• 评估药代动力学[时间范围：24和48周]
  随着时间的推移，药代动力学和药效学测量的基线变化。
• 为了评估血红蛋白（HB）反应，溶血标记，功能状态，心肺功能和与健康相关的SCD受试者的生活质量的变化长期保持了。 [时间范围：24周和48周]
  - 血红蛋白（HB）的反应以及在Mitapivat的24和48周时溶血标记的变化。从第12-48周开始持续的HB反应。 - 在Mitapivat的24和48周的功能和心肺状态的基线变化。 - 在Mitapivat的24和48周的生活质量的基线变化
• 监视长期维护的SCD受试者中与SCD相关的安全终点。 [时间范围：24周和48周]
  - 急性血管闭塞事件的频率（急性血管疼痛危机，急性胸部综合征，肝隔离，脾隔离和priapism）在Mitapivat时24和48周。

背景：

镰状细胞疾病（SCD）是一种疾病，会引起急性疼痛和进行性器官损害的发作。管理SCD的方法的发展缓慢。治疗并不总是有效。研究人员想看看一种称为Mitapivat的药物是否可以帮助患有SCD的人。

客观的：

测试Mitapivat（或AG-348）在SCD患者中的长期耐受性和安全性。

合格：

成人18-70岁的SCD参加了NIH研究＃19H0097。

设计：

参与者将通过病史和身体检查进行筛查。他们将提供血液样本。他们将具有心电图来测试心脏功能。

参与者将在研究期间重复一些筛选测试。

参与者将完成6分钟的步行测试，以衡量移动性和功能。他们将具有经胸超声心动图来测量心脏和肺功能。他们将进行双能X射线吸收测定法扫描以测量骨骼健康。他们将完成衡量其整体健康和福祉的在线问卷。

参与者将每天两次服用研究药物。

参与者将保留学习日记。他们将记录他们可能患有的任何症状。

参与将持续约54周。 48周后，参与者可以继续服用研究药物48周，或者从研究药物中逐渐缩减研究药物以完成研究。那些正在研究一年的人将进行10次学习访问。那些正在研究2年的人将有14次学习访问。

镰状细胞疾病（SCD）是一种多系统疾病，与急性临床事件和进行性器官损伤有关。发作性疼痛是由最常见的急性并发症和住院的主要原因引起的微血管血管cl被引起的。由于SCD的根本原因是脱氧 - 血红蛋白S（HBS）的聚合，因此探索可以抑制或减少聚合过程本身的药物有很强的理由。 HBS聚合受许多因素的影响，包括RBC中的2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG）。 SCD中的2,3-DPG水平升高可降低血红蛋白的氧结合并稳定脱氧状态，从而导致HBS聚合。此外，升高2,3-DPG浓度可降低关节内pH值，进一步促进HBS聚合。 2,3-DPG是糖酵解途径中的一种中间底物，这是RBC中唯一以三磷酸腺苷（ATP）形式产生能源的来源。丙酮酸激酶（PK）是糖酵解的最后一步中的关键酶，造成了总红细胞ATP产生的50％。 ATP对于维持RBC膜的完整性至关重要，因此PK活性降低不仅导致上游2,3-DPG和HBS聚合的积累，而且还会影响RBC膜健康。因此，增加的红细胞PK（PKR）活性为挫败HBS聚合，血管酸和SCD中的溶血提供了一种新的且潜在的吸引力的治疗靶标。

Mitapivat（AG-348）是PKR的口服生物可利用的小分子变构激活剂，目前在II / III期临床试验中进行了PK缺乏症的临床试验（NCT02476916，NCT03548220 / ag348220 / ag348-c-006; NCT03555559699999999999999999999999999996999699969996999699969969.969969969969969.69969969969969.69969969969969.6969969969969.6969969969969.96969969969969.969969969969969.-CR ），以及在患有非转化依赖性thalassymia的人类的II期临床试验中（NCT03692052）。最近发表的大量PK缺乏受试者中Mitapivat治疗的结果似乎很有希望，贫血和溶血的减少表现出持久的改善以及可接受的安全性。临床前和临床MITAPIVAT数据支持血糖中间体的剂量依赖性变化，包括2,3-DPG，与经过测试的多重升剂剂量的糖酵解途径激活一致，从而支持MITAPIVAT在SCD治疗中的潜在抗滑动作用。

我们（PI：SL Thein博士）启动了I期研究（NCT04000165），以评估患有SCD受试者中多种升级剂量的Mitapivat的临床安全性和耐受性。迄今为止，我们已经观察到Mitapivat的所有剂量的可接受的安全性，以及疗效的初步证据，血红蛋白水平的升高和大多数SCD受试者观察到的溶血标志物的降低。根据这些初步结果，本研究已开始评估长期治疗的安全性，耐受性和功效，并在患有SCD的受试者中维持Mitapivat的维持剂量。

• 镰状细胞性贫血症
• 溶血性贫血

• 纳入标准：
• 只有完成研究19H0097的受试者才能进行资格筛选。资格标准与标准1.4、2.2和2.3.P相同。

受试者将参加研究并进行筛查。在筛查期间不符合以下任何标准的受试者将无法接受研究干预措施，但会计入研究应计。屏幕故障可能会在以后重新分组。

为了有资格参加这项研究，个人必须符合以下所有标准：

• 1.1在执行任何研究程序之前已提供了已签署的书面知情同意书，包括筛选程序。
• 1.2年龄在18-70岁之间
• 1.3先前已通过研究药物Mitapivat参加了研究19H0097，完成了至少3剂的升级水平，并证明了由PI确定的Mitapivat治疗的临床益处
• 1.4在签署同意书之前的12周内无输血，或缺乏Hb A进行血红蛋白分析（通过高性能液相色谱； HPLC）

• 1.5具有足够的器官功能，如以下定义：

  • A。血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）<= 2.5 x正常（ULN）的上限（除非研究者评估AST增加的AST为溶血）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）<= 2.5 x ULN。
  • b。血清肌酐<= 1.25 x ULN。如果血清肌酐> 1.25 x ULN，则肾小球过滤率（基于肌酐）必须> = 60 ml/min。
  • C。绝对中性粒细胞计数> = 1.0 x 10^9功率/l。
  • d。血红蛋白> = 7 g/dl
  • e。血小板计数> = 100 x 10^9/l。
  • F。除非受试者接受治疗性抗凝剂，否则激活的部分凝血石时间和国际标准化比率<= 1.5 x ULN。
• 1.6对于具有生殖潜力的女性，在筛查期间进行血清妊娠测试阴性。生殖潜力的妇女被定义为没有子宫切除术，双侧卵形切除术或输卵管闭塞的性成熟妇女。或者不是自然而然的绝经后（即，在签署知情同意书之前至少在前1年中根本没有月经，并且在筛查期间指示更年期的卵泡激素水平升高）。
• 1.7对于具有生殖潜力的妇女以及具有生殖潜力的妇女的妇女及其伴侣，作为其通常生活方式的一部分，或者同意从在研究期间，在接受知情同意的时候使用2种有效形式的避孕形式最后剂量的研究治疗后，有28天（男女）。一种有效的避孕形式定义为荷尔蒙口服避孕药，注射剂，斑块，宫内或多源避孕植入物和屏障方法。
• 1.8愿意在研究期间遵守所有研究程序。

排除标准：

• 2.1记录的丙酮酸激酶缺乏症
• 2.2筛查血红蛋白水平> = 11 g/dl

• 2.3具有重大的医疗状况，赋予参与研究的不可接受的风险，并且/或可能混淆研究数据的解释。如此重要的医疗状况包括但不限于以下内容：

  • A。对医疗管理的高血压控制不良（定义为收缩压[BP]> 150 mmHg或舒张压> 90 mmHg）。
  • b。最近（在签署同意书之前的24周内）的历史使心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭;心肌梗塞或不稳定的心绞痛；出血，栓塞或血栓性中风；深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成；或肺或动脉栓塞。
  • C。心脏心律不齐被研究者判断为临床意义。
  • d。心率校正的QT间隔 - 弗雷德里亚方法（QTCF）> 480毫秒，除了右或左束分支块外，受试者除外。
  • e。临床上有症状的胆石症或胆囊炎。先前的胆囊切除术不是排他性的。有症状性胆石症或胆囊炎的受试者一旦治疗该疾病并解决了临床症状。
  • F。药物诱导的胆汁淤积性肝炎的史。
  • G。铁超负荷足够严重，可以导致心脏研究者（例如，临床上明显受损的左心室射血分数受损），肝（例如，纤维化，肝硬化）或胰腺（例如，糖尿病）功能障碍。
  • H。诊断出任何其他先天性或熟悉的血液疾病，或由阳性直接抗球蛋白测试（DAT）定义的任何其他溶血性过程，但由于输血疗法而导致轻度的同种免疫。
  • 我。乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎病毒（HCV）抗体（AB）的阳性测试，具有活性乙型肝炎或C病毒感染的迹象。如果受试者对HCVAB呈阳性，则将进行逆转录酶 - 聚合酶链反应测试。接受适当的丙型肝炎治疗后，患有丙型肝炎的受试者可能会重新分组。
  • j。人类免疫缺陷病毒1或2 AB的阳性测试。
  • k。在签署同意书的8周内，需要使用系统性抗菌剂（肠胃外或口服）或级= 3（根据国家癌症研究所公共术语标准）的活性感染。
  • l。糖尿病被研究者判断为不良控制或需要3种抗糖尿病药物（包括胰岛素）（所有胰岛素都被认为是1剂）；胰岛素本身的使用不是排他性的。
  • m。任何原发性恶性肿瘤的病史，除：经过严格治疗的非甲状腺素皮肤癌；经过治疗的宫颈或乳腺癌原位；或其他用治疗意图治疗的原发性肿瘤，没有已知的活性疾病，并且在过去3年中没有治疗。
  • n。在研究者或医疗监测器认为，当前或近期的精神疾病史可能会损害受试者与研究访问和程序合作的能力。
  • o。目前正在参加另一项治疗临床试验，涉及与任何研究或销售产品或安慰剂进行持续治疗。如果在签署同意书签署同意书之前，羟基脲或L-谷氨酰胺的SCD受试者也将被考虑在不变剂量的羟基脲或lglutamine持续12周。本研究将不允许使用较新的SCD疗法素或Crizanlizumab，并且在签署同意书之前的12周内接受了Voxelotor或Crizanlizumab的受试者将被排除。
  • p。在签署同意书之前的12周内，可以接触任何研究药物（当前药物，Mitapivat），设备或侵入性手术。在签署同意书后的12周内，所有非投票入侵程序都可以视为根据PI自由裁量权的潜在排除标准。
  • 问。已经有先前的骨髓或干细胞移植。
  • r。目前正在怀孕或母乳喂养。
  • s。目前，正在接受强烈的细胞色素P450（CYP）3A4或CYP3A4强诱导剂的药物，这些药物在至少5天或等于5个半衰期之前尚未停止的CYP3A4诱导剂（以前更长）同意。
  • t。目前正在接受造血刺激剂（例如，红细胞生成素，粒细胞落刺激因子，血小板蛋白），在签署同意之前至少28天没有停止。
  • 你。如果以溶血性贫血' target='_blank'>急性溶血性贫血为特征，药物诱导的肝损伤，过敏反应，红斑型多形型或Stevens-Johnson综合征，胆固性肝炎或其他严重的临床表现。
  • v。对Mitapivat或其赋形剂（微晶纤维素，Croscarmellose钠，硬星脂酸钠和甘露醇）有过敏的史。

• 评估药代动力学[时间范围：24和48周]
  随着时间的推移，药代动力学和药效学测量的基线变化。
• 为了评估血红蛋白（HB）反应，溶血标记，功能状态，心肺功能和与健康相关的SCD受试者的生活质量的变化长期保持了。 [时间范围：24周和48周]
  - 血红蛋白（HB）的反应以及在Mitapivat的24和48周时溶血标记的变化。从第12-48周开始持续的HB反应。 - 在Mitapivat的24和48周的功能和心肺状态的基线变化。 - 在Mitapivat的24和48周的生活质量的基线变化
• 监视长期维护的SCD受试者中与SCD相关的安全终点。 [时间范围：24周和48周]
  - 急性血管闭塞事件的频率（急性血管疼痛危机，急性胸部综合征，肝隔离，脾隔离和priapism）在Mitapivat时24和48周。

背景：

镰状细胞疾病（SCD）是一种疾病，会引起急性疼痛和进行性器官损害的发作。管理SCD的方法的发展缓慢。治疗并不总是有效。研究人员想看看一种称为Mitapivat的药物是否可以帮助患有SCD的人。

客观的：

测试Mitapivat（或AG-348）在SCD患者中的长期耐受性和安全性。

合格：

成人18-70岁的SCD参加了NIH研究＃19H0097。

设计：

参与者将通过病史和身体检查进行筛查。他们将提供血液样本。他们将具有心电图来测试心脏功能。

参与者将在研究期间重复一些筛选测试。

参与者将完成6分钟的步行测试，以衡量移动性和功能。他们将具有经胸超声心动图来测量心脏和肺功能。他们将进行双能X射线吸收测定法扫描以测量骨骼健康。他们将完成衡量其整体健康和福祉的在线问卷。

参与者将每天两次服用研究药物。

参与者将保留学习日记。他们将记录他们可能患有的任何症状。

参与将持续约54周。 48周后，参与者可以继续服用研究药物48周，或者从研究药物中逐渐缩减研究药物以完成研究。那些正在研究一年的人将进行10次学习访问。那些正在研究2年的人将有14次学习访问。

镰状细胞疾病（SCD）是一种多系统疾病，与急性临床事件和进行性器官损伤有关。发作性疼痛是由最常见的急性并发症和住院的主要原因引起的微血管血管cl被引起的。由于SCD的根本原因是脱氧 - 血红蛋白S（HBS）的聚合，因此探索可以抑制或减少聚合过程本身的药物有很强的理由。 HBS聚合受许多因素的影响，包括RBC中的2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG）。 SCD中的2,3-DPG水平升高可降低血红蛋白的氧结合并稳定脱氧状态，从而导致HBS聚合。此外，升高2,3-DPG浓度可降低关节内pH值，进一步促进HBS聚合。 2,3-DPG是糖酵解途径中的一种中间底物，这是RBC中唯一以三磷酸腺苷（ATP）形式产生能源的来源。丙酮酸激酶（PK）是糖酵解的最后一步中的关键酶，造成了总红细胞ATP产生的50％。 ATP对于维持RBC膜的完整性至关重要，因此PK活性降低不仅导致上游2,3-DPG和HBS聚合的积累，而且还会影响RBC膜健康。因此，增加的红细胞PK（PKR）活性为挫败HBS聚合，血管酸和SCD中的溶血提供了一种新的且潜在的吸引力的治疗靶标。

Mitapivat（AG-348）是PKR的口服生物可利用的小分子变构激活剂，目前在II / III期临床试验中进行了PK缺乏症的临床试验（NCT02476916，NCT03548220 / ag348220 / ag348-c-006; NCT03555559699999999999999999999999999996999699969996999699969969.969969969969969.69969969969969.69969969969969.6969969969969.6969969969969.96969969969969.969969969969969.-CR ），以及在患有非转化依赖性thalassymia的人类的II期临床试验中（NCT03692052）。最近发表的大量PK缺乏受试者中Mitapivat治疗的结果似乎很有希望，贫血和溶血的减少表现出持久的改善以及可接受的安全性。临床前和临床MITAPIVAT数据支持血糖中间体的剂量依赖性变化，包括2,3-DPG，与经过测试的多重升剂剂量的糖酵解途径激活一致，从而支持MITAPIVAT在SCD治疗中的潜在抗滑动作用。

我们（PI：SL Thein博士）启动了I期研究（NCT04000165），以评估患有SCD受试者中多种升级剂量的Mitapivat的临床安全性和耐受性。迄今为止，我们已经观察到Mitapivat的所有剂量的可接受的安全性，以及疗效的初步证据，血红蛋白水平的升高和大多数SCD受试者观察到的溶血标志物的降低。根据这些初步结果，本研究已开始评估长期治疗的安全性，耐受性和功效，并在患有SCD的受试者中维持Mitapivat的维持剂量。

• 镰状细胞性贫血症
• 溶血性贫血

• 纳入标准：
• 只有完成研究19H0097的受试者才能进行资格筛选。资格标准与标准1.4、2.2和2.3.P相同。

受试者将参加研究并进行筛查。在筛查期间不符合以下任何标准的受试者将无法接受研究干预措施，但会计入研究应计。屏幕故障可能会在以后重新分组。

为了有资格参加这项研究，个人必须符合以下所有标准：

• 1.1在执行任何研究程序之前已提供了已签署的书面知情同意书，包括筛选程序。
• 1.2年龄在18-70岁之间
• 1.3先前已通过研究药物Mitapivat参加了研究19H0097，完成了至少3剂的升级水平，并证明了由PI确定的Mitapivat治疗的临床益处
• 1.4在签署同意书之前的12周内无输血，或缺乏Hb A进行血红蛋白分析（通过高性能液相色谱； HPLC）

• 1.5具有足够的器官功能，如以下定义：

  • A。血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）<= 2.5 x正常（ULN）的上限（除非研究者评估AST增加的AST为溶血）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）<= 2.5 x ULN。
  • b。血清肌酐<= 1.25 x ULN。如果血清肌酐> 1.25 x ULN，则肾小球过滤率（基于肌酐）必须> = 60 ml/min。
  • C。绝对中性粒细胞计数> = 1.0 x 10^9功率/l。
  • d。血红蛋白> = 7 g/dl
  • e。血小板计数> = 100 x 10^9/l。
  • F。除非受试者接受治疗性抗凝剂，否则激活的部分凝血石时间和国际标准化比率<= 1.5 x ULN。
• 1.6对于具有生殖潜力的女性，在筛查期间进行血清妊娠测试阴性。生殖潜力的妇女被定义为没有子宫切除术，双侧卵形切除术或输卵管闭塞的性成熟妇女。或者不是自然而然的绝经后（即，在签署知情同意书之前至少在前1年中根本没有月经，并且在筛查期间指示更年期的卵泡激素水平升高）。
• 1.7对于具有生殖潜力的妇女以及具有生殖潜力的妇女的妇女及其伴侣，作为其通常生活方式的一部分，或者同意从在研究期间，在接受知情同意的时候使用2种有效形式的避孕形式最后剂量的研究治疗后，有28天（男女）。一种有效的避孕形式定义为荷尔蒙口服避孕药，注射剂，斑块，宫内或多源避孕植入物和屏障方法。
• 1.8愿意在研究期间遵守所有研究程序。

排除标准：

• 2.1记录的丙酮酸激酶缺乏症
• 2.2筛查血红蛋白水平> = 11 g/dl

• 2.3具有重大的医疗状况，赋予参与研究的不可接受的风险，并且/或可能混淆研究数据的解释。如此重要的医疗状况包括但不限于以下内容：

  • A。对医疗管理的高血压控制不良（定义为收缩压[BP]> 150 mmHg或舒张压> 90 mmHg）。
  • b。最近（在签署同意书之前的24周内）的历史使心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭;心肌梗塞或不稳定的心绞痛；出血，栓塞或血栓性中风；深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成；或肺或动脉栓塞。
  • C。心脏心律不齐被研究者判断为临床意义。
  • d。心率校正的QT间隔 - 弗雷德里亚方法（QTCF）> 480毫秒，除了右或左束分支块外，受试者除外。
  • e。临床上有症状的胆石症或胆囊炎。先前的胆囊切除术不是排他性的。有症状性胆石症或胆囊炎的受试者一旦治疗该疾病并解决了临床症状。
  • F。药物诱导的胆汁淤积性肝炎的史。
  • G。铁超负荷足够严重，可以导致心脏研究者（例如，临床上明显受损的左心室射血分数受损），肝（例如，纤维化，肝硬化）或胰腺（例如，糖尿病）功能障碍。
  • H。诊断出任何其他先天性或熟悉的血液疾病，或由阳性直接抗球蛋白测试（DAT）定义的任何其他溶血性过程，但由于输血疗法而导致轻度的同种免疫。
  • 我。乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎病毒（HCV）抗体（AB）的阳性测试，具有活性乙型肝炎或C病毒感染的迹象。如果受试者对HCVAB呈阳性，则将进行逆转录酶 - 聚合酶链反应测试。接受适当的丙型肝炎治疗后，患有丙型肝炎的受试者可能会重新分组。
  • j。人类免疫缺陷病毒1或2 AB的阳性测试。
  • k。在签署同意书的8周内，需要使用系统性抗菌剂（肠胃外或口服）或级= 3（根据国家癌症研究所公共术语标准）的活性感染。
  • l。糖尿病被研究者判断为不良控制或需要3种抗糖尿病药物（包括胰岛素）（所有胰岛素都被认为是1剂）；胰岛素本身的使用不是排他性的。
  • m。任何原发性恶性肿瘤的病史，除：经过严格治疗的非甲状腺素皮肤癌；经过治疗的宫颈或乳腺癌原位；或其他用治疗意图治疗的原发性肿瘤，没有已知的活性疾病，并且在过去3年中没有治疗。
  • n。在研究者或医疗监测器认为，当前或近期的精神疾病史可能会损害受试者与研究访问和程序合作的能力。
  • o。目前正在参加另一项治疗临床试验，涉及与任何研究或销售产品或安慰剂进行持续治疗。如果在签署同意书签署同意书之前，羟基脲或L-谷氨酰胺的SCD受试者也将被考虑在不变剂量的羟基脲或lglutamine持续12周。本研究将不允许使用较新的SCD疗法素或Crizanlizumab，并且在签署同意书之前的12周内接受了Voxelotor或Crizanlizumab的受试者将被排除。
  • p。在签署同意书之前的12周内，可以接触任何研究药物（当前药物，Mitapivat），设备或侵入性手术。在签署同意书后的12周内，所有非投票入侵程序都可以视为根据PI自由裁量权的潜在排除标准。
  • 问。已经有先前的骨髓或干细胞移植。
  • r。目前正在怀孕或母乳喂养。
  • s。目前，正在接受强烈的细胞色素P450（CYP）3A4或CYP3A4强诱导剂的药物，这些药物在至少5天或等于5个半衰期之前尚未停止的CYP3A4诱导剂（以前更长）同意。
  • t。目前正在接受造血刺激剂（例如，红细胞生成素，粒细胞落刺激因子，血小板蛋白），在签署同意之前至少28天没有停止。
  • 你。如果以溶血性贫血' target='_blank'>急性溶血性贫血为特征，药物诱导的肝损伤，过敏反应，红斑型多形型或Stevens-Johnson综合征，胆固性肝炎或其他严重的临床表现。
  • v。对Mitapivat或其赋形剂（微晶纤维素，Croscarmellose钠，硬星脂酸钠和甘露醇）有过敏的史。