• 总生存期[时间范围：从入学到死亡，评估长达1年]
  Kaplan-Meier方法将用于估计生存曲线和中位生存时间。中位生存时间的95％置信区间还将计算。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从入学到死亡或疾病进展，如RECIST版本1.1可评估人群的标准，评估长达1年]
  Kaplan-Meier方法将用于估计受试者没有进展或死亡加班和中位PF的比例。中位PFS的95％置信区间也将显示。
• 不良事件的发生率[时间范围：最多30天]
  根据不良事件的常见术语标准，所有等级的不良事件的常见术语标准将针对不良事件进行表格制表。

• 总生存期[时间范围：从入学到死亡，评估长达1年]
  Kaplan-Meier方法将用于估计生存曲线和中位生存时间。中位生存时间的95％置信区间还将计算。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从入学到死亡或疾病进展，如RECIST版本1.1可评估人群的标准，评估长达1年]
  Kaplan-Meier方法将用于估计受试者没有进展或死亡加班和中位PF的比例。中位PFS的95％置信区间也将显示。
• 不良事件的发生率[时间范围：最多30天]
  根据不良事件的常见术语标准，所有等级的不良事件的常见术语标准将针对不良事件进行表格制表。
• PERK和KI67抑制[时间范围：直至第1周期，第15天（每个周期= 28天）]
  我们将评估具有专用PERK和RNA测序的组织活检中的反相蛋白阵列（RPPA），以包括MAPK签名的基因表达读数。 PERK阳性和KI67抑制作用的丧失是MAPK/MEK抑制剂的主要治疗生物标志物。

主要目标：

I.确定ERK1/2抑制剂LY3214996（LY3214996）的最大耐受剂量（MTD）和建议的2阶段剂量（RP2D）与Cetuximab结合使用。 （第1阶段）II。确定与Cetuximab Plus Abemaciclib结合使用的LY3214996的MTD和RP2D。 （第1阶段）III。根据实体瘤（RECIST）1.1版的响应评估标准，评估治疗组合的初步抗肿瘤活性。 （阶段2）

次要目标：

I.根据RECIST v.1.1评估治疗组合的初步抗肿瘤活性。 （第1阶段）II。表征治疗组合（DLTS）的安全性。 iii。评估PERK和KI67抑制作用。

探索性目标：

I.评估活性和组织的血液和组织的预测生物标志物以及对西妥昔单抗，LY3214996和Abemaciclib治疗的免疫作用。

ii。证明了在匹配的西妥昔单抗 - 弗拉克 - 弗拉克 - fractory转移性结直肠癌（MCRC）中建立患者衍生的异种移植（PDX）模型的可行性，以评估抗性和耐药机制的生物标志物。

iii。探索对西妥昔单抗的抗性机制，以及LY3214996和Cetuximab，LY3214996，以及Abemaciclib。

概述：这是ERK1/2抑制剂LY3214996的IB期，剂量降低研究，然后进行了II期研究。将患者分配到2个臂中的1个。

ARM A：患者在第1-28天接受ERK1/2抑制剂LY3214996口服（PO）一次（QD），并在第1-2小时内静脉内（iv）在第1和15天静脉内（IV）。疾病进展或不可接受的毒性。

ARM B：患者在第1-28天接受Abemaciclib PO接受ERK1/2抑制剂LY3214996和西妥昔单抗。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

完成研究治疗后，随访患者30天。

• 转移性结肠腺癌
• 转移性结直肠癌
• 转移性直肠腺癌
• 复发性结直肠癌
• 第三阶段结肠癌AJCC V8
• 第三阶段结直肠癌AJCC V8
• 第三阶段直肠癌AJCC V8
• 第三阶段结肠癌AJCC V8
• 第三阶段结直肠癌AJCC V8
• 第三阶段直肠癌AJCC V8
• IIIB期结肠癌AJCC V8
• IIIB阶段结直肠癌AJCC V8
• IIIB期直肠癌AJCC V8
• IIIC阶段结肠癌AJCC V8
• IIIC结直肠癌AJCC V8
• IIIC直肠癌AJCC V8
• 第四阶段结肠癌AJCC V8
• IV期结直肠癌AJCC V8
• IV期直肠癌AJCC V8
• 阶段IVA结肠癌AJCC V8
• 阶段IVA结直肠癌AJCC V8
• IVA阶段直肠癌AJCC V8
• 阶段IVB结肠癌AJCC V8
• IVB阶段结直肠癌AJCC V8
• IVB阶段直肠癌AJCC V8
• 阶段IVC结肠癌AJCC V8
• 阶段IVC结直肠癌AJCC V8
• 阶段IVC直肠癌AJCC V8
• 无法切除的结肠腺癌
• 不可切除的结直肠癌
• 不可切除的直肠腺癌

• 药物：Abemaciclib
  给定po
  其他名称：

  • LY-2835219
  • LY2835219
  • Verzenio
• 生物学：西妥昔单抗
  给定iv
  其他名称：

  • 西妥昔单抗生物仿制药CDP-1
  • 西妥昔单抗生物仿制药CMAB009
  • 西妥昔单抗生物仿制药KL 140
  • 嵌合抗EGFR单克隆抗体
  • 嵌合摩押C225
  • 嵌合单克隆抗体C225
  • Erbitux
  • IMC-C225
• 药物：ERK1/2抑制剂LY3214996
  给定po
  其他名称：

  • LY 3214996
  • LY3214996

• 实验：ARM A（ERK1/2抑制剂LY3214996，西妥昔单抗）
  患者在第1-28天接受ERK1/2抑制剂LY3214996 PO QD，并在第1和15天内1-2小时内Cetuximab IV接受Cetuximab IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次循环。
  干预措施：

  • 生物学：西妥昔单抗
  • 药物：ERK1/2抑制剂LY3214996
• 实验：ARM B（ERK1/2抑制剂LY3214996，西妥昔单抗，Abemaciclib）
  患者接受ERK1/2抑制剂LY3214996和Cetuximab，如ARMA。患者在第1-28天接受Abemiciclib PO BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：Abemaciclib
  • 生物学：西妥昔单抗
  • 药物：ERK1/2抑制剂LY3214996

纳入标准：

• 在进行任何筛选程序之前，提供已签署的知情同意书
• 在组织学（或细胞学上）确认结肠或直肠腺癌的诊断，并根据RECIST 1.1标准可测量无法切除和/或转移性疾病的临床证实
• 基线组织的KRAS，NRA，EGFR，BRAF和MEK1野生型肿瘤
• 先前用至少一种全身化疗方案治疗MCRC，或在辅助化疗后6个月内开发不可切除或转移性疾病的复发/进展，用于切除的结直肠癌
• 接受化学疗法的患者必须从化学疗法的急性作用中恢复过（不良事件的常见术语标准[CTCAE]等级[CTCAE]等级，除了在随机分组之前残留的脱发或2级外周神经病。在上次化疗剂量和随机分组之间需要进行至少21天的洗涤期（前提是患者没有接受放射治疗）
• 接受放疗的患者必须已经完成并从放射疗法的急性作用中完全恢复。放射治疗结束和随机分组之间需要至少14天的洗涤周期
• 左侧原发性肿瘤
• 抗EGFR疗法（西妥昔单抗或Panitumumab）的先前治疗和进展
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态= <1
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1.5 x 10^9/l
• 血红蛋白（HGB）> = 9 g/dl，有或没有输血
• 血小板（PLT）> = 100 x 10^9/l没有输血
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（alt）= <2.5 x正常的上限（ULN）

• 总胆红素= <1.5 x ULN和<2 mg/dl

  • 注意：如果胆红素总水平> 1.5 x ULN的患者间接胆红素水平为= <1.5 x ULN，则允许使用1.5 x ULN
• 血清肌酐= <1.5 x ULN或计算出的肌酐清除率（根据Cockcroft-Gault确定）> = 50 ml/min筛选时
• 校正后的QT（QTC）间隔= <480 ms（最好是一式三份心电图中的平均值[ECGS]）
• 能够服用口服药物

• 女性患者要么是绝经后至少1年，在手术上无菌至少6周，要么必须同意采取适当的预防措施，以避免通过育儿潜力进行筛查，以免怀孕

  • 注意：允许的避孕方法包括：伴有杀虫剂的雄性避孕套，伴有杀虫剂的雌性避孕套，带有杀菌剂的隔膜，颈海绵或带有精子剂的宫颈帽。这些应传达给患者及其理解。对于所有女性，妊娠试验结果必须在开始研究后的24小时内以及每个周期前24小时内为阴性。男性必须同意采取适当的预防措施，以避免育儿在治疗结束后100天之前进行筛查

排除标准：

• 归因于西妥昔单抗的3或4级过敏反应或不耐受性的历史
• 右侧或横向结肠原发性肿瘤
• 基线组织的KRAS，NRAS，EGFR，BRAF和MEK1突变肿瘤
• 需要同时使用抗生素的主动感染
• 目前使用CYP3A4的强抑制剂或诱导剂的伴随药物
• 先前已完成或从本研究中撤回或研究ERK1/2抑制剂的任何其他研究

• 任何已知的症状性脑转移

  • 注意：在没有皮质类固醇和抗癫痫疗法的情况下，先前接受过治疗或未治疗的患者。已知的脑转移必须稳定> = 4周，并具有成像（例如，磁共振成像[MRI]或计算机断层扫描[CT]），在筛选时没有表现出当前进行性脑转移的证据
• 已知的瘦脑脑疾病
• 研究进入后的3年内以前或同时发生恶性肿瘤，但有以下例外：经过足够治疗的基础或鳞状细胞皮肤癌，浅表膀胱癌，前列腺上皮内肿瘤，子宫颈癌或其他非侵入性或其他非侵入性或耐弱的恶性恶性；在研究进入前至少3年，经过严格治疗的其他实体瘤没有复发的证据

• 心血管功能受损或临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

  • 急性冠状动脉综合征的病史（包括心肌梗塞，不稳定的心绞痛，冠状动脉搭桥术，冠状动脉成形术或支架）<筛查前6个月
  • 有症状的心力衰竭' target='_blank'>慢性心力衰竭（即2级或更高），临床意义心律不齐和/或传导异常<6个月前的病史或当前的证据，除了心房颤动和偏式性室外心动过速外
  • 该患者具有以下任何疾病的个人病史：心血管病因的晕厥，病理起源的心室心律失常（包括但不限于心室心动过速和心室纤维化）或心脏骤停
• 尽管当前治疗
• 该患者患有活跃的全身细菌感染（在启动研究治疗时需要静脉注射[IV]抗生素）真菌感染或可检测的病毒感染（例如已知的人类免疫缺陷病毒阳性或已知的活性乙型肝炎或C（例如，肝炎B）表面抗原呈阳性。
• 胃肠道功能或疾病受损，可能会显着改变研究药物的吸收（例如，溃疡性疾病，不受控制的呕吐，不良吸收综合征，小肠切除并减少肠道吸收）
• 在调查人员的判断中，由于安全问题或遵守临床研究程序的判断，任何其他条件都会拒绝患者参与临床研究
• 对于接受abemaciclib的患者：患者患有严重和/或不受控制的已经存在的疾病，在研究人员的判断中，该病情将排除参与这项研究的参与（例如，间质性肺部疾病，严重的呼吸困难或需要氧气治疗时严重呼吸困难，严重的肾功能障碍[例如估计肌酐清除率<30 mL/min]，涉及胃或小肠的主要手术切除史，或者先前存在的克罗恩病或溃疡性结肠炎或较高的慢性疾病，导致基线2或更高级别的2级或更高的腹泻）
• 大手术= <<6周，在开始研究药物或未能从该手术的副作用中恢复到治疗者的副作用
• 怀孕或护理（哺乳）妇女，在受孕后妊娠定义为女性状态，直到妊娠终止，由阳性人类绒毛膜促性腺激素（HCG）实验室测试证实
• 医学，精神病，认知或其他可能损害患者了解患者信息，提供知情同意，遵守研究方案或完成研究的能力的状况

• 总生存期[时间范围：从入学到死亡，评估长达1年]
  Kaplan-Meier方法将用于估计生存曲线和中位生存时间。中位生存时间的95％置信区间还将计算。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从入学到死亡或疾病进展，如RECIST版本1.1可评估人群的标准，评估长达1年]
  Kaplan-Meier方法将用于估计受试者没有进展或死亡加班和中位PF的比例。中位PFS的95％置信区间也将显示。
• 不良事件的发生率[时间范围：最多30天]
  根据不良事件的常见术语标准，所有等级的不良事件的常见术语标准将针对不良事件进行表格制表。

• 总生存期[时间范围：从入学到死亡，评估长达1年]
  Kaplan-Meier方法将用于估计生存曲线和中位生存时间。中位生存时间的95％置信区间还将计算。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从入学到死亡或疾病进展，如RECIST版本1.1可评估人群的标准，评估长达1年]
  Kaplan-Meier方法将用于估计受试者没有进展或死亡加班和中位PF的比例。中位PFS的95％置信区间也将显示。
• 不良事件的发生率[时间范围：最多30天]
  根据不良事件的常见术语标准，所有等级的不良事件的常见术语标准将针对不良事件进行表格制表。
• PERK和KI67抑制[时间范围：直至第1周期，第15天（每个周期= 28天）]
  我们将评估具有专用PERK和RNA测序的组织活检中的反相蛋白阵列（RPPA），以包括MAPK签名的基因表达读数。 PERK阳性和KI67抑制作用的丧失是MAPK/MEK抑制剂的主要治疗生物标志物。

主要目标：

I.确定ERK1/2抑制剂LY3214996（LY3214996）的最大耐受剂量（MTD）和建议的2阶段剂量（RP2D）与Cetuximab结合使用。 （第1阶段）II。确定与Cetuximab Plus Abemaciclib结合使用的LY3214996的MTD和RP2D。 （第1阶段）III。根据实体瘤（RECIST）1.1版的响应评估标准，评估治疗组合的初步抗肿瘤活性。 （阶段2）

次要目标：

I.根据RECIST v.1.1评估治疗组合的初步抗肿瘤活性。 （第1阶段）II。表征治疗组合（DLTS）的安全性。 iii。评估PERK和KI67抑制作用。

探索性目标：

I.评估活性和组织的血液和组织的预测生物标志物以及对西妥昔单抗，LY3214996和Abemaciclib治疗的免疫作用。

ii。证明了在匹配的西妥昔单抗 - 弗拉克 - 弗拉克 - fractory转移性结直肠癌（MCRC）中建立患者衍生的异种移植（PDX）模型的可行性，以评估抗性和耐药机制的生物标志物。

iii。探索对西妥昔单抗的抗性机制，以及LY3214996和Cetuximab，LY3214996，以及Abemaciclib。

概述：这是ERK1/2抑制剂LY3214996的IB期，剂量降低研究，然后进行了II期研究。将患者分配到2个臂中的1个。

ARM A：患者在第1-28天接受ERK1/2抑制剂LY3214996口服（PO）一次（QD），并在第1-2小时内静脉内（iv）在第1和15天静脉内（IV）。疾病进展或不可接受的毒性。

ARM B：患者在第1-28天接受Abemaciclib PO接受ERK1/2抑制剂LY3214996和西妥昔单抗。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

完成研究治疗后，随访患者30天。

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• 复发性结直肠癌
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• IIIC阶段结肠癌AJCC V8
• IIIC结直肠癌AJCC V8
• IIIC直肠癌AJCC V8
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• IV期结直肠癌AJCC V8
• IV期直肠癌AJCC V8
• 阶段IVA结肠癌AJCC V8
• 阶段IVA结直肠癌AJCC V8
• IVA阶段直肠癌AJCC V8
• 阶段IVB结肠癌AJCC V8
• IVB阶段结直肠癌AJCC V8
• IVB阶段直肠癌AJCC V8
• 阶段IVC结肠癌AJCC V8
• 阶段IVC结直肠癌AJCC V8
• 阶段IVC直肠癌AJCC V8
• 无法切除的结肠腺癌
• 不可切除的结直肠癌
• 不可切除的直肠腺癌

• 药物：Abemaciclib
  给定po
  其他名称：

  • LY-2835219
  • LY2835219
  • Verzenio
• 生物学：西妥昔单抗
  给定iv
  其他名称：

  • 西妥昔单抗生物仿制药CDP-1
  • 西妥昔单抗生物仿制药CMAB009
  • 西妥昔单抗生物仿制药KL 140
  • 嵌合抗EGFR单克隆抗体
  • 嵌合摩押C225
  • 嵌合单克隆抗体C225
  • Erbitux
  • IMC-C225
• 药物：ERK1/2抑制剂LY3214996
  给定po
  其他名称：

  • LY 3214996
  • LY3214996

• 实验：ARM A（ERK1/2抑制剂LY3214996，西妥昔单抗）
  患者在第1-28天接受ERK1/2抑制剂LY3214996 PO QD，并在第1和15天内1-2小时内Cetuximab IV接受Cetuximab IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次循环。
  干预措施：

  • 生物学：西妥昔单抗
  • 药物：ERK1/2抑制剂LY3214996
• 实验：ARM B（ERK1/2抑制剂LY3214996，西妥昔单抗，Abemaciclib）
  患者接受ERK1/2抑制剂LY3214996和Cetuximab，如ARMA。患者在第1-28天接受Abemiciclib PO BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：Abemaciclib
  • 生物学：西妥昔单抗
  • 药物：ERK1/2抑制剂LY3214996

纳入标准：

• 在进行任何筛选程序之前，提供已签署的知情同意书
• 在组织学（或细胞学上）确认结肠或直肠腺癌的诊断，并根据RECIST 1.1标准可测量无法切除和/或转移性疾病的临床证实
• 基线组织的KRAS，NRA，EGFR，BRAF和MEK1野生型肿瘤
• 先前用至少一种全身化疗方案治疗MCRC，或在辅助化疗后6个月内开发不可切除或转移性疾病的复发/进展，用于切除的结直肠癌
• 接受化学疗法的患者必须从化学疗法的急性作用中恢复过（不良事件的常见术语标准[CTCAE]等级[CTCAE]等级，除了在随机分组之前残留的脱发或2级外周神经病。在上次化疗剂量和随机分组之间需要进行至少21天的洗涤期（前提是患者没有接受放射治疗）
• 接受放疗的患者必须已经完成并从放射疗法的急性作用中完全恢复。放射治疗结束和随机分组之间需要至少14天的洗涤周期
• 左侧原发性肿瘤
• 抗EGFR疗法（西妥昔单抗或Panitumumab）的先前治疗和进展
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态= <1
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1.5 x 10^9/l
• 血红蛋白（HGB）> = 9 g/dl，有或没有输血
• 血小板（PLT）> = 100 x 10^9/l没有输血
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（alt）= <2.5 x正常的上限（ULN）

• 总胆红素= <1.5 x ULN和<2 mg/dl

  • 注意：如果胆红素总水平> 1.5 x ULN的患者间接胆红素水平为= <1.5 x ULN，则允许使用1.5 x ULN
• 血清肌酐= <1.5 x ULN或计算出的肌酐清除率（根据Cockcroft-Gault确定）> = 50 ml/min筛选时
• 校正后的QT（QTC）间隔= <480 ms（最好是一式三份心电图中的平均值[ECGS]）
• 能够服用口服药物

• 女性患者要么是绝经后至少1年，在手术上无菌至少6周，要么必须同意采取适当的预防措施，以避免通过育儿潜力进行筛查，以免怀孕

  • 注意：允许的避孕方法包括：伴有杀虫剂的雄性避孕套，伴有杀虫剂的雌性避孕套，带有杀菌剂的隔膜，颈海绵或带有精子剂的宫颈帽。这些应传达给患者及其理解。对于所有女性，妊娠试验结果必须在开始研究后的24小时内以及每个周期前24小时内为阴性。男性必须同意采取适当的预防措施，以避免育儿在治疗结束后100天之前进行筛查

排除标准：

• 归因于西妥昔单抗的3或4级过敏反应或不耐受性的历史
• 右侧或横向结肠原发性肿瘤
• 基线组织的KRAS，NRAS，EGFR，BRAF和MEK1突变肿瘤
• 需要同时使用抗生素的主动感染
• 目前使用CYP3A4的强抑制剂或诱导剂的伴随药物
• 先前已完成或从本研究中撤回或研究ERK1/2抑制剂的任何其他研究

• 任何已知的症状性脑转移

  • 注意：在没有皮质类固醇和抗癫痫疗法的情况下，先前接受过治疗或未治疗的患者。已知的脑转移必须稳定> = 4周，并具有成像（例如，磁共振成像[MRI]或计算机断层扫描[CT]），在筛选时没有表现出当前进行性脑转移的证据
• 已知的瘦脑脑疾病
• 研究进入后的3年内以前或同时发生恶性肿瘤，但有以下例外：经过足够治疗的基础或鳞状细胞皮肤癌，浅表膀胱癌，前列腺上皮内肿瘤，子宫颈癌或其他非侵入性或其他非侵入性或耐弱的恶性恶性；在研究进入前至少3年，经过严格治疗的其他实体瘤没有复发的证据

• 心血管功能受损或临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

  • 急性冠状动脉综合征的病史（包括心肌梗塞，不稳定的心绞痛，冠状动脉搭桥术，冠状动脉成形术或支架）<筛查前6个月
  • 有症状的心力衰竭' target='_blank'>慢性心力衰竭（即2级或更高），临床意义心律不齐和/或传导异常<6个月前的病史或当前的证据，除了心房颤动和偏式性室外心动过速' target='_blank'>心动过速外
  • 该患者具有以下任何疾病的个人病史：心血管病因的晕厥，病理起源的心室心律失常（包括但不限于心室心动过速' target='_blank'>心动过速和心室纤维化）或心脏骤停
• 尽管当前治疗
• 该患者患有活跃的全身细菌感染（在启动研究治疗时需要静脉注射[IV]抗生素）真菌感染或可检测的病毒感染（例如已知的人类免疫缺陷病毒阳性或已知的活性乙型肝炎或C（例如，肝炎B）表面抗原呈阳性。
• 胃肠道功能或疾病受损，可能会显着改变研究药物的吸收（例如，溃疡性疾病，不受控制的呕吐，不良吸收综合征，小肠切除并减少肠道吸收）
• 在调查人员的判断中，由于安全问题或遵守临床研究程序的判断，任何其他条件都会拒绝患者参与临床研究
• 对于接受abemaciclib的患者：患者患有严重和/或不受控制的已经存在的疾病，在研究人员的判断中，该病情将排除参与这项研究的参与（例如，间质性肺部疾病，严重的呼吸困难或需要氧气治疗时严重呼吸困难，严重的肾功能障碍[例如估计肌酐清除率<30 mL/min]，涉及胃或小肠的主要手术切除史，或者先前存在的克罗恩病或溃疡性结肠炎或较高的慢性疾病，导致基线2或更高级别的2级或更高的腹泻）
• 大手术= <<6周，在开始研究药物或未能从该手术的副作用中恢复到治疗者的副作用
• 怀孕或护理（哺乳）妇女，在受孕后妊娠定义为女性状态，直到妊娠终止，由阳性人类绒毛膜促性腺激素（HCG）实验室测试证实
• 医学，精神病，认知或其他可能损害患者了解患者信息，提供知情同意，遵守研究方案或完成研究的能力的状况