• 由于治疗相关的安全问题而排除的患者人数[时间范围：直到完成研究，平均3年]
  与参与研究的患者数量相比，由于治疗相关的安全问题而排除的患者人数
• 经历III级或较差不良事件的患者的一部分[时间范围：通过研究完成，平均3年]
  经历III级或较差事件的患者的一部分
• 由于可行性问题而排除的患者人数[时间范围：通过研究完成，平均3年]
  与参与研究的患者数量相比，由于可行性问题的排除患者人数

• 治疗的安全[时间范围：直到完成研究，平均3年]
  与参与研究的患者数量相比，由于治疗相关的安全问题而排除的患者人数
• 治疗的耐受性[时间范围：通过研究完成，平均3年]
  经历III级或较差事件的患者的一部分
• 治疗的可行性[时间范围：通过研究完成，平均3年]
  与参与研究的患者数量相比，由于可行性问题的排除患者人数

尽管免疫疗法彻底改变了许多癌症的治疗，但卵巢癌患者尚未从进步中受益。

在国家癌症免疫治疗中心（CCIT-DK）的两次连续初步试验中，已表明，患有晚期卵巢癌（OC）患者的TILS养细胞疗法（ACT）是可行且可耐受的。在这些试验中的最新法案中，与CTLA-4抑制剂ipilimumab和PD1抑制剂Nivolumab结合使用。只有观察到的瞬时临床反应。

在我们以前的卵巢癌法案试验中，注入的T细胞中有90-100％表示滞后3。肿瘤细胞上T细胞和MHC-II上的lag-3之间的相互作用抑制了T细胞功能。

因此，在这项研究中，通过阻断已知的滞后3-MHC-II相互作用，将LAG-3抗体Relatlimab添加到上述的ACT-CRECIMEN中，可以很好地释放T细胞抗肿瘤疗效。

通过这项研究，目的是证明在上述治疗方案中添加LAG-3抑制剂Relatlimab是可行且可耐受的。该研究将阐明合并关系是否会导致客观反应并改善无进展生存率（PFS）。

原理T细胞疗法是一种实验性个性​​化免疫疗法，从患者自身的肿瘤组织中分离出TIL，在体外扩展到数十亿个细胞，然后对单个患者进行给药，目的是消除其余的癌细胞。在输注之前，先对患者进行淋巴结疗法对环磷酸和氟达拉滨磷酸盐的化疗，以减少无关免疫细胞的数量。

在国家癌症免疫治疗中心（CCIT-DK）的两次连续初步试验中，已经表明，患有晚期卵巢癌（OC）患者的TILS养细胞疗法（ACT）是可行的且可耐受的。在这些试验中的最新法案中，与CTLA-4抑制剂ipilimumab和PD1抑制剂Nivolumab结合使用。

在这些先前的卵巢癌法案中，注入的T细胞中有90-100％表示滞后3。肿瘤细胞上T细胞和MHC-II上的lag-3之间的相互作用抑制了T细胞功能。

在此I/II期间，将包括18例晚期卵巢 - 输卵管和原发性腹膜癌的患者。包括患者接受手术去除肿瘤组织，用于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）制造。淋巴结疗法化疗是在直接输注之前进行的。此后，将患者用编程的细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体Nivolumab和抗淋巴细胞激活基因3（抗LAG-3）抗体Relatlimab治疗。该研究将分为3个步骤。

• 第一步（6受试者）：未经事先给予细胞毒性T淋巴细胞相关的抗原4（CTLA-4）抗体ipilimumab前肿瘤前收获的患者治疗。
• 第二步（6个受试者）：如果第一步证明了可行且可容忍的患者，则在第二步中将获得一剂ipilimumab的肿瘤前收获。
• 第三步（6个受试者）：根据第二步中的耐受性数据，对患者进行或没有事先的ipilimumab前肿瘤收获治疗。

所有患者均接受淋巴结障碍化疗治疗7天，然后输注tils。出于安全原因，本研究中将管理IL-2-

这项研究的目的是证明与包括Nivolumab单一疗法在内的相同治疗方案相比，Relatlimab-Nivolumab的ACT和相对性抗蛋白单抗的结合不会增加毒性。该研究将阐明合并关系是否会导致客观反应并改善自由进展生存（PFS）。可以预料，将Relatlimab和Nivolumab与高级OC的产物T细胞疗法（ACT）相结合是安全且可行的。此外，假设该组合将导致肿瘤和血液的免疫力提高，并提高抗肿瘤功效。

目标

• 评估治疗的耐受性和安全性
• 表征抗肿瘤免疫反应和临床功效

• 转移性卵巢癌
• 转移性输卵管癌
• 腹膜癌

• 药物：ipilimumab
  ipilimumab 3 mg/kg在手术切除肿瘤前2-6周进行。该药物经过30分钟的时间进行静脉注射。
• 药物：环磷酰胺
  在-7和-6天和第6天，对环磷酰胺60 mg/kg进行IV施用。
  其他名称：环磷酰胺
• 药物：氟达拉滨磷酸盐
  氟达拉滨25 mg/m2在-5天到-1。
• 生物学：肿瘤浸润淋巴细胞输注
  从癌组织切除并通过静脉输注向患者重新申请的肿瘤淋巴细胞从癌组织切除的淋巴细胞。在第0天，在30-45分钟内注入了最大扩展的TIL数量。
  其他名称：tils
• 药物：Nivolumab
  Nivolumab 240 mg IV在-2天和每2周进行4剂施用。该药物用于30分钟以上。
• 药物：Relatlimab
  Relatlimab 80 mg IV在-2天和每2周进行4剂施用。该药物用于60分钟以上。
  其他名称：Relalimab

• 没有ipilimumab

  在步骤1中，将在没有ipilimumab前肿瘤收获的情况下治疗6例患者。如果与CCIT-DK的先前完成的试点研究相比，如果没有其他SAE/SAR的可行和可忍受，则该试验将移至步骤2。

  根据步骤2的安全性和可行性，步骤1可以包括6例患者。

  干预措施：

  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：氟达拉滨磷酸盐
  • 生物学：肿瘤浸润淋巴细胞输注
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：Relatlimab
• 与ipilimumab

  在步骤2中，将包括6名患者。 ipilimumab 3 mg/kg将在肿瘤收获前2-6周施用。

  如果与先前在CCIT-DK的先前完成的试点研究相比，在步骤2中可以包括6例患者，则可以在第2步中包括6名患者

  干预措施：

  • 药物：ipilimumab
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：氟达拉滨磷酸盐
  • 生物学：肿瘤浸润淋巴细胞输注
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：Relatlimab

纳入标准：

1. 组织学经过验证的晚期卵巢，输卵管或原发性腹膜癌，可以手术切除肿瘤组织> 1 cm3。所有组织学都可以包括在内。
2. 基于铂的化学疗法（抗铂）或第二线或其他化学疗法后进行性或复发性疾病后进行性或复发性疾病。
3. 年龄：18-75岁。
4. ECOG性能状态≤1（附录2）。
5. 预期寿命> 6个月。
6. 至少根据Recist 1.1-标准，至少一个可测量的参数。
7. LVEF评估在第一次研究药物管理后6个月内通过TTE或MUGA（TTE首选测试）进行了记录的LVEF≥50％（TTE首选测试）评估
8. 除了感觉神经病（CTC≤2）和/或脱发（CTC≤2）以外，先前治疗中没有明显的毒性或副作用（CTC≤1）。

9. 足够的器官功能，包括：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.500 /µL
   • 白细胞计数≥较低的正常极限
   • 血小板≥100.000 /µL和<700.000 /µL
   • 血红蛋白≥6,0mmol/L（无论先前输血如何）
   • s-reatinine <140
   • S-Bilubin≤1.5倍正常上限
   • ASAT/ALAT≤2.5倍正常上限
   • 碱性磷酸酶≤5倍正常上限
   • 乳酸脱氢酶≤5倍正常上限
   • 足够的凝结：Appt <40和INR <1,5
10. 收到口头和书面学习信息后签署的同意书声明
11. 愿意参加计划中的控制措施并能够处理毒性。

12. 年龄和生殖状况：女性，年龄≥18岁，包括

    • 生育潜力的女性（WOCBP）必须在研究治疗开始前24小时内24小时内24小时内24小时内25 IU/L或等效单位的血清或尿液妊娠试验。 WOCBP）必须同意遵循避孕方法的说明。这适用于在研究中的包含以及ipilimumab，relatlimab和nivolumab的治疗期限，加上5个半衰期的研究治疗加30天（排卵阶段的持续时间），在治疗后完成24周。以下被认为是安全的避孕方法：
    • 荷尔蒙抗癌（避孕药，螺旋，仓库注射盖斯根制，下植入，荷尔蒙阴道环和透皮仓库斑块）
    • 宫内装置
    • 手术灭菌
    • 手术后，男性伴侣的手术灭菌，并在手术后验证无精子
    • 更年期（超过12个月）

排除标准：

如果患者符合以下标准之一，将被排除在外

1. 先前恶性肿瘤的历史。治疗另一种恶性肿瘤的患者在治疗后至少3年没有疾病迹象的情况下可以参与。
2. 已知对一种活性药物或一种或多种赋形剂的已知超敏反应。
3. 严重的医疗状况，例如严重的哮喘/感冒，严重的心脏病，受调节胰岛素依赖性糖尿病等不良。
4. 肌酐清除率<70 mL/min（1）。
5. 急性/慢性感染HIV，肝炎，梅毒等。
6. 严重的过敏或先前的过敏反应。
7. 积极的自身免疫性疾病，例如自身免疫性嗜中性疾病/血小板减少症或溶血性贫血，全身性狼疮红斑红细胞增多，Sjögren's综合征，硬化症，脊椎状，肌无端，肌无生，Gravis，Goodpasteur病，Goodpasteur病，Addison病，Addison病，艾滋病，杂种，hashimotos thyryridsis Priversis Sisive。
8. 患有心肌炎史的受试者，不论病因如何
9. 肌钙蛋白T（TNT）或I（TNI）> 2倍正常（ULN）的机构上限被排除在外。 ii）如果重复评估保持≤2x ULN，并且参与者接受心脏评估，则允许在> 1至2 x ULN之间。
10. 先前用LAG-3靶向剂治疗。
11. 孕妇和妇女母乳喂养。
12. 同时使用全身免疫抑制药物（包括泼尼松龙，甲氨蝶呤等）进行治疗（2）。
13. 与其他实验药物同时治疗。基于临床判断，可以接受抗成像治疗。
14. 与其他全身抗癌治疗同时治疗。
15. 活跃且无法控制的高钙血症患者

（1）在选定的情况下，可以决定包括使用降低剂量的化学疗法的GFR <70 mL/min的患者。

（2）在选定的情况下，全身剂量≤10mg泼尼松龙或可以在直到治疗之前可以停止的瞬时计划治疗。

• 由于治疗相关的安全问题而排除的患者人数[时间范围：直到完成研究，平均3年]
  与参与研究的患者数量相比，由于治疗相关的安全问题而排除的患者人数
• 经历III级或较差不良事件的患者的一部分[时间范围：通过研究完成，平均3年]
  经历III级或较差事件的患者的一部分
• 由于可行性问题而排除的患者人数[时间范围：通过研究完成，平均3年]
  与参与研究的患者数量相比，由于可行性问题的排除患者人数

• 治疗的安全[时间范围：直到完成研究，平均3年]
  与参与研究的患者数量相比，由于治疗相关的安全问题而排除的患者人数
• 治疗的耐受性[时间范围：通过研究完成，平均3年]
  经历III级或较差事件的患者的一部分
• 治疗的可行性[时间范围：通过研究完成，平均3年]
  与参与研究的患者数量相比，由于可行性问题的排除患者人数

尽管免疫疗法彻底改变了许多癌症的治疗，但卵巢癌患者尚未从进步中受益。

在国家癌症免疫治疗中心（CCIT-DK）的两次连续初步试验中，已表明，患有晚期卵巢癌（OC）患者的TILS养细胞疗法（ACT）是可行且可耐受的。在这些试验中的最新法案中，与CTLA-4抑制剂ipilimumab和PD1抑制剂Nivolumab结合使用。只有观察到的瞬时临床反应。

在我们以前的卵巢癌法案试验中，注入的T细胞中有90-100％表示滞后3。肿瘤细胞上T细胞和MHC-II上的lag-3之间的相互作用抑制了T细胞功能。

因此，在这项研究中，通过阻断已知的滞后3-MHC-II相互作用，将LAG-3抗体Relatlimab添加到上述的ACT-CRECIMEN中，可以很好地释放T细胞抗肿瘤疗效。

通过这项研究，目的是证明在上述治疗方案中添加LAG-3抑制剂Relatlimab是可行且可耐受的。该研究将阐明合并关系是否会导致客观反应并改善无进展生存率（PFS）。

原理T细胞疗法是一种实验性个性​​化免疫疗法，从患者自身的肿瘤组织中分离出TIL，在体外扩展到数十亿个细胞，然后对单个患者进行给药，目的是消除其余的癌细胞。在输注之前，先对患者进行淋巴结疗法对环磷酸和氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨磷酸盐的化疗，以减少无关免疫细胞的数量。

在国家癌症免疫治疗中心（CCIT-DK）的两次连续初步试验中，已经表明，患有晚期卵巢癌（OC）患者的TILS养细胞疗法（ACT）是可行的且可耐受的。在这些试验中的最新法案中，与CTLA-4抑制剂ipilimumab和PD1抑制剂Nivolumab结合使用。

在这些先前的卵巢癌法案中，注入的T细胞中有90-100％表示滞后3。肿瘤细胞上T细胞和MHC-II上的lag-3之间的相互作用抑制了T细胞功能。

在此I/II期间，将包括18例晚期卵巢 - 输卵管和原发性腹膜癌的患者。包括患者接受手术去除肿瘤组织，用于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）制造。淋巴结疗法化疗是在直接输注之前进行的。此后，将患者用编程的细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体Nivolumab和抗淋巴细胞激活基因3（抗LAG-3）抗体Relatlimab治疗。该研究将分为3个步骤。

• 第一步（6受试者）：未经事先给予细胞毒性T淋巴细胞相关的抗原4（CTLA-4）抗体ipilimumab前肿瘤前收获的患者治疗。
• 第二步（6个受试者）：如果第一步证明了可行且可容忍的患者，则在第二步中将获得一剂ipilimumab的肿瘤前收获。
• 第三步（6个受试者）：根据第二步中的耐受性数据，对患者进行或没有事先的ipilimumab前肿瘤收获治疗。

所有患者均接受淋巴结障碍化疗治疗7天，然后输注tils。出于安全原因，本研究中将管理IL-2-

这项研究的目的是证明与包括Nivolumab单一疗法在内的相同治疗方案相比，Relatlimab-Nivolumab的ACT和相对性抗蛋白单抗的结合不会增加毒性。该研究将阐明合并关系是否会导致客观反应并改善自由进展生存（PFS）。可以预料，将Relatlimab和Nivolumab与高级OC的产物T细胞疗法（ACT）相结合是安全且可行的。此外，假设该组合将导致肿瘤和血液的免疫力提高，并提高抗肿瘤功效。

目标

• 评估治疗的耐受性和安全性
• 表征抗肿瘤免疫反应和临床功效

• 转移性卵巢癌
• 转移性输卵管癌
• 腹膜癌

• 药物：ipilimumab
  ipilimumab 3 mg/kg在手术切除肿瘤前2-6周进行。该药物经过30分钟的时间进行静脉注射。
• 药物：环磷酰胺
  在-7和-6天和第6天，对环磷酰胺60 mg/kg进行IV施用。
  其他名称：环磷酰胺
• 药物：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨磷酸盐
  氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨25 mg/m2在-5天到-1。
• 生物学：肿瘤浸润淋巴细胞输注
  从癌组织切除并通过静脉输注向患者重新申请的肿瘤淋巴细胞从癌组织切除的淋巴细胞。在第0天，在30-45分钟内注入了最大扩展的TIL数量。
  其他名称：tils
• 药物：Nivolumab
  Nivolumab 240 mg IV在-2天和每2周进行4剂施用。该药物用于30分钟以上。
• 药物：Relatlimab
  Relatlimab 80 mg IV在-2天和每2周进行4剂施用。该药物用于60分钟以上。
  其他名称：Relalimab

• 没有ipilimumab

  在步骤1中，将在没有ipilimumab前肿瘤收获的情况下治疗6例患者。如果与CCIT-DK的先前完成的试点研究相比，如果没有其他SAE/SAR的可行和可忍受，则该试验将移至步骤2。

  根据步骤2的安全性和可行性，步骤1可以包括6例患者。

  干预措施：

  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨磷酸盐
  • 生物学：肿瘤浸润淋巴细胞输注
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：Relatlimab
• 与ipilimumab

  在步骤2中，将包括6名患者。 ipilimumab 3 mg/kg将在肿瘤收获前2-6周施用。

  如果与先前在CCIT-DK的先前完成的试点研究相比，在步骤2中可以包括6例患者，则可以在第2步中包括6名患者

  干预措施：

  • 药物：ipilimumab
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨磷酸盐
  • 生物学：肿瘤浸润淋巴细胞输注
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：Relatlimab

纳入标准：

1. 组织学经过验证的晚期卵巢，输卵管或原发性腹膜癌，可以手术切除肿瘤组织> 1 cm3。所有组织学都可以包括在内。
2. 基于铂的化学疗法（抗铂）或第二线或其他化学疗法后进行性或复发性疾病后进行性或复发性疾病。
3. 年龄：18-75岁。
4. ECOG性能状态≤1（附录2）。
5. 预期寿命> 6个月。
6. 至少根据Recist 1.1-标准，至少一个可测量的参数。
7. LVEF评估在第一次研究药物管理后6个月内通过TTE或MUGA（TTE首选测试）进行了记录的LVEF≥50％（TTE首选测试）评估
8. 除了感觉神经病（CTC≤2）和/或脱发（CTC≤2）以外，先前治疗中没有明显的毒性或副作用（CTC≤1）。

9. 足够的器官功能，包括：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.500 /µL
   • 白细胞计数≥较低的正常极限
   • 血小板≥100.000 /µL和<700.000 /µL
   • 血红蛋白≥6,0mmol/L（无论先前输血如何）
   • s-reatinine <140
   • S-Bilubin≤1.5倍正常上限
   • ASAT/ALAT≤2.5倍正常上限
   • 碱性磷酸酶≤5倍正常上限
   • 乳酸脱氢酶≤5倍正常上限
   • 足够的凝结：Appt <40和INR <1,5
10. 收到口头和书面学习信息后签署的同意书声明
11. 愿意参加计划中的控制措施并能够处理毒性。

12. 年龄和生殖状况：女性，年龄≥18岁，包括

    • 生育潜力的女性（WOCBP）必须在研究治疗开始前24小时内24小时内24小时内24小时内25 IU/L或等效单位的血清或尿液妊娠试验。 WOCBP）必须同意遵循避孕方法的说明。这适用于在研究中的包含以及ipilimumab，relatlimab和nivolumab的治疗期限，加上5个半衰期的研究治疗加30天（排卵阶段的持续时间），在治疗后完成24周。以下被认为是安全的避孕方法：
    • 荷尔蒙抗癌（避孕药，螺旋，仓库注射盖斯根制，下植入，荷尔蒙阴道环和透皮仓库斑块）
    • 宫内装置
    • 手术灭菌
    • 手术后，男性伴侣的手术灭菌，并在手术后验证无精子
    • 更年期（超过12个月）

排除标准：

如果患者符合以下标准之一，将被排除在外

1. 先前恶性肿瘤的历史。治疗另一种恶性肿瘤的患者在治疗后至少3年没有疾病迹象的情况下可以参与。
2. 已知对一种活性药物或一种或多种赋形剂的已知超敏反应。
3. 严重的医疗状况，例如严重的哮喘/感冒，严重的心脏病，受调节胰岛素依赖性糖尿病等不良。
4. 肌酐清除率<70 mL/min（1）。
5. 急性/慢性感染HIV，肝炎，梅毒等。
6. 严重的过敏或先前的过敏反应。
7. 积极的自身免疫性疾病，例如自身免疫性嗜中性疾病/血小板减少症或溶血性贫血，全身性狼疮红斑红细胞增多，Sjögren's综合征，硬化症，脊椎状，肌无端，肌无生，Gravis，Goodpasteur病，Goodpasteur病，Addison病，Addison病，艾滋病，杂种，hashimotos thyryridsis Priversis Sisive。
8. 患有心肌炎史的受试者，不论病因如何
9. 肌钙蛋白T（TNT）或I（TNI）> 2倍正常（ULN）的机构上限被排除在外。 ii）如果重复评估保持≤2x ULN，并且参与者接受心脏评估，则允许在> 1至2 x ULN之间。
10. 先前用LAG-3靶向剂治疗。
11. 孕妇和妇女母乳喂养。
12. 同时使用全身免疫抑制药物（包括泼尼松龙，甲氨蝶呤等）进行治疗（2）。
13. 与其他实验药物同时治疗。基于临床判断，可以接受抗成像治疗。
14. 与其他全身抗癌治疗同时治疗。
15. 活跃且无法控制的高钙血症患者

（1）在选定的情况下，可以决定包括使用降低剂量的化学疗法的GFR <70 mL/min的患者。

（2）在选定的情况下，全身剂量≤10mg泼尼松龙或可以在直到治疗之前可以停止的瞬时计划治疗。