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出境医 / 临床实验 / 测试抗癌药物（Bay 1895344 ATR抑制剂）的添加到化学疗法治疗（吉西他滨）的晚期胰腺癌和卵巢癌，以及晚期实体瘤
测试抗癌药物（Bay 1895344 ATR抑制剂）的添加到化学疗法治疗（吉西他滨）的晚期胰腺癌和卵巢癌，以及晚期实体瘤
研究描述
简要摘要：
这项I期试验确定了吉西他滨与Bay 1895344结合使用胰腺，卵巢和其他实体瘤患者的最佳剂量，可能的好处和/或副作用，这些患者已扩散到体内其他地方（高级）。吉西他滨是一种化学疗法药物，可阻止细胞产生DNA并可能杀死肿瘤细胞。 Bay 1895344可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。在组合中给出吉西他滨和海湾1895344可能会缩小或稳定癌症。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| Advanced Fallopian Tube Carcinoma Advanced Malignant Solid Neoplasm Advanced Ovarian Carcinoma Advanced Pancreatic Adenocarcinoma Advanced Primary Peritoneal Carcinoma High Grade Fallopian Tube Serous Adenocarcinoma High Grade Ovarian Serous Adenocarcinoma Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Platinum-Resistant Fallopian Tube Carcinoma Platinum-Resistant Ovarian Carcinoma Platinum-Resistant Primary Peritoneal Carcinoma Primary Peritoneal High Grade Serous Adenocarcinoma Stage II Pancreatic Cancer AJCC v8 Stage IIA Pancreatic Cancer AJCC v8 Stage IIB Pancreatic Cancer AJCC v8 Stage III Fallopian Tube Cancer AJCC v8 Stage III Ovarian Cancer AJCC v8 Stage III Pancreatic Cancer AJCC v8 Stage III Primary Peritoneal Cancer AJCC v8 Stage IIIA输卵管癌AJCC V8期IIIA卵巢癌AJCC V8阶段IIIA初级腹膜癌AJCC v8期IIIA1 Fallopian Tube cancer ajcc v8 stage IIIA1 IIIA1卵巢癌AJCC V8阶段IIIA2级IIIA2 AJCC V8期IIIB Fallopian管癌AJCC V8阶段IIIB卵巢癌AJCC V8级IIIB初级腹膜癌AJCC v8 ajcc v8 IIIC FULOPIAN TUBE CANCE aJCC ajcc v8 ajcc v8阶段IIIC IIIC IIIC IIIC IIIC IIIC IIIC AJCC v8 ajcc v8 IV Ovarian Cancer AJCC v8 Stage IV Pancreatic Cancer AJCC v8 Stage IV Primary Peritoneal Cancer AJCC v8 Stage IVA Fallopian Tube Cancer AJCC v8 Stage IVA Ovarian Cancer AJCC v8 Stage IVA Primary Peritoneal Cancer AJCC v8 Stage IVB Fallopian Tube Cancer AJCC v8 Stage IVB Ovarian Cancer AJCC V8阶段IVB原发性腹膜癌AJCC V8无法切除的胰腺腺癌 | 程序：活检药物：Elimusertib药物：吉西他滨 | 阶段1 |
详细说明：
主要目标：
I.根据常见的不良事件术语标准（CTCAE）5.0评估，吉西他滨与emususertib结合使用吉西他滨（Bay 1895344）的安全性和耐受性。 （剂量升级和扩张队列）II。确定吉西他滨与Bay 1895344结合的最大耐受剂量（MTD）。（剂量升级队列）
次要目标：
I.观察和记录抗肿瘤活性。 ii。分析吉西他滨和BAY 1895344组合的药代动力学（PK）谱。
iii。评估脱氧核糖核酸（DNA）损伤，γ-H2AX和磷酸化（P）NBS1的免疫组织化学标志物是否与治疗前活检中的水平相比，在治疗活检中增加了。
探索性目标：
I.探索可以预测这种组合反应的生物标志物。 ii。评估获得此组合的抗性的机制。
大纲：这是吉西他滨的剂量升级研究，然后进行剂量扩张研究。
患者在第1天和第8天静脉内接受吉西他滨（IV），并在第1-3天和8-10天两次口服（PO）Bay 1895344（PO）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。
完成研究治疗后，随访患者30天。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 64名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 掩蔽： | 无（开放标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 吉西他滨与海湾1895344 ATR抑制剂结合的1阶段试验，在晚期胰腺癌和卵巢癌中具有膨胀队列 |
| 实际学习开始日期 ： | 2021年2月12日 |
| 估计初级完成日期 ： | 2022年10月1日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2022年10月1日 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：治疗（吉西他滨，Bay，1895344） 患者在第1天和第8天和Bay 1895344 PO BID在第1-3天和8-10的30分钟内接受吉西他滨IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。 | 程序：活检 进行活检（仅剂量扩张队列） 其他名称：
药物：Elemusertib 给定po 其他名称：
药物：吉西他滨 给定iv 其他名称：
|
结果措施
主要结果指标 ：
- 不良事件的发生率[时间范围：最多1年]Gemcitabine Plus Bay1895344组合的毒性将以不良事件（CTCAE）v。5.0标准的共同术语标准进行评估。
- 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：剂量降低阶段的完成]常规算法（3+3设计）将用于识别MTD，在六个剂量限制毒性（DLTS）中的三种或三种中逐步升级，如果遇到了两个DLT，则降级。 MTD将是最高剂量水平，其中六个或六个受试者中的三个或一个零是DLT。
- 总回应率（ORR）（扩展队列）[时间范围：最多1年]放射学反应将通过实体瘤1.1标准的反应评估标准评估，并将分级为完全反应（CR），部分反应（PR），稳定疾病和进行性疾病。
- 响应持续时间（扩展队列）[时间范围：符合CR或PR的测量标准的时间（以第一次记录为准），直到第一次对复发性或进行性疾病进行客观记录，评估长达1年的时间]
- 无进展生存期（PFS）（扩展队列）[时间范围：从研究入学到鉴定疾病进展或死亡的时间，评估长达1年]
- 总生存期（扩展队列）[时间范围：从研究入学到因任何原因而死亡的时间，最多评估1年]
次要结果度量 ：
- Bay1895344与吉西他滨联合使用的药代动力学（PK）[剂量降低阶段的第1天]将估计单个PK参数的最大浓度（CMAX），浓度时间曲线（AUC），半衰期（T1/2），明显的清除率（Cl/F）和明显的分布体积（V/F）（V/F） ），与非室内方法可行。将对PK变量进行表格，并将计算每个剂量水平的描述性统计数据（例如，几何平均值和变异系数）。 PK参数将被描述性地报告。
- 吉西他滨药代动力学[时间范围：剂量升级的第1天和第8天]CDA表型将与吉西他滨半衰期，AUC和DFDU/吉西他滨代谢比率相关。
- 存在或不存在同源重组（HR）修复水平[时间范围：疾病进展时间的预处理，评估长达1年]将根据RAD51灶的形成来定义。还将根据ORR和PFS时间的临床结果进行评估。
- 存在或不存在复制应力[时间范围：对疾病进展时间的预处理，评估长达1年]将在磷酸化（P）KAP1，PRPA32，细胞周期蛋白E和MYC的基因表达和蛋白质水平上定义。还将根据ORR和PFS时间的临床结果进行评估。
- 存在或不存在ATR激活[时间范围：疾病进展时间的预处理，评估长达1年]将由pat和pCHK1的表达来定义。还将根据ORR和PFS时间的临床结果进行评估。
- 用稳定的复制叉转换为具有不稳定复制叉的癌症[时间范围：疾病进展时间的预处理，评估长达1年]DNA纤维测定将用于评估吉西他滨/BAY1895344治疗是否将具有稳定复制叉的癌症转化为具有不稳定复制叉的癌症。还将根据ORR和PFS时间的临床结果进行评估。
- 脱氧核糖核酸（DNA）损伤水平（扩展队列）的增加[时间范围：预处理和治疗]DNA损伤，γ-H2AX和磷酸化（P）NBS1的免疫组织化学标记的变化。
其他结果措施：
- 药效学（生物终点，毒性和功效）参数[时间范围：最多30天]将通过非参数统计分析。
资格标准
| 符合研究资格的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 剂量升级队列：
- 患者必须具有组织学确认的实体瘤恶性肿瘤，而标准方法无法治愈。吉西他滨必须被视为参与者恶性肿瘤的标准疗法
- 患者必须至少有一个可测量的疾病，即剂量升级和扩张队列，这是由实体瘤的反应评估标准（recist）版本（v）1.1定义的。
- 在参加此试验之前，患者必须接受一系列无法治愈的癌症治疗。罕见的恶性肿瘤患者没有接受的标准化疗方案可以参加任何事先治疗的患者
患者的细胞毒性化疗不得超过两行
- 患者可以先前接受过吉西他滨
- 如果患者在癌症反复出现的6个月内接受辅助化疗，则将辅助化疗视为一种治疗方法
- 先前的靶向疗法或免疫疗法没有限制
- 在参加研究之前，接受过PARP抑制剂的患者必须在PARP抑制剂上患有进行性疾病或无法忍受的毒性
- 剂量扩展队列：
- 参与者必须患有组织学确认的晚期胰腺癌或卵巢癌（高级浆液卵巢癌，原发性腹膜或输卵管癌），该癌症无法通过标准方法治愈。转移性胰腺癌和不可切除的胰腺癌的患者符合条件
卵巢癌：
胰腺癌：
胰腺癌患者在转移性环境中不能接受多一系的细胞毒性化疗
- 如果患者在癌症反复出现之前超过6个月接受辅助化疗，则不被视为一种治疗方法
- 先前的靶向疗法（例如PARP抑制剂或免疫疗法）没有限制
- 患者必须患有可生物的疾病，至少有一个单独的可测量病变
- 剂量升级和扩张队列：
- 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态= <2（Karnofsky> = 60％）
- 白细胞> = 3,000/mcl
- 血红蛋白> = 10 g/dL（在开始试验前的3周内不允许红细胞输血）
- 中性粒细胞计数> = 1,500 k/mcl（参与者不得接受菌落刺激因子[例如，粒细胞刺激因子，粒细胞巨噬细胞巨噬细胞刺激因子或重组红细胞生成因子]在3周之前
- 血小板> = 100,000 /mcl
- 白蛋白> = 2.8 mg/dl
- 总胆红素= <1.5 x正常的机构上限（ULN）
- 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸跨激酶[SGOT]） /丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酰胺丙氨酸[sgpt]）= <3 x制度ULN
- 肌酐清除= <1.5 x机构紫外线或肾小球过滤率（GFR）> = 50 ml/min/min/1.73 m^2
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者接受有效的抗逆转录病毒疗法，在6个月内无法检测到的病毒载量在此试验内有资格
- 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
- 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
- 如果中枢神经系统（CNS）导向治疗后的随访脑成像，则符合治疗的脑转移或原发性脑肿瘤的患者，允许在最后一次治疗后> = = 4周，并且如果它们是> = 4周，并且如果它们是在开始协议之前，至少不再服用皮质类固醇
- 自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有潜力干扰研究方案的安全性或疗效评估，因此有资格接受该试验的允许。
- 患有已知病史或当前具有临床意义的心脏病症状或心脏毒性治疗史的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应为2B类或更高
- Bay 1895344对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知育儿潜力的妇女必须同意使用足够的避孕方法（荷尔蒙或障碍物的荷尔蒙或障碍方法，因此已知该试验中使用的DNA损伤反应抑制剂以及其他治疗剂是致死性的；节制）在研究进入之前和研究参与期间，以及在1895344 Bay完成后的6个月内。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。接受或招募该协议的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及BAY完成后6个月内使用足够的避孕
- 理解能力和愿意签署书面知情同意文件
排除标准：
- 患者无法在入学后3周内接受化疗，有针对性的治疗或免疫疗法
- 进入研究前4周内接受放疗的患者
- 由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 1级），尚未从不良事件中恢复过的患者，但脱发和淋巴细胞减少症除外
- 参与者不得接受= <4周或在时间间隔内接受调查疗法，至少在启动协议治疗之前至少五半的研究剂（以每一半）为准。
- 该临床试验中排除了已知未经处理的脑转移的参与者
- 归因于Bay 1895344或吉西他滨的相似化学或生物学成分的化合物的过敏反应史
- 如果无法将其转移到替代药物中，则接受任何带有狭窄治疗窗口的CYP3A4底物的患者或CYP3A4的强抑制剂/诱导剂是不合格的。由于这些代理商的列表正在不断变化，因此定期咨询经常更新的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将为患者提供与其他代理商互动的风险，以及如果需要开处方新药，或者患者正在考虑一种新的非处方药或草药产品
- 不受控制的发生间疾病的患者包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，临床上意义的心律失常，不受控制的重性癫痫疾病，不稳定的脊髓压缩，优越将排除将限制遵守研究要求
- 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
- 孕妇被排除在这项研究之外，因为BAY 1895344是DNA损伤反应抑制剂，吉西他滨可能具有致畸性或流型剂效应的潜力。因为如果母亲接受Bay 1895344的治疗，则应停止使用Bay 1895344接受母乳喂养的母亲的哺乳婴儿的不良事件的潜在风险。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他代理
- 在最终治疗后> = 3年的另一种无关临床相关的癌症治疗的患者有资格参加这项研究
- 患者不能接受辐射到其造血活性骨髓的25％以上。骨盆辐射被认为会影响25％的造血活性骨髓，并且只有一个先前的骨盆辐射（Hayman等，2011）
- 先前用ATR抑制剂治疗的患者被排除在外
- 进行大术进行大术= <4周之前的参与者必须从该程序引起的不良事件中足够恢复，如治疗研究者所判断
- 患有胃肠道障碍或可能影响研究药物吸收的受试者被排除在外
- 在过去两年中，有临床相关第二个主要恶性肿瘤病史的参与者被排除在外。例外包括皮肤的切除的基底和鳞状细胞癌，以及完全切除的癌。
- 患者无法吞咽平板电脑
- 对于剂量扩张队列，无法安全地进行肿瘤活检的患者被排除在外
联系人和位置
位置
| 美国，马萨诸塞州 | |
| 达纳 - 法伯癌研究所 | 招募 |
| 美国马萨诸塞州波士顿，美国，02215 | |
| 联系人：现场公共联系877-442-3324 | |
| 首席调查员：詹姆斯·M·克莱里（James M. Cleary） | |
赞助商和合作者
国家癌症研究所（NCI）
调查人员
| 首席研究员： | 詹姆斯·M·克雷里（James M Cleary） | 达娜·法伯（Dana -Farber） - 哈佛癌中心老挝 |
| 追踪信息 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2020年11月4日 | ||||||
| 第一个发布日期ICMJE | 2020年11月5日 | ||||||
| 最后更新发布日期 | 2021年6月4日 | ||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2021年2月12日 | ||||||
| 估计初级完成日期 | 2022年10月1日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE |
| ||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||
| 改变历史 | |||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
| ||||||
| 原始次要结果措施ICMJE |
| ||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 药效学（生物终点，毒性和功效）参数[时间范围：最多30天] 将通过非参数统计分析。 | ||||||
| 其他其他预先指定的结果指标 | 与电流相同 | ||||||
| 描述性信息 | |||||||
| 简短的标题ICMJE | 测试抗癌药物（Bay 1895344 ATR抑制剂）的添加到化学疗法治疗（吉西他滨）的晚期胰腺癌和卵巢癌，以及晚期实体瘤 | ||||||
| 官方标题ICMJE | 吉西他滨与海湾1895344 ATR抑制剂结合的1阶段试验，在晚期胰腺癌和卵巢癌中具有膨胀队列 | ||||||
| 简要摘要 | 这项I期试验确定了吉西他滨与Bay 1895344结合使用胰腺，卵巢和其他实体瘤患者的最佳剂量，可能的好处和/或副作用，这些患者已扩散到体内其他地方（高级）。吉西他滨是一种化学疗法药物，可阻止细胞产生DNA并可能杀死肿瘤细胞。 Bay 1895344可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。在组合中给出吉西他滨和海湾1895344可能会缩小或稳定癌症。 | ||||||
| 详细说明 | 主要目标： I.根据常见的不良事件术语标准（CTCAE）5.0评估，吉西他滨与emususertib结合使用吉西他滨（Bay 1895344）的安全性和耐受性。 （剂量升级和扩张队列）II。确定吉西他滨与Bay 1895344结合的最大耐受剂量（MTD）。（剂量升级队列） 次要目标： I.观察和记录抗肿瘤活性。 ii。分析吉西他滨和BAY 1895344组合的药代动力学（PK）谱。 iii。评估脱氧核糖核酸（DNA）损伤，γ-H2AX和磷酸化（P）NBS1的免疫组织化学标志物是否与治疗前活检中的水平相比，在治疗活检中增加了。 探索性目标： I.探索可以预测这种组合反应的生物标志物。 ii。评估获得此组合的抗性的机制。 大纲：这是吉西他滨的剂量升级研究，然后进行剂量扩张研究。 患者在第1天和第8天静脉内接受吉西他滨（IV），并在第1-3天和8-10天两次口服（PO）Bay 1895344（PO）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。 完成研究治疗后，随访患者30天。 | ||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 | ||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：N/A 干预模型：单个小组分配 蒙版：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||||
| 条件ICMJE |
| ||||||
| 干预ICMJE |
| ||||||
| 研究臂ICMJE | 实验：治疗（吉西他滨，Bay，1895344） 患者在第1天和第8天和Bay 1895344 PO BID在第1-3天和8-10的30分钟内接受吉西他滨IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。 干预措施：
| ||||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||||
*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符（NCT编号）确定的出版物。 | |||||||
| 招聘信息 | |||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||
| 估计注册ICMJE | 64 | ||||||
| 原始估计注册ICMJE | 54 | ||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2022年10月1日 | ||||||
| 估计初级完成日期 | 2022年10月1日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
| ||||||
| 性别/性别ICMJE |
| ||||||
| 年龄ICMJE | 18岁以上（成人，老年人） | ||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||
| 联系ICMJE | |||||||
| 列出的位置国家ICMJE | 美国 | ||||||
| 删除了位置国家 | |||||||
| 管理信息 | |||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04616534 | ||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | NCI-2020-08370 NCI-2020-08370（注册表标识符：CTRP（临床试验报告计划）） 10403（其他标识符：Dana -Farber-哈佛癌中心老挝） 10403（其他标识符：CTEP） UM1CA186709（美国NIH赠款/合同） | ||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||
| 美国FDA调节的产品 |
| ||||||
| IPD共享语句ICMJE |
| ||||||
| 责任方 | 国家癌症研究所（NCI） | ||||||
| 研究赞助商ICMJE | 国家癌症研究所（NCI） | ||||||
| 合作者ICMJE | 不提供 | ||||||
| 研究人员ICMJE |
| ||||||
| PRS帐户 | 国家癌症研究所（NCI） | ||||||
| 验证日期 | 2021年4月 | ||||||
国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||
研究描述
简要摘要：
这项I期试验确定了吉西他滨与Bay 1895344结合使用胰腺，卵巢和其他实体瘤患者的最佳剂量，可能的好处和/或副作用，这些患者已扩散到体内其他地方（高级）。吉西他滨是一种化学疗法药物，可阻止细胞产生DNA并可能杀死肿瘤细胞。 Bay 1895344可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。在组合中给出吉西他滨和海湾1895344可能会缩小或稳定癌症。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| Advanced Fallopian Tube Carcinoma Advanced Malignant Solid Neoplasm Advanced Ovarian Carcinoma Advanced Pancreatic Adenocarcinoma Advanced Primary Peritoneal Carcinoma High Grade Fallopian Tube Serous Adenocarcinoma High Grade Ovarian Serous Adenocarcinoma Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Platinum-Resistant Fallopian Tube Carcinoma Platinum-Resistant Ovarian Carcinoma Platinum-Resistant Primary Peritoneal Carcinoma Primary Peritoneal High Grade Serous Adenocarcinoma Stage II Pancreatic Cancer AJCC v8 Stage IIA Pancreatic Cancer AJCC v8 Stage IIB Pancreatic Cancer AJCC v8 Stage III Fallopian Tube Cancer AJCC v8 Stage III Ovarian Cancer AJCC v8 Stage III Pancreatic Cancer AJCC v8 Stage III Primary Peritoneal Cancer AJCC v8 Stage IIIA输卵管癌AJCC V8期IIIA卵巢癌AJCC V8阶段IIIA初级腹膜癌AJCC v8期IIIA1 Fallopian Tube cancer ajcc v8 stage IIIA1 IIIA1卵巢癌AJCC V8阶段IIIA2级IIIA2 AJCC V8期IIIB Fallopian管癌AJCC V8阶段IIIB卵巢癌AJCC V8级IIIB初级腹膜癌AJCC v8 ajcc v8 IIIC FULOPIAN TUBE CANCE aJCC ajcc v8 ajcc v8阶段IIIC IIIC IIIC IIIC IIIC IIIC IIIC AJCC v8 ajcc v8 IV Ovarian Cancer AJCC v8 Stage IV Pancreatic Cancer AJCC v8 Stage IV Primary Peritoneal Cancer AJCC v8 Stage IVA Fallopian Tube Cancer AJCC v8 Stage IVA Ovarian Cancer AJCC v8 Stage IVA Primary Peritoneal Cancer AJCC v8 Stage IVB Fallopian Tube Cancer AJCC v8 Stage IVB Ovarian Cancer AJCC V8阶段IVB原发性腹膜癌AJCC V8无法切除的胰腺腺癌 | 程序：活检药物：Elimusertib药物：吉西他滨 | 阶段1 |
详细说明：
主要目标：
I.根据常见的不良事件术语标准（CTCAE）5.0评估，吉西他滨与emususertib结合使用吉西他滨（Bay 1895344）的安全性和耐受性。 （剂量升级和扩张队列）II。确定吉西他滨与Bay 1895344结合的最大耐受剂量（MTD）。（剂量升级队列）
次要目标：
I.观察和记录抗肿瘤活性。 ii。分析吉西他滨和BAY 1895344组合的药代动力学（PK）谱。
iii。评估脱氧核糖核酸（DNA）损伤，γ-H2AX和磷酸化（P）NBS1的免疫组织化学标志物是否与治疗前活检中的水平相比，在治疗活检中增加了。
探索性目标：
I.探索可以预测这种组合反应的生物标志物。 ii。评估获得此组合的抗性的机制。
大纲：这是吉西他滨的剂量升级研究，然后进行剂量扩张研究。
患者在第1天和第8天静脉内接受吉西他滨（IV），并在第1-3天和8-10天两次口服（PO）Bay 1895344（PO）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。
完成研究治疗后，随访患者30天。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 64名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 掩蔽： | 无（开放标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 吉西他滨与海湾1895344 ATR抑制剂结合的1阶段试验，在晚期胰腺癌和卵巢癌中具有膨胀队列 |
| 实际学习开始日期 ： | 2021年2月12日 |
| 估计初级完成日期 ： | 2022年10月1日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2022年10月1日 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：治疗（吉西他滨，Bay，1895344） 患者在第1天和第8天和Bay 1895344 PO BID在第1-3天和8-10的30分钟内接受吉西他滨IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。 | 程序：活检 进行活检（仅剂量扩张队列） 其他名称：
药物：Elemusertib 给定po 其他名称：
药物：吉西他滨 给定iv 其他名称：
|
结果措施
主要结果指标 ：
- 不良事件的发生率[时间范围：最多1年]Gemcitabine Plus Bay1895344组合的毒性将以不良事件（CTCAE）v。5.0标准的共同术语标准进行评估。
- 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：剂量降低阶段的完成]常规算法（3+3设计）将用于识别MTD，在六个剂量限制毒性（DLTS）中的三种或三种中逐步升级，如果遇到了两个DLT，则降级。 MTD将是最高剂量水平，其中六个或六个受试者中的三个或一个零是DLT。
- 总回应率（ORR）（扩展队列）[时间范围：最多1年]放射学反应将通过实体瘤1.1标准的反应评估标准评估，并将分级为完全反应（CR），部分反应（PR），稳定疾病和进行性疾病。
- 响应持续时间（扩展队列）[时间范围：符合CR或PR的测量标准的时间（以第一次记录为准），直到第一次对复发性或进行性疾病进行客观记录，评估长达1年的时间]
- 无进展生存期（PFS）（扩展队列）[时间范围：从研究入学到鉴定疾病进展或死亡的时间，评估长达1年]
- 总生存期（扩展队列）[时间范围：从研究入学到因任何原因而死亡的时间，最多评估1年]
次要结果度量 ：
- Bay1895344与吉西他滨联合使用的药代动力学（PK）[剂量降低阶段的第1天]将估计单个PK参数的最大浓度（CMAX），浓度时间曲线（AUC），半衰期（T1/2），明显的清除率（Cl/F）和明显的分布体积（V/F）（V/F） ），与非室内方法可行。将对PK变量进行表格，并将计算每个剂量水平的描述性统计数据（例如，几何平均值和变异系数）。 PK参数将被描述性地报告。
- 吉西他滨药代动力学[时间范围：剂量升级的第1天和第8天]
- 存在或不存在同源重组（HR）修复水平[时间范围：疾病进展时间的预处理，评估长达1年]将根据RAD51灶的形成来定义。还将根据ORR和PFS时间的临床结果进行评估。
- 存在或不存在复制应力[时间范围：对疾病进展时间的预处理，评估长达1年]将在磷酸化（P）KAP1，PRPA32，细胞周期蛋白E和MYC的基因表达和蛋白质水平上定义。还将根据ORR和PFS时间的临床结果进行评估。
- 存在或不存在ATR激活[时间范围：疾病进展时间的预处理，评估长达1年]将由pat和pCHK1的表达来定义。还将根据ORR和PFS时间的临床结果进行评估。
- 用稳定的复制叉转换为具有不稳定复制叉的癌症[时间范围：疾病进展时间的预处理，评估长达1年]DNA纤维测定将用于评估吉西他滨/BAY1895344治疗是否将具有稳定复制叉的癌症转化为具有不稳定复制叉的癌症。还将根据ORR和PFS时间的临床结果进行评估。
- 脱氧核糖核酸（DNA）损伤水平（扩展队列）的增加[时间范围：预处理和治疗]DNA损伤，γ-H2AX和磷酸化（P）NBS1的免疫组织化学标记的变化。
其他结果措施：
- 药效学（生物终点，毒性和功效）参数[时间范围：最多30天]将通过非参数统计分析。
资格标准
| 符合研究资格的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 剂量升级队列：
- 患者必须具有组织学确认的实体瘤恶性肿瘤，而标准方法无法治愈。吉西他滨必须被视为参与者恶性肿瘤的标准疗法
- 患者必须至少有一个可测量的疾病，即剂量升级和扩张队列，这是由实体瘤的反应评估标准（recist）版本（v）1.1定义的。
- 在参加此试验之前，患者必须接受一系列无法治愈的癌症治疗。罕见的恶性肿瘤患者没有接受的标准化疗方案可以参加任何事先治疗的患者
患者的细胞毒性化疗不得超过两行
- 患者可以先前接受过吉西他滨
- 如果患者在癌症反复出现的6个月内接受辅助化疗，则将辅助化疗视为一种治疗方法
- 先前的靶向疗法或免疫疗法没有限制
- 在参加研究之前，接受过PARP抑制剂的患者必须在PARP抑制剂上患有进行性疾病或无法忍受的毒性
- 剂量扩展队列：
- 参与者必须患有组织学确认的晚期胰腺癌或卵巢癌（高级浆液卵巢癌，原发性腹膜或输卵管癌），该癌症无法通过标准方法治愈。转移性胰腺癌和不可切除的胰腺癌的患者符合条件
卵巢癌：
胰腺癌：
胰腺癌患者在转移性环境中不能接受多一系的细胞毒性化疗
- 如果患者在癌症反复出现之前超过6个月接受辅助化疗，则不被视为一种治疗方法
- 先前的靶向疗法（例如PARP抑制剂或免疫疗法）没有限制
- 患者必须患有可生物的疾病，至少有一个单独的可测量病变
- 剂量升级和扩张队列：
- 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态= <2（Karnofsky> = 60％）
- 白细胞> = 3,000/mcl
- 血红蛋白> = 10 g/dL（在开始试验前的3周内不允许红细胞输血）
- 中性粒细胞计数> = 1,500 k/mcl（参与者不得接受菌落刺激因子[例如，粒细胞刺激因子，粒细胞巨噬细胞巨噬细胞刺激因子或重组红细胞生成因子]在3周之前
- 血小板> = 100,000 /mcl
- 白蛋白> = 2.8 mg/dl
- 总胆红素= <1.5 x正常的机构上限（ULN）
- 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸跨激酶[SGOT]） /丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酰胺丙氨酸[sgpt]）= <3 x制度ULN
- 肌酐清除= <1.5 x机构紫外线或肾小球过滤率（GFR）> = 50 ml/min/min/1.73 m^2
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者接受有效的抗逆转录病毒疗法，在6个月内无法检测到的病毒载量在此试验内有资格
- 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
- 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
- 如果中枢神经系统（CNS）导向治疗后的随访脑成像，则符合治疗的脑转移或原发性脑肿瘤的患者，允许在最后一次治疗后> = = 4周，并且如果它们是> = 4周，并且如果它们是在开始协议之前，至少不再服用皮质类固醇
- 自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有潜力干扰研究方案的安全性或疗效评估，因此有资格接受该试验的允许。
- 患有已知病史或当前具有临床意义的心脏病症状或心脏毒性治疗史的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应为2B类或更高
- Bay 1895344对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知育儿潜力的妇女必须同意使用足够的避孕方法（荷尔蒙或障碍物的荷尔蒙或障碍方法，因此已知该试验中使用的DNA损伤反应抑制剂以及其他治疗剂是致死性的；节制）在研究进入之前和研究参与期间，以及在1895344 Bay完成后的6个月内。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。接受或招募该协议的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及BAY完成后6个月内使用足够的避孕
- 理解能力和愿意签署书面知情同意文件
排除标准：
- 患者无法在入学后3周内接受化疗，有针对性的治疗或免疫疗法
- 进入研究前4周内接受放疗的患者
- 由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 1级），尚未从不良事件中恢复过的患者，但脱发和淋巴细胞减少症除外
- 参与者不得接受= <4周或在时间间隔内接受调查疗法，至少在启动协议治疗之前至少五半的研究剂（以每一半）为准。
- 该临床试验中排除了已知未经处理的脑转移的参与者
- 归因于Bay 1895344或吉西他滨的相似化学或生物学成分的化合物的过敏反应史
- 如果无法将其转移到替代药物中，则接受任何带有狭窄治疗窗口的CYP3A4底物的患者或CYP3A4的强抑制剂/诱导剂是不合格的。由于这些代理商的列表正在不断变化，因此定期咨询经常更新的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将为患者提供与其他代理商互动的风险，以及如果需要开处方新药，或者患者正在考虑一种新的非处方药或草药产品
- 不受控制的发生间疾病的患者包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，临床上意义的心律失常，不受控制的重性癫痫疾病，不稳定的脊髓压缩，优越将排除将限制遵守研究要求
- 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
- 孕妇被排除在这项研究之外，因为BAY 1895344是DNA损伤反应抑制剂，吉西他滨可能具有致畸性或流型剂效应的潜力。因为如果母亲接受Bay 1895344的治疗，则应停止使用Bay 1895344接受母乳喂养的母亲的哺乳婴儿的不良事件的潜在风险。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他代理
- 在最终治疗后> = 3年的另一种无关临床相关的癌症治疗的患者有资格参加这项研究
- 患者不能接受辐射到其造血活性骨髓的25％以上。骨盆辐射被认为会影响25％的造血活性骨髓，并且只有一个先前的骨盆辐射（Hayman等，2011）
- 先前用ATR抑制剂治疗的患者被排除在外
- 进行大术进行大术= <4周之前的参与者必须从该程序引起的不良事件中足够恢复，如治疗研究者所判断
- 患有胃肠道障碍或可能影响研究药物吸收的受试者被排除在外
- 在过去两年中，有临床相关第二个主要恶性肿瘤病史的参与者被排除在外。例外包括皮肤的切除的基底和鳞状细胞癌，以及完全切除的癌。
- 患者无法吞咽平板电脑
- 对于剂量扩张队列，无法安全地进行肿瘤活检的患者被排除在外
联系人和位置
| 追踪信息 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2020年11月4日 | ||||||
| 第一个发布日期ICMJE | 2020年11月5日 | ||||||
| 最后更新发布日期 | 2021年6月4日 | ||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2021年2月12日 | ||||||
| 估计初级完成日期 | 2022年10月1日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE |
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| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||
| 改变历史 | |||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
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| 原始次要结果措施ICMJE |
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| 当前其他预先指定的结果指标 | 药效学（生物终点，毒性和功效）参数[时间范围：最多30天] 将通过非参数统计分析。 | ||||||
| 其他其他预先指定的结果指标 | 与电流相同 | ||||||
| 描述性信息 | |||||||
| 简短的标题ICMJE | 测试抗癌药物（Bay 1895344 ATR抑制剂）的添加到化学疗法治疗（吉西他滨）的晚期胰腺癌和卵巢癌，以及晚期实体瘤 | ||||||
| 官方标题ICMJE | 吉西他滨与海湾1895344 ATR抑制剂结合的1阶段试验，在晚期胰腺癌和卵巢癌中具有膨胀队列 | ||||||
| 简要摘要 | 这项I期试验确定了吉西他滨与Bay 1895344结合使用胰腺，卵巢和其他实体瘤患者的最佳剂量，可能的好处和/或副作用，这些患者已扩散到体内其他地方（高级）。吉西他滨是一种化学疗法药物，可阻止细胞产生DNA并可能杀死肿瘤细胞。 Bay 1895344可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。在组合中给出吉西他滨和海湾1895344可能会缩小或稳定癌症。 | ||||||
| 详细说明 | 主要目标： I.根据常见的不良事件术语标准（CTCAE）5.0评估，吉西他滨与emususertib结合使用吉西他滨（Bay 1895344）的安全性和耐受性。 （剂量升级和扩张队列）II。确定吉西他滨与Bay 1895344结合的最大耐受剂量（MTD）。（剂量升级队列） 次要目标： I.观察和记录抗肿瘤活性。 ii。分析吉西他滨和BAY 1895344组合的药代动力学（PK）谱。 iii。评估脱氧核糖核酸（DNA）损伤，γ-H2AX和磷酸化（P）NBS1的免疫组织化学标志物是否与治疗前活检中的水平相比，在治疗活检中增加了。 探索性目标： I.探索可以预测这种组合反应的生物标志物。 ii。评估获得此组合的抗性的机制。 大纲：这是吉西他滨的剂量升级研究，然后进行剂量扩张研究。 患者在第1天和第8天静脉内接受吉西他滨（IV），并在第1-3天和8-10天两次口服（PO）Bay 1895344（PO）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。 完成研究治疗后，随访患者30天。 | ||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 | ||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：N/A 干预模型：单个小组分配 蒙版：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||||
| 条件ICMJE |
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| 干预ICMJE |
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| 研究臂ICMJE | 实验：治疗（吉西他滨，Bay，1895344） 患者在第1天和第8天和Bay 1895344 PO BID在第1-3天和8-10的30分钟内接受吉西他滨IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。 干预措施：
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| 出版物 * | 不提供 | ||||||
*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符（NCT编号）确定的出版物。 | |||||||
| 招聘信息 | |||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||
| 估计注册ICMJE | 64 | ||||||
| 原始估计注册ICMJE | 54 | ||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2022年10月1日 | ||||||
| 估计初级完成日期 | 2022年10月1日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
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| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 18岁以上（成人，老年人） | ||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||
| 联系ICMJE | |||||||
| 列出的位置国家ICMJE | 美国 | ||||||
| 删除了位置国家 | |||||||
| 管理信息 | |||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04616534 | ||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | NCI-2020-08370 NCI-2020-08370（注册表标识符：CTRP（临床试验报告计划）） 10403（其他标识符：Dana -Farber-哈佛癌中心老挝） 10403（其他标识符：CTEP） UM1CA186709（美国NIH赠款/合同） | ||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | 国家癌症研究所（NCI） | ||||||
| 研究赞助商ICMJE | 国家癌症研究所（NCI） | ||||||
| 合作者ICMJE | 不提供 | ||||||
| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | 国家癌症研究所（NCI） | ||||||
| 验证日期 | 2021年4月 | ||||||
国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||
