用于肝伊拉斯患者）
• 组织样品（如果有的话）

将使用10毫升EDTA真空管（X3）收集来自患者的外周血样本，并在每个站点收集研究人员的12小时内处理。血样将以800克离心15分钟，以收集血浆。等离子体将存储在-80OC之前，直到将进行酶连接的免疫吸附分析（ELISA）。

PBMC将在现场收集12小时内使用FICOLL梯度收集，并存储在-80oC。 PBMC将用于T细胞的流式细胞仪表型。 PBMC的总RNA将被提取并存储在-80oC，直到下一代测序分析。

该研究的同意将使研究人员能够访问基线诊断FFPE样品，以评估肿瘤NCRNA/mRNA分析。从常规结肠镜检查过程中，将处理从患有严重免疫介导的结肠炎患者获得的组织样品，以获取总RNA和免疫细胞，然后将其冷冻在-80OC，直到进一步的NGS和流式细胞仪分析。

• 肺癌IV期
• 肺癌III期
• 肺癌，非小细胞
• 肾细胞癌
• 黑色素瘤
• 胃癌
• 肝细胞癌

• 诊断测试：血液筛查
  为了筛选非编码/编码RNA表达的独特模式以及在患有和没有免疫相关的不良事件的患者中的免疫检查点的表达中，将采取血液。
• 诊断测试：组织筛查
  将获得肿瘤组织，以筛选有和没有免疫相关不良事件的患者中非编码/编码RNA表达的独特模式

• 实验：免疫检查点抑制剂（ICIS）
  干预措施：

  • 诊断测试：血液筛查
  • 诊断测试：组织筛查
• 主动比较器：ICIS +基于铂的化学疗法
  干预措施：

  • 诊断测试：血液筛查
  • 诊断测试：组织筛查
• 实验：ICIS +激酶抑制剂
  干预措施：

  • 诊断测试：血液筛查
  • 诊断测试：组织筛查

• Shek D，阅读SA，Akhuba L，Qiao L，Gao B，Nagrial A，Carlino MS，Ahlenstiel G.非编码RNA和免疫检查点抑制剂：朋友还是敌人？免疫疗法。 2020年5月； 12（7）：513-529。 doi：10.2217/imt-2019-0204。 EPUB 2020 5月7日。
• Shek D，阅读SA，Nagrial A，Carlino MS，Gao B，George J，Ahlenstiel G.先进的肝细胞癌的免疫检查抑制剂：反应率的摘要。肿瘤学家。 2021年4月5日。doi：10.1002/onco.13776。 [EPUB在印刷前]

纳入标准：

• 能够理解研究的要求和程序，并在进入研究之前提供知情同意
• 固体恶性肿瘤（III-IV期）
• 用基于ICI的治疗方案治疗

排除标准：

• 无法给予书面知情同意
• 认知障碍，智力障碍或精神状况的患者会干扰患者了解研究要求的能力

• ICI治疗的患者有或没有免疫相关的不良事件（IRAES）的ICI治疗患者的非编码RNA（NCRNA）水平[时间范围：0-32周]
• 识别由发现的非编码RNA控制的Messenger RNA [时间范围：0-32周]

• 鉴定由IRAES患者既定的NCRNA干扰的信号通路[时间范围：0-32周]
• 为了确定抑制上述途径的治疗靶标，从而减少了IRAES的发生[时间范围：0-32周]

这是一项前瞻性队列研究，旨在建立免疫检查点抑制剂（ICIS）介导的毒性的临床和生物学危险因素。 ICI最近彻底改变了癌症治疗，并且已经被认为是肺癌，肾癌，黑色素瘤和肝细胞癌的新护理标准。但是，特定免疫相关不良事件（IRAE）的应答率和高发生率的变异性是实施ICI作为通用抗癌治疗的主要障碍。在这方面，发现IRAES开发和负责任机制的生物标志物非常重要，这将总体上显着增强癌症免疫疗法。

这项研究将招募在西悉尼地方卫生区的Blacktown和Westmead公立医院的肿瘤学诊所招募患者。特定感兴趣的点将是非编码RNA（NCRNA），已显示可调节免疫检查点的表达。此外，特异性NCRNA与接受Nivolumab治疗的肺癌患者的存活率显着相关，尽管没有建立的机制。

研究人员旨在收集患者的外周血（30 mL），该血液将进一步用于提取总RNA和免疫细胞。 RNA测序和流式细胞仪将是该项目的主要研究工具。临床病理数据将通过CERNER和ARIA电子记录的电子系统收集。所有数据将被加密并存储在REDCAP数据库中，仅提供用于研究研究者的访问。

免疫检查点抑制剂（ICI）代表了临床肿瘤学的重大突破。 ICI是靶向细胞外蛋白CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4）和PD-1（程序性细胞死亡-1）及其配体PD-L1/PD-L2的单克隆抗体。它们的结合通过T细胞受体途径促进T细胞激活，从而导致CD8+ T细胞细胞毒性的上调。活化的细胞毒性T细胞识别和攻击癌细胞，从而抑制癌症的进展和发育。

ICI疗法已在临床上验证为高效，并针对黑色素瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）和肾细胞癌（RCC）量身定制治疗指南。然而，特异性免疫相关不良事件的高发生率（IRAE）需要进一步了解ICI治疗功效和副作用所涉及的细胞和分子机制。

非编码RNA（NCRNA）作为基因调节的机制增加了牵引力。 70％的人基因组被转录为NCRNA，该基因组数十年来被视为“垃圾DNA”。克雷格·梅洛（Craig Mello）和安德鲁·火（Andrew Fire）发现了其转录后干扰基因表达的能力，从而减少了蛋白质的表达。关于ICI疗法，已证明NCRNA可以调节免疫检查点的表达。此外，特异性NCRNA与接受NIVOLUMAB治疗的NSCLC患者的存活率显着相关，尽管没有建立的机制。

因此，NCRNA和ICI之间存在明显的关联，但是ICI治疗反应，免疫激活和不良事件的确切机制仍然未知。这项研究将检查编码和非编码转录组，以更好地了解ICI响应的转录调节。

目标。

• 建立与ICI响应和IRAE显着相关的NCRNA
• 建立与ICI反应和IRAE相关的免疫细胞表型
• 建立负责该关联的机制
• 确定可能抑制上述机制的潜在治疗靶标

这是一项前瞻性多中心队列研究。研究人员旨在注册计划在参与研究地点之一接受ICI治疗的癌症患者。参与者将分为三组：（1）ICI治疗； （2）ICI与基于铂的化学疗法结合； （3）ICI与酪氨酸激酶抑制剂结合使用。计划在第2组中至少招募60例患者，其中第1组中的80名患者（ICI单一疗法：n = 40； ICI联合治疗：n = 40）的最低总数为200名患者。

研究地点。

参与者将从以下医院招募：

• 布莱克敦医院
• Westmead医院

参与样本分析的研究站点：

• 威斯特米德医学研究所
• 布莱克敦临床学校和研究中心

患者数据收集。将使用Cerner和ARIA医院数据库可用的电子病历数据从入学参与者那里收集基线临床病理学信息。

样品采集。

以下标本将从基线的所有参与者那里收集：

• 外周血（3 x 10ml EDTA管）
• 纤维斯坦（可选）
• 福尔马林固定的石蜡包裹（FFPE）样品（一个街区）（一个街区），这是癌症患者常规护理的一部分。

将在基于ICI的治疗方案开始（ICI-Therapy开始后的第6-9周）之后收集以下标本：

•外围血（3 x 10ml EDTA管）

确认伊拉斯后，将收集以下样本：

• 外周血（3 x 10ml EDTA管）
• 纤维纤维（适用于肝伊拉斯患者）
• 组织样品（如果有的话）

将使用10毫升EDTA真空管（X3）收集来自患者的外周血样本，并在每个站点收集研究人员的12小时内处理。血样将以800克离心15分钟，以收集血浆。等离子体将存储在-80OC之前，直到将进行酶连接的免疫吸附分析（ELISA）。

PBMC将在现场收集12小时内使用FICOLL梯度收集，并存储在-80oC。 PBMC将用于T细胞的流式细胞仪表型。 PBMC的总RNA将被提取并存储在-80oC，直到下一代测序分析。

该研究的同意将使研究人员能够访问基线诊断FFPE样品，以评估肿瘤NCRNA/mRNA分析。从常规结肠镜检查过程中，将处理从患有严重免疫介导的结肠炎患者获得的组织样品，以获取总RNA和免疫细胞，然后将其冷冻在-80OC，直到进一步的NGS和流式细胞仪分析。

• 肺癌IV期
• 肺癌III期
• 肺癌，非小细胞
• 肾细胞癌
• 黑色素瘤
• 胃癌
• 肝细胞癌

• 诊断测试：血液筛查
  为了筛选非编码/编码RNA表达的独特模式以及在患有和没有免疫相关的不良事件的患者中的免疫检查点的表达中，将采取血液。
• 诊断测试：组织筛查
  将获得肿瘤组织，以筛选有和没有免疫相关不良事件的患者中非编码/编码RNA表达的独特模式

• 实验：免疫检查点抑制剂（ICIS）
  干预措施：

  • 诊断测试：血液筛查
  • 诊断测试：组织筛查
• 主动比较器：ICIS +基于铂的化学疗法
  干预措施：

  • 诊断测试：血液筛查
  • 诊断测试：组织筛查
• 实验：ICIS +激酶抑制剂
  干预措施：

  • 诊断测试：血液筛查
  • 诊断测试：组织筛查

• Shek D，阅读SA，Akhuba L，Qiao L，Gao B，Nagrial A，Carlino MS，Ahlenstiel G.非编码RNA和免疫检查点抑制剂：朋友还是敌人？免疫疗法。 2020年5月； 12（7）：513-529。 doi：10.2217/imt-2019-0204。 EPUB 2020 5月7日。
• Shek D，阅读SA，Nagrial A，Carlino MS，Gao B，George J，Ahlenstiel G.先进的肝细胞癌的免疫检查抑制剂：反应率的摘要。肿瘤学家。 2021年4月5日。doi：10.1002/onco.13776。 [EPUB在印刷前]

纳入标准：

• 能够理解研究的要求和程序，并在进入研究之前提供知情同意
• 固体恶性肿瘤（III-IV期）
• 用基于ICI的治疗方案治疗

排除标准：

• 无法给予书面知情同意
• 认知障碍，智力障碍或精神状况的患者会干扰患者了解研究要求的能力