• 独立审阅者委员会（IRC）在8周时的总回应率（ORR）[时间范围：8周]
  根据RECIST V1.1标准，在16周完全响应（CR）或部分响应（PR）确认的受试者的百分比为16周。
• 无进展生存（PFS）[时间范围：最多24个月]
  纳入日期与疾病进展的第一个日期（根据Recist v1.1）或死亡（来自任何原因）之间的时间
• 进展时间（TTP）[时间范围：最多24个月]
  从纳入日期到最早的疾病进展日期（根据Recist v1.1。）
• 8周时疾病控制率（DCR））[时间范围：8周]
  患者的比例已经达到了CR，PR或SD（稳定疾病）的确认最佳总体反应（根据Recist v1.1。
• 响应持续时间（DOR）首先记录了对疾病进展最早或因任何原因导致死亡日期的反应（CR或PR）。 [时间范围：长达24个月]
  从第一个记录的回应（CR或PR）到最早由于任何原因导致疾病进展或死亡的日期。
• 总生存期（OS）月份[时间范围：12个月零24个月]
  从第一次剂量的研究药物到因任何原因而死亡日期的时间
• 中枢神经系统（CNS）客观反应率（C-ORR）[时间范围：长达24个月]
  在基线时具有可测量的CNS转移患者的ORR。
• CNS响应持续时间（C-DOR）可测量的CNS转移在基线时。 [时间范围：长达24个月]
  在基线时具有可测量中枢神经系统转移的患者中，DOR估计。
• CNS进展的时间[时间范围：长达24个月]
  在没有脑转移基线的患者中。
• 从欧洲生活质量的基线5维度5级量表（EQ-5D-5L）[时间范围：最多24个月]
  在所有计划的时间点

ROS1重排有1-2％的NSCLC病例，并定义了一个不同的分子亚组。就像NSCLC中的ALK（播种淋巴瘤激酶）重排一样，ROS1融合赋予抑制剂Crizotinib的敏感性。 Crizotinib是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在几项回顾性研究中已被证明对肿瘤有效。

最近，FDA批准了Entrectinib用于治疗ROS1阳性转移性NSCLC患者。该指示基于几个试验的汇总数据的结果。总之，这些研究表明，入口替尼在包括带有ROS1融合的NSCLC在内的各种实体瘤类型中的功效。

然而，尽管克唑替尼或入口替尼在ROS1阳性NSCLC中有效，但患者仍会对这些酪氨酸激酶抑制剂产生抗性。

劳拉替尼是一种优化的新型ROS1 / ALK抑制剂，可穿透血脑屏障。最近的一项研究研究了劳拉替尼对抗克唑替尼的ROS1G2032R突变的活性。在这种情况下，劳拉替尼有效抑制了重组ROS1G2032R的催化活性，从而产生抗增生反应。由于其作为ROS1抑制剂的效力及其抑制抗性ROS1突变的能力，劳拉替尼可能是ROS1阳性NSCLC中选择的一种治疗方法。

纳入标准：

• 已签署的书面知情同意书：受试者必须根据法规和机构准则签署并与IRB/IEC批准的书面知情同意书签署和日期。必须在执行不属于正常学科护理一部分的任何相关程序之前获得这一点。受试者必须愿意并且能够遵守预定的访问，治疗时间表和实验室测试
• 在组织学或细胞学上确认的局部晚期诊断的患者不符合局部治疗或转移性NSCLC的资格（IIIB期，IIIC或IIIC或IV期，据据此至第8个分类TNM，UICC 2015，UICC 2015），由ROS1重排，由ROS1重排，由分子生物学平台确定通过鱼类测定或免疫组织化学（IHC）或下一代测序（NGS）或RNA测序方法进行研究者。
• 疾病状况要求：疾病进展符合Recistv1.1在先前用Crizotinib或Entretectinib治疗后（+ TKI治疗前有或不接受免疫疗法的一系列化学疗法）治疗后。
• 肿瘤要求：根据RECIST v1.1，所有患者必须至少具有一个可测量的靶病变。此外，将符合无症状和神经学稳定的中枢神经系统转移的患者（包括在研究入学前的最后一周内用稳定或降低类固醇使用的患者）符合条件。脑转移可以在用克罗唑替尼或入口替尼进行疾病进展后新诊断，或在手术后作为进行性疾病，整个脑放疗或立体定向放射外科手术（请参阅放射治疗结束和研究入门所需的休息时间的排除标准）。如果在MRI上可视化LM/CM，或者如果有记录的基线脑脊柱液（CSF）阳性细胞学，则患有LM/CM的患者（CM）将有资格使用，并且无症状且神经学稳定（包括与患者受控（包括患者）在研究进入之前的最后一周，稳定或减少类固醇的使用）。
• 肿瘤样品需求：在新鲜组织上进行肿瘤活检采样（需要FFPE块），在克罗唑替尼或入口替尼进展后获得。肿瘤活检应用于分子分析。如果肿瘤活检不可剥削，则如果提供两个血液样本进行肿瘤CFDNA分析，则允许纳入。赞助商将监控后验提供提供的肿瘤活检的可剥削性，并将调查执行或重复组织肿瘤采样的不可能。
• 年龄≥18岁。
• 调查员认为，预期寿命至少为12周。
• 东部合作肿瘤学组绩效状态（ECOG PS）≤2
• 足够的骨髓功能，包括：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/L；血小板≥100x 109/l;血红蛋白≥9g/dL。
• 足够的胰腺功能，包括：血清脂肪酶≤1.5x ULN。
• 足够的肾功能，包括：血清肌酐≤1.5x ULN或估计的肌酐清除率≥45ml/min，按照该机构的方法标准计算。
• 足够的肝功能，包括：总血清胆红素≤1.5x ULN；天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5x ULN； ≤5.50x ULN如果存在肝转移参与。
• 参与者必须从治疗毒性中恢复到CTCAE≤1级（对于患有间质性肺部疾病[ILD]的参与者，他们必须已经完全康复了），除了AES中，在研究人员的判断中不构成患者的安全风险。
• 参与者必须从任何重大手术或重大创伤性损伤的作用中恢复过
• 对于所有生育潜力的女性，必须在筛查期内获得阴性妊娠试验。如果调查员认为，患者具有生物学能力生育并且具有性活跃的能力，则患者具有生育潜力。此外，所有生育潜力的女性都必须提供一项协议，以保持戒酒或使用两种适当的避孕方法，包括至少一种在治疗期内，每年的失败率为<1％，至少在90天内最后剂量的研究药物。
• 对于男性：同意在治疗期间避免或使用有效的避孕方法（例如，避孕套），在最后一次研究药物和同意之后至少14周，以避免在同一时期内捐赠精子。
• 个人签名和过时的知情同意文件的证据，表明该研究的所有相关方面已被告知患者。
• 遵守计划的访问，治疗计划，实验室测试和其他程序的意愿和能力。
• 参与者拥有国家健康保险范围。
• 扫描期：如果先前在ROS1-TKI上进展：从最后剂量的药物开始7天。通过调查人员的酌情决定权可以将冲洗期缩短为2天。

排除标准：

• 在TKI IE Crizotinib或Entectinib限制CNS或一个非CNS部位（Oligo-Metastasis）的前线治疗方面进行疾病进展的参与者，并有资格接受局部烧蚀治疗（手术或立体静脉放射疗法）。
• 通过神经内分泌分化的组织学转化。
• 除非患者通过治疗表现出良好的疼痛控制，并且在研究入学前的4周内，神经系统功能稳定或恢复。
• 有症状和神经学上不稳定的中枢神经系统转移或瘦脑脑转移的患者（包括需要在筛查阶段第0天以及在筛查阶段进行管理中心症状的一周内增加剂量类固醇的患者）。
• 在进行研究后的35天内进行重大手术。未排除次要外科手术程序（例如，端口插入，纵隔镜检查，重新采样手术程序），但应通过调查人员的足够的酌处权应通过伤口愈合。
• 放射疗法在研究后2周内（姑息治疗以减轻骨痛）。姑息放射线（≤15个分数）必须在研究进入前至少48小时完成。立体定向或小型大脑辐照必须在研究进入前至少两周完成。整个大脑辐射必须在研究进入之前至少已完成。
• 具有特异性靶向T细胞共刺激或免疫检查点途径的抗体或药物的先前治疗，包括但不限于抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CD137或抗CTLA-4。
• 活性和临床显着的细菌，真菌或病毒感染，包括丙型肝炎（HBV），丙型肝炎（HCV），已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病。
• 临床意义的心血管疾病（即入学前的活性或<3个月）：脑血管事故/中风，心肌梗塞，不稳定的心绞痛，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类≥II），二级或三级或三级或三级 - 学位AV块（除非节奏）或PR> 220毫秒的任何AV块。
• NCI CTCAE≥2级的持续心脏心律失常，不受控制的任何级别的心动过心，心动过缓定义为<50 bpm（除非患者其他健康，例如长距离跑步者，运动患者等长期健康等），使用QTC> 470的ECG读取ECG MSEC或先天长QT综合征。
• 根据研究者的判断，患有胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎特征的患者（例如，不受控制的高血糖，当前的胆结石疾病，酒精中毒[任何一天中有4杯或每周14杯饮料，其中1饮料定义为含有大约14克的酒精饮料上个月酒精，例如12 fl oz/360毫升普通啤酒或5盎司/150毫升葡萄酒]。
• 双边或3级或4级间质性纤维化或弥漫性间质肺病史。先前放射性肺炎病史的患者不排除。
• 其他严重的急性或慢性医学或精神病病，包括最近（过去一年）或主动自杀念头或行为，或实验室异常，这些异常可能会增加与研究参与或研究产品管理相关的风险，或可能干扰研究结果的解释并且，根据调查人员的判断，将使患者不适合参加这项研究。
• 活性恶性肿瘤（当前的NSCLC，非黑色素瘤皮肤癌，原位宫颈癌，甲状腺乳头状癌，乳腺乳头状癌，乳腺DCI或局部化和假定的固化前列腺癌）。
• 主动炎症性胃肠道疾病，慢性腹泻，有症状的憩室疾病或先前的胃切除术或腹腔带。
• 禁止对食品或药物的当前使用或预期的需求（有关详细信息，请参见第8.8.1章）。
• 根据机构下限，通过超声心动图或多门控采集扫描（MUGA）出现异常左心室射血分数（LVEF）的患者。
• 母乳喂养女性患者（包括打算中断母乳喂养的患者）。
• 肝病的特征是：ALT或AST级> 3正常限制（UNL）（≥5x UNL）（肝转移患者的≥5X UNL）在2种连续措施或损害的排泄功能（例如，高脂肪脂蛋白血症）或合成功能或其他条件的疾病上证实肝脏疾病的代表性疾病：凝血病，肝脑病，低钙血症，腹水和急性病毒或自身免疫性或其他类型的肝炎的出血。

• 独立审阅者委员会（IRC）在8周时的总回应率（ORR）[时间范围：8周]
  根据RECIST V1.1标准，在16周完全响应（CR）或部分响应（PR）确认的受试者的百分比为16周。
• 无进展生存（PFS）[时间范围：最多24个月]
  纳入日期与疾病进展的第一个日期（根据Recist v1.1）或死亡（来自任何原因）之间的时间
• 进展时间（TTP）[时间范围：最多24个月]
  从纳入日期到最早的疾病进展日期（根据Recist v1.1。）
• 8周时疾病控制率（DCR））[时间范围：8周]
  患者的比例已经达到了CR，PR或SD（稳定疾病）的确认最佳总体反应（根据Recist v1.1。
• 响应持续时间（DOR）首先记录了对疾病进展最早或因任何原因导致死亡日期的反应（CR或PR）。 [时间范围：长达24个月]
  从第一个记录的回应（CR或PR）到最早由于任何原因导致疾病进展或死亡的日期。
• 总生存期（OS）月份[时间范围：12个月零24个月]
  从第一次剂量的研究药物到因任何原因而死亡日期的时间
• 中枢神经系统（CNS）客观反应率（C-ORR）[时间范围：长达24个月]
  在基线时具有可测量的CNS转移患者的ORR。
• CNS响应持续时间（C-DOR）可测量的CNS转移在基线时。 [时间范围：长达24个月]
  在基线时具有可测量中枢神经系统转移的患者中，DOR估计。
• CNS进展的时间[时间范围：长达24个月]
  在没有脑转移基线的患者中。
• 从欧洲生活质量的基线5维度5级量表（EQ-5D-5L）[时间范围：最多24个月]
  在所有计划的时间点

ROS1重排有1-2％的NSCLC病例，并定义了一个不同的分子亚组。就像NSCLC中的ALK（播种淋巴瘤激酶）重排一样，ROS1融合赋予抑制剂Crizotinib的敏感性。 Crizotinib是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在几项回顾性研究中已被证明对肿瘤有效。

最近，FDA批准了Entrectinib用于治疗ROS1阳性转移性NSCLC患者。该指示基于几个试验的汇总数据的结果。总之，这些研究表明，入口替尼在包括带有ROS1融合的NSCLC在内的各种实体瘤类型中的功效。

然而，尽管克唑替尼或入口替尼在ROS1阳性NSCLC中有效，但患者仍会对这些酪氨酸激酶抑制剂产生抗性。

劳拉替尼是一种优化的新型ROS1 / ALK抑制剂，可穿透血脑屏障。最近的一项研究研究了劳拉替尼对抗克唑替尼的ROS1G2032R突变的活性。在这种情况下，劳拉替尼有效抑制了重组ROS1G2032R的催化活性，从而产生抗增生反应。由于其作为ROS1抑制剂的效力及其抑制抗性ROS1突变的能力，劳拉替尼可能是ROS1阳性NSCLC中选择的一种治疗方法。

纳入标准：

• 已签署的书面知情同意书：受试者必须根据法规和机构准则签署并与IRB/IEC批准的书面知情同意书签署和日期。必须在执行不属于正常学科护理一部分的任何相关程序之前获得这一点。受试者必须愿意并且能够遵守预定的访问，治疗时间表和实验室测试
• 在组织学或细胞学上确认的局部晚期诊断的患者不符合局部治疗或转移性NSCLC的资格（IIIB期，IIIC或IIIC或IV期，据据此至第8个分类TNM，UICC 2015，UICC 2015），由ROS1重排，由ROS1重排，由分子生物学平台确定通过鱼类测定或免疫组织化学（IHC）或下一代测序（NGS）或RNA测序方法进行研究者。
• 疾病状况要求：疾病进展符合Recistv1.1在先前用Crizotinib或Entretectinib治疗后（+ TKI治疗前有或不接受免疫疗法的一系列化学疗法）治疗后。
• 肿瘤要求：根据RECIST v1.1，所有患者必须至少具有一个可测量的靶病变。此外，将符合无症状和神经学稳定的中枢神经系统转移的患者（包括在研究入学前的最后一周内用稳定或降低类固醇使用的患者）符合条件。脑转移可以在用克罗唑替尼或入口替尼进行疾病进展后新诊断，或在手术后作为进行性疾病，整个脑放疗或立体定向放射外科手术（请参阅放射治疗结束和研究入门所需的休息时间的排除标准）。如果在MRI上可视化LM/CM，或者如果有记录的基线脑脊柱液（CSF）阳性细胞学，则患有LM/CM的患者（CM）将有资格使用，并且无症状且神经学稳定（包括与患者受控（包括患者）在研究进入之前的最后一周，稳定或减少类固醇的使用）。
• 肿瘤样品需求：在新鲜组织上进行肿瘤活检采样（需要FFPE块），在克罗唑替尼或入口替尼进展后获得。肿瘤活检应用于分子分析。如果肿瘤活检不可剥削，则如果提供两个血液样本进行肿瘤CFDNA分析，则允许纳入。赞助商将监控后验提供提供的肿瘤活检的可剥削性，并将调查执行或重复组织肿瘤采样的不可能。
• 年龄≥18岁。
• 调查员认为，预期寿命至少为12周。
• 东部合作肿瘤学组绩效状态（ECOG PS）≤2
• 足够的骨髓功能，包括：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/L；血小板≥100x 109/l;血红蛋白≥9g/dL。
• 足够的胰腺功能，包括：血清脂肪酶≤1.5x ULN。
• 足够的肾功能，包括：血清肌酐≤1.5x ULN或估计的肌酐清除率≥45ml/min，按照该机构的方法标准计算。
• 足够的肝功能，包括：总血清胆红素≤1.5x ULN；天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5x ULN； ≤5.50x ULN如果存在肝转移参与。
• 参与者必须从治疗毒性中恢复到CTCAE≤1级（对于患有间质性肺部疾病[ILD]的参与者，他们必须已经完全康复了），除了AES中，在研究人员的判断中不构成患者的安全风险。
• 参与者必须从任何重大手术或重大创伤性损伤的作用中恢复过
• 对于所有生育潜力的女性，必须在筛查期内获得阴性妊娠试验。如果调查员认为，患者具有生物学能力生育并且具有性活跃的能力，则患者具有生育潜力。此外，所有生育潜力的女性都必须提供一项协议，以保持戒酒或使用两种适当的避孕方法，包括至少一种在治疗期内，每年的失败率为<1％，至少在90天内最后剂量的研究药物。
• 对于男性：同意在治疗期间避免或使用有效的避孕方法（例如，避孕套），在最后一次研究药物和同意之后至少14周，以避免在同一时期内捐赠精子。
• 个人签名和过时的知情同意文件的证据，表明该研究的所有相关方面已被告知患者。
• 遵守计划的访问，治疗计划，实验室测试和其他程序的意愿和能力。
• 参与者拥有国家健康保险范围。
• 扫描期：如果先前在ROS1-TKI上进展：从最后剂量的药物开始7天。通过调查人员的酌情决定权可以将冲洗期缩短为2天。

排除标准：

• 在TKI IE Crizotinib或Entectinib限制CNS或一个非CNS部位（Oligo-Metastasis）的前线治疗方面进行疾病进展的参与者，并有资格接受局部烧蚀治疗（手术或立体静脉放射疗法）。
• 通过神经内分泌分化的组织学转化。
• 除非患者通过治疗表现出良好的疼痛控制，并且在研究入学前的4周内，神经系统功能稳定或恢复。
• 有症状和神经学上不稳定的中枢神经系统转移或瘦脑脑转移的患者（包括需要在筛查阶段第0天以及在筛查阶段进行管理中心症状的一周内增加剂量类固醇的患者）。
• 在进行研究后的35天内进行重大手术。未排除次要外科手术程序（例如，端口插入，纵隔镜检查，重新采样手术程序），但应通过调查人员的足够的酌处权应通过伤口愈合。
• 放射疗法在研究后2周内（姑息治疗以减轻骨痛）。姑息放射线（≤15个分数）必须在研究进入前至少48小时完成。立体定向或小型大脑辐照必须在研究进入前至少两周完成。整个大脑辐射必须在研究进入之前至少已完成。
• 具有特异性靶向T细胞共刺激或免疫检查点途径的抗体或药物的先前治疗，包括但不限于抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CD137或抗CTLA-4。
• 活性和临床显着的细菌，真菌或病毒感染，包括丙型肝炎（HBV），丙型肝炎（HCV），已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病。
• 临床意义的心血管疾病（即入学前的活性或<3个月）：脑血管事故/中风，心肌梗塞，不稳定的心绞痛，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类≥II），二级或三级或三级或三级 - 学位AV块（除非节奏）或PR> 220毫秒的任何AV块。
• NCI CTCAE≥2级的持续心脏心律失常，不受控制的任何级别的心动过心，心动过缓定义为<50 bpm（除非患者其他健康，例如长距离跑步者，运动患者等长期健康等），使用QTC> 470的ECG读取ECG MSEC或先天长QT综合征。
• 根据研究者的判断，患有胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎特征的患者（例如，不受控制的高血糖，当前的胆结石疾病，酒精中毒[任何一天中有4杯或每周14杯饮料，其中1饮料定义为含有大约14克的酒精饮料上个月酒精，例如12 fl oz/360毫升普通啤酒或5盎司/150毫升葡萄酒]。
• 双边或3级或4级间质性纤维化或弥漫性间质肺病史。先前放射性肺炎病史的患者不排除。
• 其他严重的急性或慢性医学或精神病病，包括最近（过去一年）或主动自杀念头或行为，或实验室异常，这些异常可能会增加与研究参与或研究产品管理相关的风险，或可能干扰研究结果的解释并且，根据调查人员的判断，将使患者不适合参加这项研究。
• 活性恶性肿瘤（当前的NSCLC，非黑色素瘤皮肤癌，原位宫颈癌，甲状腺乳头状癌' target='_blank'>甲状腺乳头状癌，乳腺乳头状癌，乳腺DCI或局部化和假定的固化前列腺癌）。
• 主动炎症性胃肠道疾病，慢性腹泻，有症状的憩室疾病或先前的胃切除术或腹腔带。
• 禁止对食品或药物的当前使用或预期的需求（有关详细信息，请参见第8.8.1章）。
• 根据机构下限，通过超声心动图或多门控采集扫描（MUGA）出现异常左心室射血分数（LVEF）的患者。
• 母乳喂养女性患者（包括打算中断母乳喂养的患者）。
• 肝病的特征是：ALT或AST级> 3正常限制（UNL）（≥5x UNL）（肝转移患者的≥5X UNL）在2种连续措施或损害的排泄功能（例如，高脂肪脂蛋白血症）或合成功能或其他条件的疾病上证实肝脏疾病的代表性疾病：凝血病，肝脑病，低钙血症，腹水和急性病毒或自身免疫性或其他类型的肝炎的出血。