• 无事件生存期（EFS）[时间范围：从治疗日期开始，直到进行性疾病的日期，局部疾病的复发，转移或死亡的出现，以先到3年后的评估，最多可评估）
  EFS被定义为从治疗开始到以下事件之一，以第一个为准：

  • 新辅助治疗期间的进展导致无法工作
  • 手术后局部疾病的复发
  • 在任何本地化中的转移出现
  • 分析时没有事件的死亡患者在没有事件的情况下开始接受随后的治疗的患者将在最后一次可用评估之日进行审查，显示在随后的治疗开始之前没有事件（如果有）。

  该终点将针对FAS中的患者计算。
• R0切除后无复发的生存期（RFS）[时间范围：从手术日期到局部疾病的复发日期，转移或死亡的出现，以先进行5年后的3年评估）
  R0切除后的RF被定义为从手术到以下事件之一的时间，以一项为准：

  • 局部疾病的复发
  • 在任何本地化中的转移出现
  • 分析时没有事件的死亡患者在没有事件的情况下开始接受随后的治疗的患者将在最后一次可用评估之日进行审查，显示在随后的治疗开始之前没有事件（如果有）。

  此终点只能针对R0切除组中的患者计算。
• 总生存期（OS）[时间范围：从治疗开始到死亡日期，在手术后长达5年评估]
  OS定义为从治疗开始到任何原因的死亡时间。未遇到事件的患者将在最后一个已知还活着的日期进行审查。该终点将针对FAS中的患者计算。
• 切除质量：完整切除[时间范围：在手术后的肿瘤评估之日，估计在治疗开始后约20至24周）
  切除质量将通过以下方式评估：•被定义为自由切除边缘的完整切除（R0）在显微镜下仅针对切除的患者中的患者才能计算出该终点。
• 切除质量：淋巴结清扫术和手术的完整性[时间范围：在手术后的肿瘤评估日期，估计在治疗开始后约20至24周）
  切除质量将通过以下方式评估：•使用照片文档和组织病理学的淋巴结清扫术和手术的完整性此终点只能针对切除的患者组合计算。
• 切除质量：术后并发症[时间范围：在手术后的肿瘤评估日期，估计在治疗开始后约20至24周）
  切除质量将通过以下方式评估：•术后并发症将使用Clavien-Dindo分类进行评估。该终点只能针对切除的患者组中的患者计算。
• 病理反应（PAR）率[时间范围：在手术后的肿瘤评估日期，估计在治疗开始后约20至24周）
  PAR率定义为病理降低至≤YPT1N0M0。在切除的患者组中，将计算出PAR患者的比例。该终点只能针对切除的患者组中的患者计算。
• 复发模式[时间范围：在第一次复发之日，在手术后长达5年评估]
  复发模式定义为第一肿瘤复发的位置。模式可以是局部或远处或这些模式的任何组合。对于此终点，不会考虑有继发性恶性肿瘤或无复发的患者。
• 治疗可行性[时间范围：从治疗日期开始到治疗停止日期，估计在治疗开始后约63至79周）
  将评估以下可行性标准：

  • 完成3次静脉内VPM1002BC的滴注
  • 完成4个新辅助化学疗法的循环
  • 完成4个循环新辅助疗程
  • 及时入学并完成计划手术
  • 及时开始并完成13个辅助辅助佐佐伊珠单抗治疗的循环
• 不良事件[时间范围：从注册日期到治疗日期后的28天，估计在治疗开始后约67至83周）
  所有AE将根据NCI CTCAE v5.0进行评估。该终点将针对安全集中的患者计算。

当前对局部肌肉侵入性膀胱癌的治疗仍与高复发和死亡率以及需要完全切除或辐射有关。

这项试验的主要目的是通过将局部膀胱滴注与状态膀胱灌输与藻蛋白芽孢杆菌（BCG）结合结合到自由基膀胱切除术时的病理完全缓解（PCR）（PCR），并结合全身免疫疗法与atezolizumab的全身免疫疗法以及与Cisplatin的标准化学疗法结合/吉西他滨。

试验检验了BCG是否可以增强全身和局部免疫反应的假设，从而提高PCR率，从而提高无事件的生存。提高PCR率将是下一步，即为这些患者省略根本性手术或对膀胱的大量局部放射治疗的最终目标。

当前对局部肌肉侵入性膀胱癌的治疗仍与高复发和死亡率以及需要完全切除或辐射有关。

近年来，使用PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫疗法被证明是转移性膀胱癌患者成功的。检查点抑制剂Atezolizumab（抗PD-L1），Pembrolizumab（抗PD-1）和Nivolumab（抗PD-1）现在代表了第二行转移性膀胱癌中的护理标准，并被Swissmedic批准为这种指示。 。

2018年的首先结果已通过免疫检查点抑制剂作为局部肌肉侵入性膀胱癌的新辅助治疗介绍和发表。 SAKK还使用新辅助化学免疫疗法与顺铂/吉西他滨与PD-L1抑制剂Durvalumab（SAKK 06/17）一起进行了单臂II期试验。对前30名手术患者的预先计划的临时分析显示，PCR率为30％。在这项研究中，在大约15％的病例中发现了残留的非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）。尽管这些结果令人鼓舞，但与仅基于顺铂的化学疗法相比，PCR率的提高很小，需要进一步改善。

BCG诱导强烈的局部炎症反应介导肿瘤免疫。在安装炎症反应中涉及几个步骤，包括抗原呈递细胞（APC）对尿路上皮的附着以及推定的内在化对尿路上皮细胞的摄取，然后增强了先天免疫反应和适应性反应的诱导。基于这些发现，静脉内BCG似乎是一种非常有趣的药物，可以增强免疫反应并用作辅助药物，以使用单克隆抗体（如atezolizumab）来增加抗肿瘤反应，并通过免疫检查点抑制。在几项正在进行的III期试验中，正在研究非肌肉浸润性膀胱癌患者的静脉内BCG和全身免疫检查点抑制。

因此，研究人员建议将静脉重组BCG（VPM1002BC）（总计3周）添加到新辅助化学免疫疗法的主链中，用顺铂/吉西替替替替替替替替替替孕和atezolizumab添加诱导循环。该试验检验假设是否可以增强BCG，从而增强全身和局部免疫反应，从而提高PCR率，从而提高无事件生存率。提高PCR率将是下一步，即为这些患者省略根本性手术或对膀胱的大量局部放射治疗的最终目标。

• 药物：重组静脉内BCG（Calmette-guérinvpm1002bc）
  1剂量VPM1002BC，LIVE，1-19.2 x 108殖民地成立单元（CFU），第1、8和15天
  其他名称：VPM1002BC
• 药物：atezolizumab
  辅助免疫疗法在手术日期后4-16周开始使用Atezolizumab 1200 mg固定剂量Q3W
  其他名称：tecentriq™
• 药物：顺铂
  新辅助化疗与顺铂：4个周期70mg/m2 iv d1 Q3W（在D22上开始）
  其他名称：Platinol®
• 药物：吉西他滨
  吉西他滨新辅助化疗：4个周期1000 mg/m2 iv在D1和D8 Q3W上输注（从D22开始）
  其他名称：Gemzar®

纳入标准：

• 在注册之前和任何试用程序之前，根据ICH/GCP法规的书面知情同意书
• 膀胱的组织学证明是膀胱的尿路上皮细胞癌（PT2或CT2，CT3或CT4A和≤CN1（定义为最大尺寸中的孤立淋巴结≤2cm）和CM0），被认为适用于包括疗效的多态性治疗，包括疗效的多态性治疗多学科肿瘤委员会
• 除小细胞成分外，所有符合条件的组织学亚型
• 年龄≥18岁
• 谁表现状态0-1
• 血液学功能：血红蛋白≥90g/l，中性粒细胞≥1.5x 109/l，血小板≥100x 109/l
• 肝功能：总胆红素≤1.5x ULN（吉尔伯特氏病≤3.0x ULN的患者除外），AST≤2.5x ULN和Alt≤2.5x ULN，AP≤2.5x ULN
• 肾功能：根据CKD-EPI公式，估计的肾小球过滤率（EGFR）> 50 mL/min/1.73m²
• 有生育潜力的妇女必须使用有效的避孕措施，不怀孕或哺乳，并且同意在试验治疗期间不怀孕，直到最后剂量的研究药物后5个月
• 男性同意在试验治疗期间不捐赠精子或父亲，直到最后剂量的研究药物（www.swissmedicinfo.ch）直到5个月。

排除标准：

• 小细胞癌成分的任何病理证据
• 存在任何遥远的转移
• 血液学或原发性实体瘤恶性肿瘤的史，除非在注册后至少3年，但除了足够治疗的宫颈癌原位，局部非黑色素瘤皮肤癌或低风险局部前列腺癌（T1-T2A，GLEASON，GLEASON，GLEASON << 7，PSA <10ng/ml）
• 排尿后残留的膀胱体积> 150毫升（通过膀胱或插入导管的超声测量）
• 先前治疗包括BCG滴注在内的膀胱癌。允许单剂静脉内化疗后滴注涡轮
• 膀胱手术或创伤性导管插入术或在预期开始BCG试验治疗前14天内
• 无法控制的尿路感染，宏观血尿，怀疑膀胱穿孔，尿道狭窄（如果干扰试验程序）
• 任何防止患者将BCG滴入膀胱中的滴注不到1小时的条件；允许抗胆碱能力达到此标准
• 以前用PD-1或PD-L1抑制剂（包括atezolizumab）的任何治疗
• 在注册前28天内伴随或事先使用免疫抑制药物，除了鼻内和吸入的皮质类固醇和全身性皮质类固醇外，不得超过10 mg/天的泼尼松（或剂量等效性皮质类固醇）以及化学疗法的预疗疗法。
• 与其他实验药物或其他抗癌治疗的同时治疗，在注册前28天内进行临床试验治疗
• 注册前28天内的主要手术程序
• 先前存在的周围神经病（> 1级）

• 主动或先前的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病[例如结肠炎或克罗恩病），憩室炎[除育泌尿病]，腹膜狼疮，肌红斑症，结节症，曲折综合征或Wegener综合征[Granulomatiss [Granulomatiss comploymots）[类风湿关节炎，垂体炎，葡萄膜炎等]）。以下是此标准的例外：

  • 白癜风或脱发的患者
  • 甲状腺功能减退症患者（例如，在悬花综合征之后）稳定的激素替代患者
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去的5年中，没有活性疾病的患者可能包括在与协调研究者协商后
  • 仅饮食控制的乳糜泻患者
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）或活性慢性丙型肝炎或丙型肝炎病毒感染或任何不受控制的活动全身感染的已知史
• 肺结核的已知史，已知的原发性免疫缺陷史，已知的同种异体器官移植史或在注册前28天内接收活疫苗
• 严重或不受控制的心血管疾病（心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭NYHA III或IV），不稳定的心绞痛，在过去六个月内，心肌梗塞的史，严重的心律不齐需要药物（除了心脏纤维化或偏式纤维化或偏式体外，超高的性超高症）不受控制的高血压
• 根据批准的产品信息，任何供试用药物使用的伴随药物
• 对试验药物或试验药物的任何成分的已知超敏反应
• 任何其他严重的基础医学，精神病，心理，家庭或地理状况。

• 无事件生存期（EFS）[时间范围：从治疗日期开始，直到进行性疾病的日期，局部疾病的复发，转移或死亡的出现，以先到3年后的评估，最多可评估）
  EFS被定义为从治疗开始到以下事件之一，以第一个为准：

  • 新辅助治疗期间的进展导致无法工作
  • 手术后局部疾病的复发
  • 在任何本地化中的转移出现
  • 分析时没有事件的死亡患者在没有事件的情况下开始接受随后的治疗的患者将在最后一次可用评估之日进行审查，显示在随后的治疗开始之前没有事件（如果有）。

  该终点将针对FAS中的患者计算。
• R0切除后无复发的生存期（RFS）[时间范围：从手术日期到局部疾病的复发日期，转移或死亡的出现，以先进行5年后的3年评估）
  R0切除后的RF被定义为从手术到以下事件之一的时间，以一项为准：

  • 局部疾病的复发
  • 在任何本地化中的转移出现
  • 分析时没有事件的死亡患者在没有事件的情况下开始接受随后的治疗的患者将在最后一次可用评估之日进行审查，显示在随后的治疗开始之前没有事件（如果有）。

  此终点只能针对R0切除组中的患者计算。
• 总生存期（OS）[时间范围：从治疗开始到死亡日期，在手术后长达5年评估]
  OS定义为从治疗开始到任何原因的死亡时间。未遇到事件的患者将在最后一个已知还活着的日期进行审查。该终点将针对FAS中的患者计算。
• 切除质量：完整切除[时间范围：在手术后的肿瘤评估之日，估计在治疗开始后约20至24周）
  切除质量将通过以下方式评估：•被定义为自由切除边缘的完整切除（R0）在显微镜下仅针对切除的患者中的患者才能计算出该终点。
• 切除质量：淋巴结清扫术和手术的完整性[时间范围：在手术后的肿瘤评估日期，估计在治疗开始后约20至24周）
  切除质量将通过以下方式评估：•使用照片文档和组织病理学的淋巴结清扫术和手术的完整性此终点只能针对切除的患者组合计算。
• 切除质量：术后并发症[时间范围：在手术后的肿瘤评估日期，估计在治疗开始后约20至24周）
  切除质量将通过以下方式评估：•术后并发症将使用Clavien-Dindo分类进行评估。该终点只能针对切除的患者组中的患者计算。
• 病理反应（PAR）率[时间范围：在手术后的肿瘤评估日期，估计在治疗开始后约20至24周）
  PAR率定义为病理降低至≤YPT1N0M0。在切除的患者组中，将计算出PAR患者的比例。该终点只能针对切除的患者组中的患者计算。
• 复发模式[时间范围：在第一次复发之日，在手术后长达5年评估]
  复发模式定义为第一肿瘤复发的位置。模式可以是局部或远处或这些模式的任何组合。对于此终点，不会考虑有继发性恶性肿瘤或无复发的患者。
• 治疗可行性[时间范围：从治疗日期开始到治疗停止日期，估计在治疗开始后约63至79周）
  将评估以下可行性标准：

  • 完成3次静脉内VPM1002BC的滴注
  • 完成4个新辅助化学疗法的循环
  • 完成4个循环新辅助疗程
  • 及时入学并完成计划手术
  • 及时开始并完成13个辅助辅助佐佐伊珠单抗治疗的循环
• 不良事件[时间范围：从注册日期到治疗日期后的28天，估计在治疗开始后约67至83周）
  所有AE将根据NCI CTCAE v5.0进行评估。该终点将针对安全集中的患者计算。

当前对局部肌肉侵入性膀胱癌的治疗仍与高复发和死亡率以及需要完全切除或辐射有关。

这项试验的主要目的是通过将局部膀胱滴注与状态膀胱灌输与藻蛋白芽孢杆菌（BCG）结合结合到自由基膀胱切除术时的病理完全缓解（PCR）（PCR），并结合全身免疫疗法与atezolizumab的全身免疫疗法以及与Cisplatin的标准化学疗法结合/吉西他滨。

试验检验了BCG是否可以增强全身和局部免疫反应的假设，从而提高PCR率，从而提高无事件的生存。提高PCR率将是下一步，即为这些患者省略根本性手术或对膀胱的大量局部放射治疗的最终目标。

当前对局部肌肉侵入性膀胱癌的治疗仍与高复发和死亡率以及需要完全切除或辐射有关。

近年来，使用PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫疗法被证明是转移性膀胱癌患者成功的。检查点抑制剂Atezolizumab（抗PD-L1），Pembrolizumab（抗PD-1）和Nivolumab（抗PD-1）现在代表了第二行转移性膀胱癌中的护理标准，并被Swissmedic批准为这种指示。 。

2018年的首先结果已通过免疫检查点抑制剂作为局部肌肉侵入性膀胱癌的新辅助治疗介绍和发表。 SAKK还使用新辅助化学免疫疗法与顺铂/吉西他滨与PD-L1抑制剂Durvalumab（SAKK 06/17）一起进行了单臂II期试验。对前30名手术患者的预先计划的临时分析显示，PCR率为30％。在这项研究中，在大约15％的病例中发现了残留的非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）。尽管这些结果令人鼓舞，但与仅基于顺铂的化学疗法相比，PCR率的提高很小，需要进一步改善。

BCG诱导强烈的局部炎症反应介导肿瘤免疫。在安装炎症反应中涉及几个步骤，包括抗原呈递细胞（APC）对尿路上皮的附着以及推定的内在化对尿路上皮细胞的摄取，然后增强了先天免疫反应和适应性反应的诱导。基于这些发现，静脉内BCG似乎是一种非常有趣的药物，可以增强免疫反应并用作辅助药物，以使用单克隆抗体（如atezolizumab）来增加抗肿瘤反应，并通过免疫检查点抑制。在几项正在进行的III期试验中，正在研究非肌肉浸润性膀胱癌患者的静脉内BCG和全身免疫检查点抑制。

因此，研究人员建议将静脉重组BCG（VPM1002BC）（总计3周）添加到新辅助化学免疫疗法的主链中，用顺铂/吉西替替替替替替替替替替孕和atezolizumab添加诱导循环。该试验检验假设是否可以增强BCG，从而增强全身和局部免疫反应，从而提高PCR率，从而提高无事件生存率。提高PCR率将是下一步，即为这些患者省略根本性手术或对膀胱的大量局部放射治疗的最终目标。

• 药物：重组静脉内BCG（Calmette-guérinvpm1002bc）
  1剂量VPM1002BC，LIVE，1-19.2 x 108殖民地成立单元（CFU），第1、8和15天
  其他名称：VPM1002BC
• 药物：atezolizumab
  辅助免疫疗法在手术日期后4-16周开始使用Atezolizumab 1200 mg固定剂量Q3W
  其他名称：tecentriq™
• 药物：顺铂
  新辅助化疗与顺铂：4个周期70mg/m2 iv d1 Q3W（在D22上开始）
  其他名称：Platinol®
• 药物：吉西他滨
  吉西他滨新辅助化疗：4个周期1000 mg/m2 iv在D1和D8 Q3W上输注（从D22开始）
  其他名称：Gemzar®

纳入标准：

• 在注册之前和任何试用程序之前，根据ICH/GCP法规的书面知情同意书
• 膀胱的组织学证明是膀胱的尿路上皮细胞癌（PT2或CT2，CT3或CT4A和≤CN1（定义为最大尺寸中的孤立淋巴结≤2cm）和CM0），被认为适用于包括疗效的多态性治疗，包括疗效的多态性治疗多学科肿瘤委员会
• 除小细胞成分外，所有符合条件的组织学亚型
• 年龄≥18岁
• 谁表现状态0-1
• 血液学功能：血红蛋白≥90g/l，中性粒细胞≥1.5x 109/l，血小板≥100x 109/l
• 肝功能：总胆红素≤1.5x ULN（吉尔伯特氏病≤3.0x ULN的患者除外），AST≤2.5x ULN和Alt≤2.5x ULN，AP≤2.5x ULN
• 肾功能：根据CKD-EPI公式，估计的肾小球过滤率（EGFR）> 50 mL/min/1.73m²
• 有生育潜力的妇女必须使用有效的避孕措施，不怀孕或哺乳，并且同意在试验治疗期间不怀孕，直到最后剂量的研究药物后5个月
• 男性同意在试验治疗期间不捐赠精子或父亲，直到最后剂量的研究药物（www.swissmedicinfo.ch）直到5个月。

排除标准：

• 小细胞癌成分的任何病理证据
• 存在任何遥远的转移
• 血液学或原发性实体瘤恶性肿瘤的史，除非在注册后至少3年，但除了足够治疗的宫颈癌原位，局部非黑色素瘤皮肤癌或低风险局部前列腺癌（T1-T2A，GLEASON，GLEASON，GLEASON << 7，PSA <10ng/ml）
• 排尿后残留的膀胱体积> 150毫升（通过膀胱或插入导管的超声测量）
• 先前治疗包括BCG滴注在内的膀胱癌。允许单剂静脉内化疗后滴注涡轮
• 膀胱手术或创伤性导管插入术或在预期开始BCG试验治疗前14天内
• 无法控制的尿路感染，宏观血尿，怀疑膀胱穿孔，尿道狭窄（如果干扰试验程序）
• 任何防止患者将BCG滴入膀胱中的滴注不到1小时的条件；允许抗胆碱能力达到此标准
• 以前用PD-1或PD-L1抑制剂（包括atezolizumab）的任何治疗
• 在注册前28天内伴随或事先使用免疫抑制药物，除了鼻内和吸入的皮质类固醇和全身性皮质类固醇外，不得超过10 mg/天的泼尼松（或剂量等效性皮质类固醇）以及化学疗法的预疗疗法。
• 与其他实验药物或其他抗癌治疗的同时治疗，在注册前28天内进行临床试验治疗
• 注册前28天内的主要手术程序
• 先前存在的周围神经病（> 1级）

• 主动或先前的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病[例如结肠炎或克罗恩病），憩室炎[除育泌尿病]，腹膜狼疮，肌红斑症，结节症，曲折综合征或Wegener综合征[Granulomatiss [Granulomatiss comploymots）[类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎，垂体炎，葡萄膜炎等]）。以下是此标准的例外：

  • 白癜风或脱发的患者
  • 甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症患者（例如，在悬花综合征之后）稳定的激素替代患者
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去的5年中，没有活性疾病的患者可能包括在与协调研究者协商后
  • 仅饮食控制的乳糜泻患者
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）或活性慢性丙型肝炎或丙型肝炎病毒感染或任何不受控制的活动全身感染的已知史
• 肺结核的已知史，已知的原发性免疫缺陷史，已知的同种异体器官移植史或在注册前28天内接收活疫苗
• 严重或不受控制的心血管疾病（心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭NYHA III或IV），不稳定的心绞痛，在过去六个月内，心肌梗塞的史，严重的心律不齐需要药物（除了心脏纤维化或偏式纤维化或偏式体外，超高的性超高症）不受控制的高血压
• 根据批准的产品信息，任何供试用药物使用的伴随药物
• 对试验药物或试验药物的任何成分的已知超敏反应
• 任何其他严重的基础医学，精神病，心理，家庭或地理状况。