• BMI [时间范围：1年]
  重量和高度将合并以报告kg/m^2的BMI
• 骨参数[时间范围：1年]
  碱性磷酸酶 - 基线的绝对和相对变化（每3个月接受治疗）
• 骨健康因素[时间范围：1年]
  DEXA扫描
• 其他肺功能测试[时间范围：1年]
  从基线到12个月的绝对变化，在25-75之间预测的强迫呼气流量百分比（FEF25-75）之间。
• 葡萄糖代谢[时间范围：在12个月之间的变化（在治疗中）到筛查]
  OGTT（口服75g葡萄糖，在摄入时，1小时2小时后检查葡萄糖） - 我们将报告OGTT测试的葡萄糖参数。

背景：发现LumAcaftor/ivacaftor（Lum-IVA）是CFTR校正器 - 触发器组合，可改善肺功能并减少肺部恶化（PEX）。然而，囊性纤维化（CF）是一种多器官疾病，因此需要更多有关CFTR调节剂系统效应的信息。

目的：通过一年的LUM-IVA治疗评估胰腺功能，骨代谢和呼吸道变化。

方法：对开始使用Lum-IVA治疗的F508DEL纯合成年CF患者进行的一年的前瞻性现实世界。探视时间安排在治疗的第一天，每3个月进行评估：症状，体重指数（BMI），肺活量测定法，实验室测试和生活质量。在基线和12个月时，患者接受了汗水测试，口服葡萄糖耐量测试（OGTT），胸部CT和双能X射线吸收测定法（DEXA）。

引言囊性纤维化（CF）是一种遗传多系统疾病，其特征是胰腺功能不全（PI）和慢性气道感染与肺功能丧失，重复的肺病变（PEX）以及最终是呼吸衰竭。 F508DEL是单个氨基酸的缺失，是导致CF的最常见突变。 2015年7月，美国食品药品监督管理局批准了lumacaftor/ivacaftor（Orkambi®，Vertex Pharmaceuticals）的组合，用于F508DEL突变的CF纯合患者。简而言之，校正器（Lumacaftor）和增强剂（Ivacaftor）的这种组合部分恢复了膜CF跨膜调节剂（CFTR）蛋白的活性。 LumAcaftor改善了F508DEL CFTR的加工及其运输到细胞表面，而Ivacaftor则增加了通道开放的可能性和氯化物的运输。在临床试验中，用LumAcaftor-Ivacaftor（Lum-IVA）在纯合子中使用F508DEL治疗，导致肺功能，体重和PEX和CF相关住院频率的显着降低。

肺外并发症在CF中很常见。其中，与CF相关的糖尿病（CFRD）是最严重的预后因素之一。在响应于ivacaftor的门控突变的人中，治疗与葡萄糖挑战后胰岛素分泌的改善有关。

另一个重要的肺外并发症是CF骨病（CFBD），其特征是骨矿物质密度低。在50-75％的患有CF的患者中，骨质减少症和骨折被注意到。这些病理的原因是脂溶性维生素的吸收不良，性激素组成的复杂异常，原发性CFTR功能障碍，慢性感染和炎症以及较低的骨骼建设运动，导致晚期呼吸道损害。众所周知，CF患者的生长和性发育被延迟，部分原因是营养缺乏症及其慢性肺部疾病的严重程度。这些延迟伴随着低水平的性激素：黄体生成激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）。

本研究的目的是通过LUM-IVA治疗的第一年在成年患者的第一年进行内分泌胰腺功能，骨代谢和呼吸道变化。

材料和方法研究设计和参与者这项研究是一项针对F508DEL纯合成年CF患者的前瞻性，单中心的，观察性的现实研究，他们开始使用Lum-IVA进行治疗，并进行了一年。怀孕和哺乳女性；固体器官或血液学移植受者；酒精或毒品滥用者；排除了呼吸道感染' target='_blank'>急性上呼吸道感染的急性上或下呼吸道感染的患者，患有PEX的患者或患有肺部疾病治疗的患者在第1天前28天内（研究药物的第一剂剂量）的患者被排除在外。

所有受试者均接受400 mg lumacaftor /250 mg ivacaftor（Lum-iva）固定剂量组合膜涂层片剂，用于口服每12小时。所有参与者都始终在全年的预研究前稳定CF药物方案。在2016年至2019年期间，在以色列海法卡梅尔医疗中心的CF中心进行了跟踪。机构委员会审查并批准了研究方案。所有患者均提供了书面知情同意。

研究期筛查期是从第-28天到第1天。治疗期是从第1天（研究药物的第一次剂量）到12个月±7天。在第1天和第12、24、36和48周（±7天）进行了五次诊所。

在筛查（v0）和12个月时（V5）患者进行了汗水测试，没有CF相关糖尿病（CFRD）的患者口服葡萄糖耐量测试（OGTT），胸部计算机断层扫描（CT）和使用双骨密度评估能量X射线吸收法（DEXA）。每次访问期间进行的评估包括：记录与CF相关症状，治疗，体格检查，生命体征，体重指数（BMI）测量，肺功能测试（PFT），实验室测试，痰液培养和特定疾病的生活质量评估使用囊性纤维化调查表重新介绍（CFQR）。

研究评估的主要终点是从基线到12个月的绝对变化，在1秒内预测的强迫呼气量的百分比（FEV1），强迫生命力（FVC）（FVC）和25-75之间的强迫呼气流量（FEF25-75）之间。肺活量测定法是根据美国胸腔协会/欧洲呼吸学会（ATS/ ERS）工作组进行的，使用Koko®Spirometer（N-Spire Healthcare，Inc。，Longmont CO，USA）进行。

关键的次要终点包括（1）代谢因子的绝对和相对变化，包括BMI，OGTT（OGTT 75G葡萄糖，口服75G葡萄糖，在摄入时检查了葡萄糖，胰岛素和C肽，1个，1。小时2小时后），白蛋白和HBA1C； （2）包括甲状旁腺激素（PTH），碱性磷酸酶，磷酸和钙水平在内的骨健康因素； A，D，E维生素水平，尿液CA/CR比；和DEXA扫描（3）激素因素，包括：黄体生成激素（LH），卵泡刺激激素（FSH），睾丸激素和雌二醇水平； （4）评估CFTR功能通过汗水氯化物的浓度评估其他评估包括（1）使用放射科医师评估者Bhalla评分方法进行和评分的胸部CT扫描（总分范围为9至25）得分表明更严重的结构肺变化）； （2）患者报告的CFQ-R呼吸结构域评分（分数为0到100，得分较高，表明生活质量更高，4点被认为是最小的临床上重要差异）（3）安全参数（电解质，电解质，电解质，肝脏和肾功能测试，凝结功能）和（3）肺部恶化（PEX）。 PEX被定义为导致治疗变化的呼吸道症状的恶化。每个PEX都被视为一个单独的事件，并且在治疗一年中，在开始使用Lum-IVA治疗的一年中的PEX数量进行了比较。我们记录了：恶化的数量，口服与静脉注射抗生素治疗，住院治疗，发烧> 38°C，实验室参数（白细胞计数[WBC] [WBC]，绝对中性粒细胞计数[ANC]，C反应蛋白[CRP] [CRP] [CRP] AT PEX从住院的患者开始），痰培养结果以及下一个PEX的时间。

纳入标准：

• 符合以下所有纳入标准的受试者将符合本研究的资格：

  1. 愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，研究限制，实验室测试和其他研究程序。
  2. 受试者（男性和女性）将年龄在18岁以上
  3. 确认的CF诊断
  4. F508DEL-CFTR突变的纯合子。
  5. 愿意在12个月内保持稳定的CF药物治疗方案。

排除标准：

• 符合以下任何排除标准的受试者将不符合本研究的资格：

  1. 研究人员认为，任何合并症的历史可能会混淆研究结果，或者在对受试者进行研究药物时构成额外的风险。

     例如：

     •肝硬化与门户高血压的病史和/或扭转扭矩的危险因素的病史（例如，家族性长QT综合征，低核血症，心力衰竭，心力衰竭，心室肥大' target='_blank'>左心室肥大，心动过缓，心肌梗死，心肌病，心肌病，心肌病史，心脏和心脏疾病的病史纤颤]），肥胖，急性神经系统事件。

  2. 筛查时以下任何异常实验室值：

     • 肝功能异常定义为以下任何2个或以上的任何两个：≥3×正常（ULN）天冬氨酸氨基转移酶（AST），≥3×ULN丙氨酸氨基转移酶（ALT），≥3×ULN GAMMA-GAMMA-GAMMA-gamma-gamma-gamma-gamma-gamma-gamma-gamma-gamma----甲基甲基甲基氨基氨基肽（GGT） ，≥3×ULN碱性磷酸酶（ALP）或≥2×ULN总胆红素
     • 肝功能异常定义为≥5×ULN AST或ALT的任何增加
     • 肾功能异常定义为肾小球滤过率≤50mL/min/1.73 m2
  3. 急性上或下呼吸道感染，肺部加重或治疗的变化（包括抗生素）在第1天前28天内（第一次剂量研究药物）。
  4. 固体器官或血液学移植历史。
  5. 在筛查期间，在眼科检查期间，眼科医生确定眼科医生在临床上确定白内障，透镜不透明度，Y型或层状环具有临床意义。
  6. 在过去的一年中，包括但不限于大麻，可卡因和阿片类药物的历史。
  7. 怀孕或哺乳女性：育儿潜力的女性在筛查和第1天必须进行负妊娠试验。

• BMI [时间范围：1年]
  重量和高度将合并以报告kg/m^2的BMI
• 骨参数[时间范围：1年]
  碱性磷酸酶 - 基线的绝对和相对变化（每3个月接受治疗）
• 骨健康因素[时间范围：1年]
  DEXA扫描
• 其他肺功能测试[时间范围：1年]
  从基线到12个月的绝对变化，在25-75之间预测的强迫呼气流量百分比（FEF25-75）之间。
• 葡萄糖代谢[时间范围：在12个月之间的变化（在治疗中）到筛查]
  OGTT（口服75g葡萄糖，在摄入时，1小时2小时后检查葡萄糖） - 我们将报告OGTT测试的葡萄糖参数。

背景：发现LumAcaftor/ivacaftor（Lum-IVA）是CFTR校正器 - 触发器组合，可改善肺功能并减少肺部恶化（PEX）。然而，囊性纤维化（CF）是一种多器官疾病，因此需要更多有关CFTR调节剂系统效应的信息。

目的：通过一年的LUM-IVA治疗评估胰腺功能，骨代谢和呼吸道变化。

方法：对开始使用Lum-IVA治疗的F508DEL纯合成年CF患者进行的一年的前瞻性现实世界。探视时间安排在治疗的第一天，每3个月进行评估：症状，体重指数（BMI），肺活量测定法，实验室测试和生活质量。在基线和12个月时，患者接受了汗水测试，口服葡萄糖耐量测试（OGTT），胸部CT和双能X射线吸收测定法（DEXA）。

引言囊性纤维化（CF）是一种遗传多系统疾病，其特征是胰腺功能不全（PI）和慢性气道感染与肺功能丧失，重复的肺病变（PEX）以及最终是呼吸衰竭。 F508DEL是单个氨基酸的缺失，是导致CF的最常见突变。 2015年7月，美国食品药品监督管理局批准了lumacaftor/ivacaftor（Orkambi®，Vertex Pharmaceuticals）的组合，用于F508DEL突变的CF纯合患者。简而言之，校正器（Lumacaftor）和增强剂（Ivacaftor）的这种组合部分恢复了膜CF跨膜调节剂（CFTR）蛋白的活性。 LumAcaftor改善了F508DEL CFTR的加工及其运输到细胞表面，而Ivacaftor则增加了通道开放的可能性和氯化物的运输。在临床试验中，用LumAcaftor-Ivacaftor（Lum-IVA）在纯合子中使用F508DEL治疗，导致肺功能，体重和PEX和CF相关住院频率的显着降低。

肺外并发症在CF中很常见。其中，与CF相关的糖尿病（CFRD）是最严重的预后因素之一。在响应于ivacaftor的门控突变的人中，治疗与葡萄糖挑战后胰岛素分泌的改善有关。

另一个重要的肺外并发症是CF骨病（CFBD），其特征是骨矿物质密度低。在50-75％的患有CF的患者中，骨质减少症和骨折被注意到。这些病理的原因是脂溶性维生素的吸收不良，性激素组成的复杂异常，原发性CFTR功能障碍，慢性感染和炎症以及较低的骨骼建设运动，导致晚期呼吸道损害。众所周知，CF患者的生长和性发育被延迟，部分原因是营养缺乏症及其慢性肺部疾病的严重程度。这些延迟伴随着低水平的性激素：黄体生成激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）。

本研究的目的是通过LUM-IVA治疗的第一年在成年患者的第一年进行内分泌胰腺功能，骨代谢和呼吸道变化。

材料和方法研究设计和参与者这项研究是一项针对F508DEL纯合成年CF患者的前瞻性，单中心的，观察性的现实研究，他们开始使用Lum-IVA进行治疗，并进行了一年。怀孕和哺乳女性；固体器官或血液学移植受者；酒精或毒品滥用者；排除了呼吸道感染' target='_blank'>急性上呼吸道感染的急性上或下呼吸道感染的患者，患有PEX的患者或患有肺部疾病治疗的患者在第1天前28天内（研究药物的第一剂剂量）的患者被排除在外。

所有受试者均接受400 mg lumacaftor /250 mg ivacaftor（Lum-iva）固定剂量组合膜涂层片剂，用于口服每12小时。所有参与者都始终在全年的预研究前稳定CF药物方案。在2016年至2019年期间，在以色列海法卡梅尔医疗中心的CF中心进行了跟踪。机构委员会审查并批准了研究方案。所有患者均提供了书面知情同意。

研究期筛查期是从第-28天到第1天。治疗期是从第1天（研究药物的第一次剂量）到12个月±7天。在第1天和第12、24、36和48周（±7天）进行了五次诊所。

在筛查（v0）和12个月时（V5）患者进行了汗水测试，没有CF相关糖尿病（CFRD）的患者口服葡萄糖耐量测试（OGTT），胸部计算机断层扫描（CT）和使用双骨密度评估能量X射线吸收法（DEXA）。每次访问期间进行的评估包括：记录与CF相关症状，治疗，体格检查，生命体征，体重指数（BMI）测量，肺功能测试（PFT），实验室测试，痰液培养和特定疾病的生活质量评估使用囊性纤维化调查表重新介绍（CFQR）。

研究评估的主要终点是从基线到12个月的绝对变化，在1秒内预测的强迫呼气量的百分比（FEV1），强迫生命力（FVC）（FVC）和25-75之间的强迫呼气流量（FEF25-75）之间。肺活量测定法是根据美国胸腔协会/欧洲呼吸学会（ATS/ ERS）工作组进行的，使用Koko®Spirometer（N-Spire Healthcare，Inc。，Longmont CO，USA）进行。

关键的次要终点包括（1）代谢因子的绝对和相对变化，包括BMI，OGTT（OGTT 75G葡萄糖，口服75G葡萄糖，在摄入时检查了葡萄糖，胰岛素和C肽，1个，1。小时2小时后），白蛋白和HBA1C； （2）包括甲状旁腺激素（PTH），碱性磷酸酶，磷酸和钙水平在内的骨健康因素； A，D，E维生素水平，尿液CA/CR比；和DEXA扫描（3）激素因素，包括：黄体生成激素（LH），卵泡刺激激素（FSH），睾丸激素和雌二醇水平； （4）评估CFTR功能通过汗水氯化物的浓度评估其他评估包括（1）使用放射科医师评估者Bhalla评分方法进行和评分的胸部CT扫描（总分范围为9至25）得分表明更严重的结构肺变化）； （2）患者报告的CFQ-R呼吸结构域评分（分数为0到100，得分较高，表明生活质量更高，4点被认为是最小的临床上重要差异）（3）安全参数（电解质，电解质，电解质，肝脏和肾功能测试，凝结功能）和（3）肺部恶化（PEX）。 PEX被定义为导致治疗变化的呼吸道症状的恶化。每个PEX都被视为一个单独的事件，并且在治疗一年中，在开始使用Lum-IVA治疗的一年中的PEX数量进行了比较。我们记录了：恶化的数量，口服与静脉注射抗生素治疗，住院治疗，发烧> 38°C，实验室参数（白细胞计数[WBC] [WBC]，绝对中性粒细胞计数[ANC]，C反应蛋白[CRP] [CRP] [CRP] AT PEX从住院的患者开始），痰培养结果以及下一个PEX的时间。

纳入标准：

• 符合以下所有纳入标准的受试者将符合本研究的资格：

  1. 愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，研究限制，实验室测试和其他研究程序。
  2. 受试者（男性和女性）将年龄在18岁以上
  3. 确认的CF诊断
  4. F508DEL-CFTR突变的纯合子。
  5. 愿意在12个月内保持稳定的CF药物治疗方案。

排除标准：

• 符合以下任何排除标准的受试者将不符合本研究的资格：

  1. 研究人员认为，任何合并症的历史可能会混淆研究结果，或者在对受试者进行研究药物时构成额外的风险。

     例如：

     •肝硬化与门户高血压的病史和/或扭转扭矩的危险因素的病史（例如，家族性长QT综合征，低核血症，心力衰竭，心力衰竭，心室肥大' target='_blank'>左心室肥大，心动过缓，心肌梗死，心肌病，心肌病，心肌病史，心脏和心脏疾病的病史纤颤]），肥胖，急性神经系统事件。

  2. 筛查时以下任何异常实验室值：

     • 肝功能异常定义为以下任何2个或以上的任何两个：≥3×正常（ULN）天冬氨酸氨基转移酶（AST），≥3×ULN丙氨酸氨基转移酶（ALT），≥3×ULN GAMMA-GAMMA-GAMMA-gamma-gamma-gamma-gamma-gamma-gamma-gamma-gamma----甲基甲基甲基氨基氨基肽（GGT） ，≥3×ULN碱性磷酸酶（ALP）或≥2×ULN总胆红素
     • 肝功能异常定义为≥5×ULN AST或ALT的任何增加
     • 肾功能异常定义为肾小球滤过率≤50mL/min/1.73 m2
  3. 急性上或下呼吸道感染，肺部加重或治疗的变化（包括抗生素）在第1天前28天内（第一次剂量研究药物）。
  4. 固体器官或血液学移植历史。
  5. 在筛查期间，在眼科检查期间，眼科医生确定眼科医生在临床上确定白内障，透镜不透明度，Y型或层状环具有临床意义。
  6. 在过去的一年中，包括但不限于大麻，可卡因和阿片类药物的历史。
  7. 怀孕或哺乳女性：育儿潜力的女性在筛查和第1天必须进行负妊娠试验。