这项研究将招募患有血友病A具有抑制剂的儿童，他们按照ISTH标准成功完成免疫耐受诱导（负抑制剂滴度，恢复> 66％的预期率> 66％，而其当前FVIII浓度为6小时）。在Emicizumab之前，这些患者只有一种选择，即在预防模式下继续进行FVIII治疗以防止出血。有一种感觉，正在进行的FVIII有助于维持宽容，但是没有证据表明这种概念存在，实际上，有限的数据表明，继续进行FVIII可能仅仅是维持宽容的必要条件。

为了弄清这个问题，这将是一项随机，受控的2 ARM研究，将在成功的ITI后与Emicizumab的患者随机将患者与单独的emicizumab相比，将其成功的ITI与每周的FVIII（用于维持耐受性）。患者将被跟踪长达2年。我们的目标是注册52个科目。 FVIII每周臂可以使用任何因子VIII浓缩物，而Emicizumab是抑制剂和非抑制剂患者的护理标准。

背景与理由：血友病A是由VIII因子（FVIII）基因突变导致的一种严重的终身遗传出血疾病，导致FVIII水平异常低。治疗包括用FVIII凝血因子浓缩物（CFC）代替缺失的FVIII。尽管FVIII CFC在防止关节出血方面非常有效，但它们具有免疫原性，因此约有30％的患者会产生抗药物抗体，从而中和药物的作用，因此称为抑制剂。抑制剂患者的发病率和死亡率较差，由于增加了出血发作。因此，针对开发这些抗体的患者治疗的主要目标是根除抑制剂。唯一被证明是有效的方法称为免疫耐受性诱导（ITI），顾名思义，目的是诱导患者的免疫系统不再使抑制剂产生抑制剂。免疫耐受性诱导涉及在数月的时间内定期且通常（每日）的时间表（每日）进行FVIII CFC。但是，在许多先前的研究中，成功​​的ITI范围为40-90％，这可能是有效的。 ITI成功的少数患者（占所有血友病患者的20-25％）中存在相当大的少数患者。对于这些患者，尽管一旦实现了耐受性，但仍在进行的FVIII治疗一直是治疗的标准，但治疗方式恢复了预防，但是持续的定期预防持续暴露也可以保持耐受性。有关是否需要进行FVIII暴露才能维持耐受性的数据，并且患者完全有可能停止常规因素治疗并且没有抑制剂的复发。只有一项研究甚至解决了这个问题，发现抑制剂复发率在一组耐受性的患者中是相同的，这些患者随后坚持预防疗法，而另一组没有依从性，因此未接受定期的FVIII暴露。

虽然从历史上看，这是一个毫无意义的问题，因为要为ITI成功开处方FVIII预防后，对严重的血友病患者进行了唯一适当的疗法，但最近对新药的许可现在使这个问题和知识差距非常重要。 Emicizumab（Hemlibra，Roche，Roche，Basel，Switzerland）是一种新颖的，双特异性的单克隆抗体，可以通过将活化因子IX和因子X带入适当的对准并诱导活化因子X的形成来代替活化的FVIII的功能。

尽管Emicizumab对抑制剂患者的出血预防功效具有很高的疗效，但血友病群落仍在很大程度上采取了立场，即对任何患有抑制剂的孩子来说，抑制剂消除是至关重要的目标。然而，Emicizumab的出现提出的问题是成功的ITI后要做的事情。如传统上所述，患者将继续以预防的形式继续进行FVIII治疗，耐受性和抑制剂复发的丧失问题是没有意义的，但是鉴于Emicizumab的优势，许多患者/父母可能不会继续接受，需要继续接受。对于具有出色疗效且治疗负担较低的替代药物时，对于反复的静脉输注（以及许多儿童中的中央静脉导管）。因此，这项研究的目的是确定是否需要维持耐受性的VIII疗法。

研究人群：经过成功的ITI，目前正在Emicizumab或愿意使用Emicizumab的患者。

研究方法：这将是一项针对每周FVIII CFC治疗的前瞻性，随机试验，而没有常规的FVIII治疗，对于已经成功的ITI并且目前正在Emicizumab上或愿意使用Emicizumab的患者。

研究武器的描述：第1组将在成功的ITI完成后，每周一次每周一次的VIII疗法与Emicizumab一起接受一次。第2组将停止FVIII治疗，并在成功完成ITI后进行预防。

研究终点：研究终点是要找出在/没有FVIII暴露的情况下保持免疫耐受性的受试者的数量，了解需要FVIII暴露于维持免疫耐受性的需求，并估计在成功的FVIII后，估算了持续的FVIII II次接触。 iti。

随访：每月都会看到患者的抑制剂复发，直到研究的第四个月，以及每两个月，直到研究的第一年，第18个月和研究结束时。如果有出血的情节或抑制剂，那么将进行外观外观。

统计：患者将被归类为抑制剂是否复发。因此，一个2x2卡方应表将能够将受试者分为那些接受了持续的因子VIII的人和未经抑制剂复发的人，而那些没有和那些没有抑制剂的人。 Fisher的精确检验将用于计算两组之间的比例差异（抑制剂阳性和抑制剂阴性）。

分析计划：我们的目标是完成该项目，包括从患者应计的24个月内提交抽象和出版物的提交。

• 血友病a
• 免疫耐受性

• 药物：FVIII
  这项研究将评估在成功诱导免疫耐受性后，血友病A对emicizumab预防性的抑制剂复发，或者没有持续的FVIII暴露。
• 药物：Emicizumab
  这项研究将评估在成功诱导免疫耐受性后，血友病A对emicizumab预防性的抑制剂复发，或者没有持续的FVIII暴露。

• 主动比较器：Emicizumab + FVIII每周
  除了预防emicizumab外，参与者还将通过每周50 IU/kg±10％剂量接受非phi依的FVIII浓缩液 - FVIII浓缩液的选择是由PI酌情决定的。
  干预措施：

  • 药物：FVIII
  • 药物：Emicizumab
• 主动比较器：仅Emicizumab
  参与者只会接受预防症。
  干预：药物：Emicizumab

纳入标准：

1. 签署知情同意时的年龄≤12岁
2. 患有严重（<1％）或中度（<2％）血友病A的男性患者
3. 高滴度（> 5 BU）抑制剂的历史
4. 根据ISTH定义（抑制剂滴度<0.6 BU，恢复超过预期的60％，半衰期> 6小时），在成功的ITI后1年内。成功的ITI是通过任何FVIII浓缩物实现的。
5. 目前按照emicizumab或愿意根据研究方案改变其预防治疗对Emicizumab的治疗方法。

排除标准：

1. 签署知情同意时的年龄> 12岁
2. 部分容忍度（不符合伊斯特的完全公差标准）
3. 抗蛋白酶的抗药物抗体史
4. 不愿接受静脉内FVIII浓缩物的暴露。
5. 根据研究者对先前疗法不合规的酌处权。

这项研究将招募患有血友病A具有抑制剂的儿童，他们按照ISTH标准成功完成免疫耐受诱导（负抑制剂滴度，恢复> 66％的预期率> 66％，而其当前FVIII浓度为6小时）。在Emicizumab之前，这些患者只有一种选择，即在预防模式下继续进行FVIII治疗以防止出血。有一种感觉，正在进行的FVIII有助于维持宽容，但是没有证据表明这种概念存在，实际上，有限的数据表明，继续进行FVIII可能仅仅是维持宽容的必要条件。

为了弄清这个问题，这将是一项随机，受控的2 ARM研究，将在成功的ITI后与Emicizumab的患者随机将患者与单独的emicizumab相比，将其成功的ITI与每周的FVIII（用于维持耐受性）。患者将被跟踪长达2年。我们的目标是注册52个科目。 FVIII每周臂可以使用任何因子VIII浓缩物，而Emicizumab是抑制剂和非抑制剂患者的护理标准。

背景与理由：血友病A是由VIII因子（FVIII）基因突变导致的一种严重的终身遗传出血疾病，导致FVIII水平异常低。治疗包括用FVIII凝血因子浓缩物（CFC）代替缺失的FVIII。尽管FVIII CFC在防止关节出血方面非常有效，但它们具有免疫原性，因此约有30％的患者会产生抗药物抗体，从而中和药物的作用，因此称为抑制剂。抑制剂患者的发病率和死亡率较差，由于增加了出血发作。因此，针对开发这些抗体的患者治疗的主要目标是根除抑制剂。唯一被证明是有效的方法称为免疫耐受性诱导（ITI），顾名思义，目的是诱导患者的免疫系统不再使抑制剂产生抑制剂。免疫耐受性诱导涉及在数月的时间内定期且通常（每日）的时间表（每日）进行FVIII CFC。但是，在许多先前的研究中，成功​​的ITI范围为40-90％，这可能是有效的。 ITI成功的少数患者（占所有血友病患者的20-25％）中存在相当大的少数患者。对于这些患者，尽管一旦实现了耐受性，但仍在进行的FVIII治疗一直是治疗的标准，但治疗方式恢复了预防，但是持续的定期预防持续暴露也可以保持耐受性。有关是否需要进行FVIII暴露才能维持耐受性的数据，并且患者完全有可能停止常规因素治疗并且没有抑制剂的复发。只有一项研究甚至解决了这个问题，发现抑制剂复发率在一组耐受性的患者中是相同的，这些患者随后坚持预防疗法，而另一组没有依从性，因此未接受定期的FVIII暴露。

虽然从历史上看，这是一个毫无意义的问题，因为要为ITI成功开处方FVIII预防后，对严重的血友病患者进行了唯一适当的疗法，但最近对新药的许可现在使这个问题和知识差距非常重要。 Emicizumab（Hemlibra，Roche，Roche，Basel，Switzerland）是一种新颖的，双特异性的单克隆抗体，可以通过将活化因子IX和因子X带入适当的对准并诱导活化因子X的形成来代替活化的FVIII的功能。

尽管Emicizumab对抑制剂患者的出血预防功效具有很高的疗效，但血友病群落仍在很大程度上采取了立场，即对任何患有抑制剂的孩子来说，抑制剂消除是至关重要的目标。然而，Emicizumab的出现提出的问题是成功的ITI后要做的事情。如传统上所述，患者将继续以预防的形式继续进行FVIII治疗，耐受性和抑制剂复发的丧失问题是没有意义的，但是鉴于Emicizumab的优势，许多患者/父母可能不会继续接受，需要继续接受。对于具有出色疗效且治疗负担较低的替代药物时，对于反复的静脉输注（以及许多儿童中的中央静脉导管）。因此，这项研究的目的是确定是否需要维持耐受性的VIII疗法。

研究人群：经过成功的ITI，目前正在Emicizumab或愿意使用Emicizumab的患者。

研究方法：这将是一项针对每周FVIII CFC治疗的前瞻性，随机试验，而没有常规的FVIII治疗，对于已经成功的ITI并且目前正在Emicizumab上或愿意使用Emicizumab的患者。

研究武器的描述：第1组将在成功的ITI完成后，每周一次每周一次的VIII疗法与Emicizumab一起接受一次。第2组将停止FVIII治疗，并在成功完成ITI后进行预防。

研究终点：研究终点是要找出在/没有FVIII暴露的情况下保持免疫耐受性的受试者的数量，了解需要FVIII暴露于维持免疫耐受性的需求，并估计在成功的FVIII后，估算了持续的FVIII II次接触。 iti。

随访：每月都会看到患者的抑制剂复发，直到研究的第四个月，以及每两个月，直到研究的第一年，第18个月和研究结束时。如果有出血的情节或抑制剂，那么将进行外观外观。

统计：患者将被归类为抑制剂是否复发。因此，一个2x2卡方应表将能够将受试者分为那些接受了持续的因子VIII的人和未经抑制剂复发的人，而那些没有和那些没有抑制剂的人。 Fisher的精确检验将用于计算两组之间的比例差异（抑制剂阳性和抑制剂阴性）。

分析计划：我们的目标是完成该项目，包括从患者应计的24个月内提交抽象和出版物的提交。

• 血友病a
• 免疫耐受性

• 药物：FVIII
  这项研究将评估在成功诱导免疫耐受性后，血友病A对emicizumab预防性的抑制剂复发，或者没有持续的FVIII暴露。
• 药物：Emicizumab
  这项研究将评估在成功诱导免疫耐受性后，血友病A对emicizumab预防性的抑制剂复发，或者没有持续的FVIII暴露。

• 主动比较器：Emicizumab + FVIII每周
  除了预防emicizumab外，参与者还将通过每周50 IU/kg±10％剂量接受非phi依的FVIII浓缩液 - FVIII浓缩液的选择是由PI酌情决定的。
  干预措施：

  • 药物：FVIII
  • 药物：Emicizumab
• 主动比较器：仅Emicizumab
  参与者只会接受预防症。
  干预：药物：Emicizumab

纳入标准：

1. 签署知情同意时的年龄≤12岁
2. 患有严重（<1％）或中度（<2％）血友病A的男性患者
3. 高滴度（> 5 BU）抑制剂的历史
4. 根据ISTH定义（抑制剂滴度<0.6 BU，恢复超过预期的60％，半衰期> 6小时），在成功的ITI后1年内。成功的ITI是通过任何FVIII浓缩物实现的。
5. 目前按照emicizumab或愿意根据研究方案改变其预防治疗对Emicizumab的治疗方法。

排除标准：

1. 签署知情同意时的年龄> 12岁
2. 部分容忍度（不符合伊斯特的完全公差标准）
3. 抗蛋白酶的抗药物抗体史
4. 不愿接受静脉内FVIII浓缩物的暴露。
5. 根据研究者对先前疗法不合规的酌处权。