• 剂量限制毒性的发生率，以确定最大耐受剂量（MTD）和建议的II期SNX281 [时间范围：最多28天]
  在第一个周期中，与单独使用SNX281相关的剂量限制毒性的参与者或SNX281与pembrolizumab相结合。将使用NCI CTCAE 5.0评估毒性
• 经历不良事件和严重不良事件的参与者的百分比确定SNX281作为单个代理的安全性和耐受性，并与Pembrolizumab结合使用[时间范围：最多20周]
  当给予SNX281作为单个代理商并与Pembrolizumab结合使用时，经历不良事件和严重不良事件的参与者的比例

• SNX281的血浆浓度表征了SNX281的药代动力学（PK）参数，并与Pembrolizumab结合使用[时间范围：最多20周]
  来自所有参与者的SNX281等离子体浓度，并与pembrolizumab结合使用。
• 生物标志物的血浆浓度以确定对SNX281的药效学（PD）的反应，并与Pembrolizumab结合使用[时间范围：最多20周]
  所有接受SNX281作为单个代理的参与者的生物标志物的血浆浓度，并与Pembrolizumab结合使用
• 客观应答率（ORR）评估作为单个药物的SNX281的临床活性，并与pembrolizumab联合使用[时间范围：最多40个月]
  根据疾病的特定反应标准，根据疾病的特定反应标准1.1：CR是所有靶标和非目标病变的完全消失。 PR的基线总和来自RECIL2017：CR是所有非目标/靶病变/所有节点的完全消失，而长轴<10 mm或≥30的所有节点的完全消失是CR的完全消失靶病变最长直径（PR）的总和减少了FDG-PET的归一化和无骨髓受累或新病变的出现A PR的靶病变最长直径的总和≥30％，阳性FDG降低了。 - 具有任何骨髓受累，没有新病变的外观，也没有非靶向病变的进展。
• 响应持续时间（DOR）评估作为单个药物并与pembrolizumab结合使用的SNX281的临床活性[时间范围：最多40个月]
  定义为：从第一个记录的响应（完全反应（CR）或部分反应（PR））到每个疾病特异性反应标准或由于任何原因导致的死亡的第一个证据（PD）的时间。 RECIST 1.1- CR：所有目标/非目标病变的消失。 PR：基线总和的目标病变直径和≥30％的降低。 PD：目标病变增加≥20％，最小总和≥5mm，任何新病变或非靶向病变的明确进展。 Recil 2017- CR：非目标/靶点病变的消失或≥30％的靶病变直径为正常FDG-PET，无骨髓（BM）受累或新病变的最长直径。 PR：靶病变最长直径的总和≥30％，但没有任何BM参与的CR，但没有新的病变或非靶向病变的进展。 PD：新病变外观或目标病变总和增加≥20％。如果治疗后淋巴N <15 mm，则直径最长的≥5毫米≥5毫米
• 无进展生存率（PFS）评估作为单个药物的SNX281的临床活性，并与pembrolizumab结合使用[时间范围：最多40个月]
  自由生存定义为从研究药物管理局的第一天到疾病进展（PD）的时间，如疾病特异性反应标准（Recist 1.1或Recil2017）或研究死亡。 recist 1.1：PD：目标病变总和增加≥20％，最小总和≥5mm，任何新病变或非靶向病变的明确进展。 Recil 2017：PD：新病变外观或目标病变最长直径的总和增加≥20％。对于治疗后测量<15 mm的淋巴结，直径超过15mm，≥5毫米
• 总体生存（OS）评估作为单个药物的SNX281的临床活性，并与pembrolizumab结合使用[时间范围：最多40个月]
  总生存期（OS）定义为从学习药物管理的第一天到死亡的时间
• 疾病控制率（DCR）评估作为单一药物的SNX281的临床活性，并与pembrolizumab联合使用[时间范围：最多40个月]
  DCR被定义为：根据疾病特异性反应标准，在其第一次预定疾病评估中获得了完全反应（CR），部分反应（PR）或稳定疾病（SD）的受试者的比例。所有目标/非目标病变。 PR：基线总和的目标病变直径和≥30％的降低。 SD：既没有足够的收缩率有资格获得PR，也没有足够的病变增加PD RECIL2017 CR：所有靶/淋巴结病变的消失，也没有正常的FDG-PET靶病变的最长直径和无骨的目标病变的总和≥30％骨髓（BM）参与或新病变。 PR：靶病变的最长直径的总和≥30％，均具有阳性FDG-PET，任何BM参与且无新病变。 SD：具有任何FDG-PET或任何骨髓介入，没有新病变的靶标的靶病变的最长直径最长直径的总和最多降低或高达20％

该临床试验评估了一种称为SNX281的药物，并与晚期实体瘤和淋巴瘤的参与者中的Pembrolizumab结合使用。这项研究的主要目标是：

• 找到建议单独给参与者并与pembrolizumab结合使用的SNX281的建议剂量。
• 更多地了解单独使用SNX281的副作用和安全性，并与Pembrolizumab结合使用
• 更多地了解单独使用SNX281的药理特征，并与Pembrolizumab结合使用
• 更多地了解单独使用SNX281的有效性，并与Pembrolizumab结合使用

SNX281是干扰素基因（STING）蛋白的刺激剂的小分子活化剂，具有良好的药物样性能。刺激的激活会引起先天免疫反应并增强适应性免疫反应，这可能会激活对肿瘤的免疫反应并增强对某些免疫疗法的反应。

这项研究是I期，首先是对患有晚期实体瘤和淋巴瘤受试者进行的SNX281的开放标签研究。该研究将包括两个治疗组：一个评估SNX281作为单一代理，另一个评估SNX281与Pembrolizumab结合使用。每个处理臂的设计均包括剂量升级阶段，然后是剂量膨胀阶段，旨在建立推荐的2阶段剂量（RP2D）。

在每个治疗部门的剂量升级阶段，连续的参与者队列将获得增加剂量的SNX281，旨在确定最大耐受剂量（MTD），具有最大药理活性的剂量，或最大可行剂量，作为单个代理和单一代理和最大可行剂量与pembrolizumab结合使用。

每个治疗组的剂量膨胀阶段将在确定每个相应治疗组中MTD或替代剂量的SNX281之后开始开始。计划对SNX281的单药治疗组进行评估，以评估卵巢癌和结直肠癌的至少2个膨胀队列，而SNX281和Pembrolizumab的联合治疗组计划被计划招募患有晚期癌症的受试者，这些受试者已经复发或已成为先验的先验。免疫检查点治疗在指示的环境中给予。

• 晚期实体瘤
• 晚期淋巴瘤

• 药物：SNX281
  SNX281将在第1、8和15天的静脉输注中施用，在周期第1和15天，然后在每个21天周期之后的每个随后周期的第1天（最多6个周期，或直到发生疾病进展或不可接受的毒性） 。周期1的长度从单一治疗组的21天到组合组的28天不等
• 药物：Pembrolizumab
  pembrolizumab将在第1天（28天周期）和每个21天周期的第8天（最多6个周期，或直到发生疾病进展或不可接受的毒性发生）时，将作为静脉输注和静脉输注。
  其他名称：keytruda

• 实验：SNX281单一疗法

  SNX281将每周在周期1中进行一次管理，然后每个周期的每3周一次，以进行多达6个周期，或直到疾病进展或不可接受的毒性发生。调查人员认为，受益于治疗的参与者可以继续使用SNX281以超过第6周期的批准来继续治疗。预计最多将有大约66名参与者参加这项研究的部门。

  在鉴定出最大耐受剂量（MTD）或最佳剂量的SNX281与Pembrolizumab结合使用后，该臂剂量扩张阶段入学的受试者可能有资格在其SNX281治疗中添加pembrolizumab。研究者认为，受试者必须表现出对SNX281的耐受性，并且对治疗的反应均为最佳反应（即，在任何时候随时使用SNX281治疗的疾病稳定性或进展）。

  干预：药物：SNX281
• 实验：SNX281与pembrolizumab结合
  SNX281将在周期1中每周进行一次管理，然后每3周的每3周一次。参与者还将在每个周期中获得一次pembrolizumab，最多可以收到6个周期。 SNX281和pembrolizumab的组合最多将用于6个周期，或者直到发生疾病进展或不可接受的毒性为止。在调查人员看来，受益于治疗的参与者可以继续使用SNX281和Pembrolizumab（或SNX281）继续治疗，超过第6周期，并获得赞助商的批准。预计最多有大约62名参与者将参加这项研究的这一部门。
  干预措施：

  • 药物：SNX281
  • 药物：Pembrolizumab

纳入标准：

• 受试者必须符合以下标准，才能包括在研究中：

  1. 根据本地准则，书面知情同意书由主题或法定监护人签名和日期，然后在执行任何特定于学习的程序，抽样或分析之前
  2. 在知情同意书（ICF）签名时至少18岁
  3. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态得分为0或1

  4. 组织学或细胞学要求如下：

     A。剂量升级：i。所有治疗组：具有进展，不耐受或不符合现有标准疗法的晚期/复发性实体瘤或淋巴瘤的组织学或细胞学文献的受试者

     b。剂量扩展：i。 SNX281单一疗法：患有组织学或细胞学文献的受试者对进展，不宽容或不符合现有标准疗法的进展，不宽容或不符合任何标准疗法的病理学或细胞学文献。受试者可能是检查点抑制剂幼稚的。有资格将pembrolizumab添加到其治疗方案中的受试者必须满足接受pembrolizumab的所有医疗资格要求（请参阅纳入标准9）。

     ii。 SNX281与pembrolizumab结合：患有组织学或细胞学文献的受试者是在指定的环境中对先前的检查点抑制剂治疗的复发或难以忍受的晚期/复发性实体瘤或淋巴瘤。 （注意：如果在15名受试者中未观察到临床反应的证据，则可以在给定的解剖学指示中停止招募。）

  5. 根据疾病特异性肿瘤评估标准可测量或可评估的疾病。研究的剂量扩张部分中的受试者必须至少具有1个以前尚未辐射的可测量病变，或者在先前辐照后已进展。

  6. 足够的器官功能，定义为：

     A。血液系统i。绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L II。血红蛋白≥9g/dL III。血小板≥100×109/L

     b。肝系统i。总胆红素≤1.5×正常（ULN）的上限（对于吉尔伯特综合征≤3.0×ULN的受试者[如果直接胆红素≤35％]）II。丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶≤2.5×uln;对于肝转移的受试者≤5.0×ULN

     C。肾脏系统i。 Cockcroft-Gault公式估计的肾小球滤过率（EGFR）> 50 ml/min

     d。心脏系统i。超声心动图（ECHO）或多门控采集（MUGA）扫描的射血分数≥50％

  7. 具有生育潜力的女性伴侣和育儿潜力的女性受试者必须在参与研究期间使用两种可接受的避孕方法，包括一种障碍法，以及在男性最后一次剂量的SNX281和6剂后使用两种形式在上次剂量的女性受试者的最后剂量后，在最后剂量的pembrolizumab剂量后120天，所有接受pembrolizumab的受试者。男性受试者在参与研究期间还必须避免捐赠精子，在最后剂量的pembrolizumab最后剂量后，在最后剂量的SNX281和120天之后3个月
  8. 根据研究者的判断，预期寿命≥12周。
  9. 在调查人员的看来，考虑到pembrolizumab和SNX281组合的任何组合的受试者必须满足安全，适当使用pembrolizumab所需的任何其他标准。

排除标准：

符合以下任何标准的受试者将被排除在研究条目中：

1. 除所研究的疾病外，其他恶性肿瘤除了受试者已经无病超过2年的患者，并且预计不会影响受试者的安全性或试验的终点。允许经过经过治疗的非黑色素瘤皮肤癌。
2. 有症状的中枢神经系统转移或无症状的中枢神经系统转移必须在开始研究治疗前2周进行治疗和稳定。不需要2周后确认稳定性的后续扫描。无论临床稳定性如何，患有癌性脑膜炎或脑膜脑脑扩散的受试者被排除在外。
3. 活跃的自身免疫性疾病需要在过去两年内修改或免疫抑制治疗的全身性疾病。允许替代疗法（例如，甲状腺素或生理皮质类固醇替代疗法，用于肾上腺或垂体功能不全，1型糖尿病的胰岛素等）。
4. 同时需要在第一次剂量研究治疗前28天内使用全身免疫抑制治疗的医疗状况。皮质类固醇的生理剂量（不超过10 mg/天的泼尼松或同等剂量）用于治疗内分泌病或类固醇具有最小的全身吸收的类固醇，包括局部，吸入或鼻内皮质类固醇，如果受试者在稳定的剂量上，则可能会继续进行。
5. 由腹水，脑病，凝血病，低藻症，食管或胃静脉曲张，持久性黄疸或cirrhosis定义的当前不稳定的肝脏或胆道疾病。稳定的慢性肝病（包括吉尔伯特综合症或无症状胆结石）或肝胆管疾病的涉及恶性肿瘤是可以接受的
6. 研究治疗前的任何时候血管炎的病史
7. 显着活跃出血或凝结障碍的证据或病史
8. 需要系统治疗的活性感染，已知的人类免疫缺陷病毒感染（HIV）或乙型肝炎表面（HBS）抗原或丙型肝炎病毒（HCV）的阳性检测。
9. 根据Fridericia的配方> 480毫秒，通过机器读取或人类过度阅读，QT间隔校正了心率。由调查员的酌情决定权允许先前存在的捆绑块块。
10. 急性憩室炎，炎症性肠病，腹腔内脓肿或胃肠道阻塞的近期病史（在过去6个月内）。
11. 过敏原脱敏治疗的近期病史（在开始研究的4周内）
12. 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：最近（在过去6个月内）严重的不受控制的心律失常或临床意义的心电图（ECG）异常，包括二级或三级室内室内室内障碍物；心肌病，心肌梗死，急性冠状动脉综合征（包括不稳定的心绞痛），冠状动脉成形术，支架支架或旁路在入学前6个月内移植；纽约心脏协会功能分类系统定义的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（II，III或IV类）。
13. 最近（在过去6个月内）有症状性心包炎的病史
14. 特发性肺纤维化，间质性肺部疾病，组织肺炎或当前肺炎或需要类固醇的非感染性肺炎病史的病史。注意：肺部的放射后变化与先前的放疗和/或无症状辐射诱导的肺炎有关，如果研究者和赞助商同意，则可能允许进行治疗
15. 有症状的腹水或胸腔积液
16. 任何严重和/或不稳定的医学，精神病或其他可能干扰对象安全，获得知情同意或遵守研究程序的疾病

17. 以下代理的事先治疗：

    • 干扰素基因（sting）激动剂的全身刺激剂（随时可以接受肿瘤内刺痛激动剂）

      o经历疾病进展（PD）的治疗组1（SNX281单一疗法）治疗的受试者可以与SNX281联合接受pembrolizumab并获得赞助商批准

    • 抗癌治疗或研究治疗在28天或5个半衰期内，以较短者为准
    • PD-1，PD-L1和细胞毒性T淋巴细胞相关的抗原4（CTLA-4）抑制剂在研究开始后的28天内（仅SNX281单一疗法治疗组）
    • 先前的放射疗法：如果至少1个不辐照的可评估病变可以根据疾病特异性的肿瘤反应标准进行评估，或者辐照了可孤立的评估病变，则记录了该病变的客观进展。需要在开始研究治疗前14天的清洗期，以辐射骨转移的任何预期用途，以及对胸部或内脏器官辐射的28天。对于大脑的辐射，需要至少14天的立体定向体放射治疗（SBRT）或立体定向放射外科手术（SRS）和全脑放疗（WBRT）28天。在研究之前或期间的任何其他时间都允许姑息放射线。
    • CYP3A4的强抑制剂和诱导剂必须停止7天，或者在启动SNX281治疗之前等于5半寿命（以较长为准）的时间（以较长为准）。
18. 在治疗开始后30天内收到任何现场疫苗
19. 先前的同种异体或自体骨髓移植或其他固体器官移植
20. 先前治疗中的毒性包括毒性级。3与先前的免疫疗法有关，并导致研究中断；与尚未解决≤1级的先前治疗有关的毒性（脱发，听力损失或≤2级神经病变或内分泌病接受替代疗法）。
21. 在研究治疗之前的7天内接受了血液产物（包括血小板或红细胞）或施用菌落刺激因子（包括粒细胞菌落刺激因子，粒细胞 - 巨噬细胞刺激因子和重组红皮异生蛋白）的输血。
22. 首次剂量研究治疗前≤28天的大手术≤28天。受试者还必须在开始治疗之前从任何手术（主要或小型）和/​​或其并发症中完全恢复。允许端口安装位置。
23. 活跃的药物或酒精滥用

• 剂量限制毒性的发生率，以确定最大耐受剂量（MTD）和建议的II期SNX281 [时间范围：最多28天]
  在第一个周期中，与单独使用SNX281相关的剂量限制毒性的参与者或SNX281与pembrolizumab相结合。将使用NCI CTCAE 5.0评估毒性
• 经历不良事件和严重不良事件的参与者的百分比确定SNX281作为单个代理的安全性和耐受性，并与Pembrolizumab结合使用[时间范围：最多20周]
  当给予SNX281作为单个代理商并与Pembrolizumab结合使用时，经历不良事件和严重不良事件的参与者的比例

• SNX281的血浆浓度表征了SNX281的药代动力学（PK）参数，并与Pembrolizumab结合使用[时间范围：最多20周]
  来自所有参与者的SNX281等离子体浓度，并与pembrolizumab结合使用。
• 生物标志物的血浆浓度以确定对SNX281的药效学（PD）的反应，并与Pembrolizumab结合使用[时间范围：最多20周]
  所有接受SNX281作为单个代理的参与者的生物标志物的血浆浓度，并与Pembrolizumab结合使用
• 客观应答率（ORR）评估作为单个药物的SNX281的临床活性，并与pembrolizumab联合使用[时间范围：最多40个月]
  根据疾病的特定反应标准，根据疾病的特定反应标准1.1：CR是所有靶标和非目标病变的完全消失。 PR的基线总和来自RECIL2017：CR是所有非目标/靶病变/所有节点的完全消失，而长轴<10 mm或≥30的所有节点的完全消失是CR的完全消失靶病变最长直径（PR）的总和减少了FDG-PET的归一化和无骨髓受累或新病变的出现A PR的靶病变最长直径的总和≥30％，阳性FDG降低了。 - 具有任何骨髓受累，没有新病变的外观，也没有非靶向病变的进展。
• 响应持续时间（DOR）评估作为单个药物并与pembrolizumab结合使用的SNX281的临床活性[时间范围：最多40个月]
  定义为：从第一个记录的响应（完全反应（CR）或部分反应（PR））到每个疾病特异性反应标准或由于任何原因导致的死亡的第一个证据（PD）的时间。 RECIST 1.1- CR：所有目标/非目标病变的消失。 PR：基线总和的目标病变直径和≥30％的降低。 PD：目标病变增加≥20％，最小总和≥5mm，任何新病变或非靶向病变的明确进展。 Recil 2017- CR：非目标/靶点病变的消失或≥30％的靶病变直径为正常FDG-PET，无骨髓（BM）受累或新病变的最长直径。 PR：靶病变最长直径的总和≥30％，但没有任何BM参与的CR，但没有新的病变或非靶向病变的进展。 PD：新病变外观或目标病变总和增加≥20％。如果治疗后淋巴N <15 mm，则直径最长的≥5毫米≥5毫米
• 无进展生存率（PFS）评估作为单个药物的SNX281的临床活性，并与pembrolizumab结合使用[时间范围：最多40个月]
  自由生存定义为从研究药物管理局的第一天到疾病进展（PD）的时间，如疾病特异性反应标准（Recist 1.1或Recil2017）或研究死亡。 recist 1.1：PD：目标病变总和增加≥20％，最小总和≥5mm，任何新病变或非靶向病变的明确进展。 Recil 2017：PD：新病变外观或目标病变最长直径的总和增加≥20％。对于治疗后测量<15 mm的淋巴结，直径超过15mm，≥5毫米
• 总体生存（OS）评估作为单个药物的SNX281的临床活性，并与pembrolizumab结合使用[时间范围：最多40个月]
  总生存期（OS）定义为从学习药物管理的第一天到死亡的时间
• 疾病控制率（DCR）评估作为单一药物的SNX281的临床活性，并与pembrolizumab联合使用[时间范围：最多40个月]
  DCR被定义为：根据疾病特异性反应标准，在其第一次预定疾病评估中获得了完全反应（CR），部分反应（PR）或稳定疾病（SD）的受试者的比例。所有目标/非目标病变。 PR：基线总和的目标病变直径和≥30％的降低。 SD：既没有足够的收缩率有资格获得PR，也没有足够的病变增加PD RECIL2017 CR：所有靶/淋巴结病变的消失，也没有正常的FDG-PET靶病变的最长直径和无骨的目标病变的总和≥30％骨髓（BM）参与或新病变。 PR：靶病变的最长直径的总和≥30％，均具有阳性FDG-PET，任何BM参与且无新病变。 SD：具有任何FDG-PET或任何骨髓介入，没有新病变的靶标的靶病变的最长直径最长直径的总和最多降低或高达20％

该临床试验评估了一种称为SNX281的药物，并与晚期实体瘤和淋巴瘤的参与者中的Pembrolizumab结合使用。这项研究的主要目标是：

• 找到建议单独给参与者并与pembrolizumab结合使用的SNX281的建议剂量。
• 更多地了解单独使用SNX281的副作用和安全性，并与Pembrolizumab结合使用
• 更多地了解单独使用SNX281的药理特征，并与Pembrolizumab结合使用
• 更多地了解单独使用SNX281的有效性，并与Pembrolizumab结合使用

SNX281是干扰素基因（STING）蛋白的刺激剂的小分子活化剂，具有良好的药物样性能。刺激的激活会引起先天免疫反应并增强适应性免疫反应，这可能会激活对肿瘤的免疫反应并增强对某些免疫疗法的反应。

这项研究是I期，首先是对患有晚期实体瘤和淋巴瘤受试者进行的SNX281的开放标签研究。该研究将包括两个治疗组：一个评估SNX281作为单一代理，另一个评估SNX281与Pembrolizumab结合使用。每个处理臂的设计均包括剂量升级阶段，然后是剂量膨胀阶段，旨在建立推荐的2阶段剂量（RP2D）。

在每个治疗部门的剂量升级阶段，连续的参与者队列将获得增加剂量的SNX281，旨在确定最大耐受剂量（MTD），具有最大药理活性的剂量，或最大可行剂量，作为单个代理和单一代理和最大可行剂量与pembrolizumab结合使用。

每个治疗组的剂量膨胀阶段将在确定每个相应治疗组中MTD或替代剂量的SNX281之后开始开始。计划对SNX281的单药治疗组进行评估，以评估卵巢癌和结直肠癌的至少2个膨胀队列，而SNX281和Pembrolizumab的联合治疗组计划被计划招募患有晚期癌症的受试者，这些受试者已经复发或已成为先验的先验。免疫检查点治疗在指示的环境中给予。

• 晚期实体瘤
• 晚期淋巴瘤

• 药物：SNX281
  SNX281将在第1、8和15天的静脉输注中施用，在周期第1和15天，然后在每个21天周期之后的每个随后周期的第1天（最多6个周期，或直到发生疾病进展或不可接受的毒性） 。周期1的长度从单一治疗组的21天到组合组的28天不等
• 药物：Pembrolizumab
  pembrolizumab将在第1天（28天周期）和每个21天周期的第8天（最多6个周期，或直到发生疾病进展或不可接受的毒性发生）时，将作为静脉输注和静脉输注。
  其他名称：keytruda

• 实验：SNX281单一疗法

  SNX281将每周在周期1中进行一次管理，然后每个周期的每3周一次，以进行多达6个周期，或直到疾病进展或不可接受的毒性发生。调查人员认为，受益于治疗的参与者可以继续使用SNX281以超过第6周期的批准来继续治疗。预计最多将有大约66名参与者参加这项研究的部门。

  在鉴定出最大耐受剂量（MTD）或最佳剂量的SNX281与Pembrolizumab结合使用后，该臂剂量扩张阶段入学的受试者可能有资格在其SNX281治疗中添加pembrolizumab。研究者认为，受试者必须表现出对SNX281的耐受性，并且对治疗的反应均为最佳反应（即，在任何时候随时使用SNX281治疗的疾病稳定性或进展）。

  干预：药物：SNX281
• 实验：SNX281与pembrolizumab结合
  SNX281将在周期1中每周进行一次管理，然后每3周的每3周一次。参与者还将在每个周期中获得一次pembrolizumab，最多可以收到6个周期。 SNX281和pembrolizumab的组合最多将用于6个周期，或者直到发生疾病进展或不可接受的毒性为止。在调查人员看来，受益于治疗的参与者可以继续使用SNX281和Pembrolizumab（或SNX281）继续治疗，超过第6周期，并获得赞助商的批准。预计最多有大约62名参与者将参加这项研究的这一部门。
  干预措施：

  • 药物：SNX281
  • 药物：Pembrolizumab

纳入标准：

• 受试者必须符合以下标准，才能包括在研究中：

  1. 根据本地准则，书面知情同意书由主题或法定监护人签名和日期，然后在执行任何特定于学习的程序，抽样或分析之前
  2. 在知情同意书（ICF）签名时至少18岁
  3. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态得分为0或1

  4. 组织学或细胞学要求如下：

     A。剂量升级：i。所有治疗组：具有进展，不耐受或不符合现有标准疗法的晚期/复发性实体瘤或淋巴瘤的组织学或细胞学文献的受试者

     b。剂量扩展：i。 SNX281单一疗法：患有组织学或细胞学文献的受试者对进展，不宽容或不符合现有标准疗法的进展，不宽容或不符合任何标准疗法的病理学或细胞学文献。受试者可能是检查点抑制剂幼稚的。有资格将pembrolizumab添加到其治疗方案中的受试者必须满足接受pembrolizumab的所有医疗资格要求（请参阅纳入标准9）。

     ii。 SNX281与pembrolizumab结合：患有组织学或细胞学文献的受试者是在指定的环境中对先前的检查点抑制剂治疗的复发或难以忍受的晚期/复发性实体瘤或淋巴瘤。 （注意：如果在15名受试者中未观察到临床反应的证据，则可以在给定的解剖学指示中停止招募。）

  5. 根据疾病特异性肿瘤评估标准可测量或可评估的疾病。研究的剂量扩张部分中的受试者必须至少具有1个以前尚未辐射的可测量病变，或者在先前辐照后已进展。

  6. 足够的器官功能，定义为：

     A。血液系统i。绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L II。血红蛋白≥9g/dL III。血小板≥100×109/L

     b。肝系统i。总胆红素≤1.5×正常（ULN）的上限（对于吉尔伯特综合征≤3.0×ULN的受试者[如果直接胆红素≤35％]）II。丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶≤2.5×uln;对于肝转移的受试者≤5.0×ULN

     C。肾脏系统i。 Cockcroft-Gault公式估计的肾小球滤过率（EGFR）> 50 ml/min

     d。心脏系统i。超声心动图（ECHO）或多门控采集（MUGA）扫描的射血分数≥50％

  7. 具有生育潜力的女性伴侣和育儿潜力的女性受试者必须在参与研究期间使用两种可接受的避孕方法，包括一种障碍法，以及在男性最后一次剂量的SNX281和6剂后使用两种形式在上次剂量的女性受试者的最后剂量后，在最后剂量的pembrolizumab剂量后120天，所有接受pembrolizumab的受试者。男性受试者在参与研究期间还必须避免捐赠精子，在最后剂量的pembrolizumab最后剂量后，在最后剂量的SNX281和120天之后3个月
  8. 根据研究者的判断，预期寿命≥12周。
  9. 在调查人员的看来，考虑到pembrolizumab和SNX281组合的任何组合的受试者必须满足安全，适当使用pembrolizumab所需的任何其他标准。

排除标准：

符合以下任何标准的受试者将被排除在研究条目中：

1. 除所研究的疾病外，其他恶性肿瘤除了受试者已经无病超过2年的患者，并且预计不会影响受试者的安全性或试验的终点。允许经过经过治疗的非黑色素瘤皮肤癌。
2. 有症状的中枢神经系统转移或无症状的中枢神经系统转移必须在开始研究治疗前2周进行治疗和稳定。不需要2周后确认稳定性的后续扫描。无论临床稳定性如何，患有癌性脑膜炎或脑膜脑脑扩散的受试者被排除在外。
3. 活跃的自身免疫性疾病需要在过去两年内修改或免疫抑制治疗的全身性疾病。允许替代疗法（例如，甲状腺素或生理皮质类固醇替代疗法，用于肾上腺或垂体功能不全，1型糖尿病的胰岛素等）。
4. 同时需要在第一次剂量研究治疗前28天内使用全身免疫抑制治疗的医疗状况。皮质类固醇的生理剂量（不超过10 mg/天的泼尼松或同等剂量）用于治疗内分泌病或类固醇具有最小的全身吸收的类固醇，包括局部，吸入或鼻内皮质类固醇，如果受试者在稳定的剂量上，则可能会继续进行。
5. 由腹水，脑病，凝血病，低藻症，食管或胃静脉曲张，持久性黄疸或cirrhosis定义的当前不稳定的肝脏或胆道疾病。稳定的慢性肝病（包括吉尔伯特综合症或无症状胆结石）或肝胆管疾病的涉及恶性肿瘤是可以接受的
6. 研究治疗前的任何时候血管炎的病史
7. 显着活跃出血或凝结障碍的证据或病史
8. 需要系统治疗的活性感染，已知的人类免疫缺陷病毒感染（HIV）或乙型肝炎表面（HBS）抗原或丙型肝炎病毒（HCV）的阳性检测。
9. 根据Fridericia的配方> 480毫秒，通过机器读取或人类过度阅读，QT间隔校正了心率。由调查员的酌情决定权允许先前存在的捆绑块块。
10. 急性憩室炎，炎症性肠病，腹腔内脓肿或胃肠道阻塞的近期病史（在过去6个月内）。
11. 过敏原脱敏治疗的近期病史（在开始研究的4周内）
12. 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：最近（在过去6个月内）严重的不受控制的心律失常或临床意义的心电图（ECG）异常，包括二级或三级室内室内室内障碍物；心肌病，心肌梗死，急性冠状动脉综合征（包括不稳定的心绞痛），冠状动脉成形术，支架支架或旁路在入学前6个月内移植；纽约心脏协会功能分类系统定义的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（II，III或IV类）。
13. 最近（在过去6个月内）有症状性心包炎的病史
14. 特发性肺纤维化，间质性肺部疾病，组织肺炎或当前肺炎或需要类固醇的非感染性肺炎病史的病史。注意：肺部的放射后变化与先前的放疗和/或无症状辐射诱导的肺炎有关，如果研究者和赞助商同意，则可能允许进行治疗
15. 有症状的腹水或胸腔积液
16. 任何严重和/或不稳定的医学，精神病或其他可能干扰对象安全，获得知情同意或遵守研究程序的疾病

17. 以下代理的事先治疗：

    • 干扰素基因（sting）激动剂的全身刺激剂（随时可以接受肿瘤内刺痛激动剂）

      o经历疾病进展（PD）的治疗组1（SNX281单一疗法）治疗的受试者可以与SNX281联合接受pembrolizumab并获得赞助商批准

    • 抗癌治疗或研究治疗在28天或5个半衰期内，以较短者为准
    • PD-1，PD-L1和细胞毒性T淋巴细胞相关的抗原4（CTLA-4）抑制剂在研究开始后的28天内（仅SNX281单一疗法治疗组）
    • 先前的放射疗法：如果至少1个不辐照的可评估病变可以根据疾病特异性的肿瘤反应标准进行评估，或者辐照了可孤立的评估病变，则记录了该病变的客观进展。需要在开始研究治疗前14天的清洗期，以辐射骨转移的任何预期用途，以及对胸部或内脏器官辐射的28天。对于大脑的辐射，需要至少14天的立体定向体放射治疗（SBRT）或立体定向放射外科手术（SRS）和全脑放疗（WBRT）28天。在研究之前或期间的任何其他时间都允许姑息放射线。
    • CYP3A4的强抑制剂和诱导剂必须停止7天，或者在启动SNX281治疗之前等于5半寿命（以较长为准）的时间（以较长为准）。
18. 在治疗开始后30天内收到任何现场疫苗
19. 先前的同种异体或自体骨髓移植或其他固体器官移植
20. 先前治疗中的毒性包括毒性级。3与先前的免疫疗法有关，并导致研究中断；与尚未解决≤1级的先前治疗有关的毒性（脱发，听力损失或≤2级神经病变或内分泌病接受替代疗法）。
21. 在研究治疗之前的7天内接受了血液产物（包括血小板或红细胞）或施用菌落刺激因子（包括粒细胞菌落刺激因子，粒细胞 - 巨噬细胞刺激因子和重组红皮异生蛋白）的输血。
22. 首次剂量研究治疗前≤28天的大手术≤28天。受试者还必须在开始治疗之前从任何手术（主要或小型）和/​​或其并发症中完全恢复。允许端口安装位置。
23. 活跃的药物或酒精滥用