该第2阶段的开放标签研究旨在检查单一Agent Agen2034和Agen2034 + Agen1884在复发，无法手术或转移性AS的患者中的功效和安全性。

如下：三个研究将纳入研究的两个部分：

第1部分

• 队列1：幼稚的检查点抑制剂的合格患者将纳入单药Agen2034
• 队列2：抑制剂的合格患者（PD-1/L1）耐药物将被纳入AGEN2034 + AGEN1884组合

第2部分

•队列3：幼稚的检查点抑制剂的合格患者将纳入Agen2034 + Agen1884组合。第1部分入学后，第2部分将开始注册

该研究将分为两个部分：

在第1部分中，检查点抑制剂幼稚的患者将接受单药AGEN2034（队列1）治疗，并将对PD-1/PD-L1耐药性（定义为PD 1/PD-L1治疗的先验进展）进行治疗。 Agen2034+Agen1884（队列2）。可以将经验PD的队列1的患者视为（抗PD-1），以过渡到队列2。

在第2部分中，该研究将招募检查点抑制剂幼稚的患者接受AGEN2034+AGEN1884联合治疗（队列3）。第1部分入学后，第2部分将开始注册。

所有患者最多将接受2年的研究治疗，直到确认的疾病进展，不可接受的毒性或患者希望出于任何原因撤回同意为止。患者将在30和90天后进行安全，并在最后剂量的研究治疗中至少12个月生存。每个治疗周期将为6周。

将建立IRC根据成像研究，摄影和临床反应来裁定肿瘤反应。主要终点将基于对RECIST v1.1响应的IRC评估。

• 药物：Agen2034
  抗PD-1单克隆抗体
  其他名称：抗PD-1
• 药物：Agen1884
  抗CTLA-4单克隆抗体
  其他名称：抗CTLA-4

• 实验：单一疗法
  Agen2034-每2周剂量为3 mg/kg IV，持续24个月
  干预：药物：Agen2034
• 实验：联合疗法
  AGEN2034-每2周剂量为3 mg/kg IV + AGEN1884-每6周（AGEN2034输液后）1 mg/kg IV剂量，长达24个月
  干预措施：

  • 药物：Agen2034
  • 药物：Agen1884

纳入标准

要符合本研究的资格，患者必须符合以下纳入标准：

1. 组织学上证实不适合治疗意图手术

2. 先前的治疗史AS

   1. 队列1和队列3

      • 先前接受至少1个先前治疗后接受并进展的患者。
      • 检查点抑制剂（PD-1/PD-L1/CTLA-4）

   2. 队列2

      • 以前在至少1次先前接受或之后接受或经过1次先前接受过进展的患者AS
      • 先前的治疗必须包括PD-1或PD-L1抑制剂，例如Nivolumab，Pembrolizumab，Atezolizumab，Durvalumab，Agen2034或其他作为最近的治疗方法。注意：使用先前检查点抑制剂治疗后需要确认PD
      • CTLA-4抑制剂天真
3. ≥18岁。
4. 根据Recist V1.1
5. 预期寿命≥3个月，东部合作肿瘤组绩效状态为0到1
6. 从先前癌症疗法到国家癌症研究所共同术语标准的所有急性AE的分辨率为5.0级≤1级

7. 如以下实验室值所示，具有足够的器官功能：

   1. 由绝对嗜中性粒细胞计数定义的足够血液学功能> 1.5×10^9/L，血小板计数> 75×10^9/L，血红蛋白> 8 g/dl（不输注，内部，

      首次剂量的1周）

   2. 基于胆红素总水平≤×1.5正常（ULN），天冬氨酸氨基转移酶水平≤2.5×ULN，丙氨酸氨基转移酶水平≤2.5×ULN，碱性磷酸酶≤2.2.5×ULN和蛋白白蛋白

      ≥3.0mg/dl

   3. 适当的肾功能定义为肌酐≤1.5×ULN或测量或计算出的肌酐清除率≥40mL/分钟/分钟每个机构标准。评估方法应记录下来
   4. 由国际归一化比率或凝血酶原时间≤1.5×ULN定义的足够凝血（除非患者接受抗凝治疗）；并活化的部分血栓形成时间≤1.5×ULN（除非患者接受抗凝治疗）
8. 愿意接受强制性的新鲜肿瘤活检，从以前未被照射的部位（除非放射治疗后进展）注意：核心组织或打孔移动活检或需要切除。

9. 育儿妇女（WCBP）在筛查时必须进行阴性血清妊娠试验（在第一次剂量的研究药物之前的72小时内）

   注意：非童子势定义为以下1个：

   1. ≥45岁，没有月经> 1年
   2. 闭经2年，没有子宫切除术和/或卵形切除术和卵泡刺激的激素值，在预测前（筛查）评估后，在绝经后范围内刺激了激素值
   3. 状态是子宫切除术，卵巢切除术或输卵管结扎术
10. WCBP必须愿意在整个研究中使用高效的避孕，从最后一次研究治疗后的90天开始进行筛查。
11. 具有女性育种潜力的女性伴侣的男性患者必须同意在整个研究中使用高效的避孕措施，从接受最后剂量的研究治疗后的90天开始进行筛查。与怀孕伴侣的男性必须同意使用避孕套；怀孕的伴侣不需要其他避孕方法：如果这是患者的已建立和首选避孕方法，则禁欲是可以接受的。
12. 意愿和能力同意参加学习并遵守所有研究程序

排除标准

为了获得这项研究的资格，患者不得具有以下排除标准：

1. 目前正在参加和接受研究疗法，或者参加了对研究剂的不同研究，并接受了研究疗法或在第一次治疗后3周内使用了研究疗法

2. 在第一次剂量的研究药物定义为：

   1. <最后剂量的先前全身细胞毒性化疗或生物疗法的3周
   2. <上次放射治疗的3周
   3. <大修4周
3. 已知的严重（≥3级）对完全人体mAB，抗体或对免疫肿瘤剂的严重反应（例如结肠炎或肺炎），需要用类固醇治疗
4. 在第一次剂量的研究治疗或接受任何其他形式的全身免疫抑制药物（皮质类固醇研究用于管理免疫相关AES的研究）和/或用于静脉内（IV）对比的预言，已接受了系统性皮质类固醇治疗≤7天或接受任何其他形式的全身免疫抑制药物/允许反应）。每天接受皮质类固醇替代疗法的患者是该规则的例外。每日泼尼松的剂量高达7.5 mg或同等氢化可的松剂量是允许替代疗法的例子

5. 已知的中枢神经系统肿瘤，转移（ES）和/或癌性脑膜炎在筛查期间获得的基线脑成像上鉴定出来或在同意书之前确定的：如果他们显示的患有已接受治疗的脑转移病史的患者可以显示他们筛查时稳定的上肠病变的证据（基于2组脑图像，相隔≥4周进行，并在脑转移治疗后获得）。

   此外，由于脑转移而产生的任何神经系统症状或其治疗都必须已经解决或最小，并且被预期为后遗症，从治疗的病变中。对于接受类固醇作为脑转移治疗一部分的个体，必须在第一次剂量的研究药物之前停止≥7天，但如果≤5mg/天（泼尼松），则可能继续进行≥7天（泼尼松）

6. 在过去的两年中患有免疫抑制全身治疗的自身免疫性疾病（例如修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）的活性或病史。注意：甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇固醇替代治疗的肾上腺素或垂体替代疗法不适用于肾上腺或垂体的系统性治疗。 。

   注意：1型糖尿病患者，白癜风，牛皮癣，低甲状腺功能亢进疾病不需要免疫抑制治疗

7. 具有同种异体组织/固体器官移植
8. 患有或患有间质性肺部疾病或有过敏性过敏症的病史，或不受控制的哮喘，需要口服或IV皮质类固醇
9. 需要静脉注射系统治疗的主动感染
10. HIV 1型或2种抗体的已知史
11. 丙型肝炎和/或丙型肝炎病毒已知的主动感染
12. 癫痫发作史
13. 临床意义的心血管疾病：脑血管事故/中风或心肌梗死在入学后6个月内，不稳定的心绞痛，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会≥II）或严重不受控制的心律失常需要药物治疗
14. 历史或当前证据表明可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常，干扰患者在整个研究期间的参与，或者不符合患者的最大利益，参加治疗调查员的意见
15. 会干扰研究要求的精神病或药物滥用障碍
16. 法律丧失能力或法律能力有限
17. 怀孕或母乳喂养

该第2阶段的开放标签研究旨在检查单一Agent Agen2034和Agen2034 + Agen1884在复发，无法手术或转移性AS的患者中的功效和安全性。

如下：三个研究将纳入研究的两个部分：

第1部分

• 队列1：幼稚的检查点抑制剂的合格患者将纳入单药Agen2034
• 队列2：抑制剂的合格患者（PD-1/L1）耐药物将被纳入AGEN2034 + AGEN1884组合

第2部分

•队列3：幼稚的检查点抑制剂的合格患者将纳入Agen2034 + Agen1884组合。第1部分入学后，第2部分将开始注册

该研究将分为两个部分：

在第1部分中，检查点抑制剂幼稚的患者将接受单药AGEN2034（队列1）治疗，并将对PD-1/PD-L1耐药性（定义为PD 1/PD-L1治疗的先验进展）进行治疗。 Agen2034+Agen1884（队列2）。可以将经验PD的队列1的患者视为（抗PD-1），以过渡到队列2。

在第2部分中，该研究将招募检查点抑制剂幼稚的患者接受AGEN2034+AGEN1884联合治疗（队列3）。第1部分入学后，第2部分将开始注册。

所有患者最多将接受2年的研究治疗，直到确认的疾病进展，不可接受的毒性或患者希望出于任何原因撤回同意为止。患者将在30和90天后进行安全，并在最后剂量的研究治疗中至少12个月生存。每个治疗周期将为6周。

将建立IRC根据成像研究，摄影和临床反应来裁定肿瘤反应。主要终点将基于对RECIST v1.1响应的IRC评估。

• 药物：Agen2034
  抗PD-1单克隆抗体
  其他名称：抗PD-1
• 药物：Agen1884
  抗CTLA-4单克隆抗体
  其他名称：抗CTLA-4

• 实验：单一疗法
  Agen2034-每2周剂量为3 mg/kg IV，持续24个月
  干预：药物：Agen2034
• 实验：联合疗法
  AGEN2034-每2周剂量为3 mg/kg IV + AGEN1884-每6周（AGEN2034输液后）1 mg/kg IV剂量，长达24个月
  干预措施：

  • 药物：Agen2034
  • 药物：Agen1884

纳入标准

要符合本研究的资格，患者必须符合以下纳入标准：

1. 组织学上证实不适合治疗意图手术

2. 先前的治疗史AS

   1. 队列1和队列3

      • 先前接受至少1个先前治疗后接受并进展的患者。
      • 检查点抑制剂（PD-1/PD-L1/CTLA-4）

   2. 队列2

      • 以前在至少1次先前接受或之后接受或经过1次先前接受过进展的患者AS
      • 先前的治疗必须包括PD-1或PD-L1抑制剂，例如Nivolumab，Pembrolizumab，Atezolizumab，Durvalumab，Agen2034或其他作为最近的治疗方法。注意：使用先前检查点抑制剂治疗后需要确认PD
      • CTLA-4抑制剂天真
3. ≥18岁。
4. 根据Recist V1.1
5. 预期寿命≥3个月，东部合作肿瘤组绩效状态为0到1
6. 从先前癌症疗法到国家癌症研究所共同术语标准的所有急性AE的分辨率为5.0级≤1级

7. 如以下实验室值所示，具有足够的器官功能：

   1. 由绝对嗜中性粒细胞计数定义的足够血液学功能> 1.5×10^9/L，血小板计数> 75×10^9/L，血红蛋白> 8 g/dl（不输注，内部，

      首次剂量的1周）

   2. 基于胆红素总水平≤×1.5正常（ULN），天冬氨酸氨基转移酶水平≤2.5×ULN，丙氨酸氨基转移酶水平≤2.5×ULN，碱性磷酸酶≤2.2.5×ULN和蛋白白蛋白

      ≥3.0mg/dl

   3. 适当的肾功能定义为肌酐≤1.5×ULN或测量或计算出的肌酐清除率≥40mL/分钟/分钟每个机构标准。评估方法应记录下来
   4. 由国际归一化比率或凝血酶原时间≤1.5×ULN定义的足够凝血（除非患者接受抗凝治疗）；并活化的部分血栓形成' target='_blank'>血栓形成时间≤1.5×ULN（除非患者接受抗凝治疗）
8. 愿意接受强制性的新鲜肿瘤活检，从以前未被照射的部位（除非放射治疗后进展）注意：核心组织或打孔移动活检或需要切除。

9. 育儿妇女（WCBP）在筛查时必须进行阴性血清妊娠试验（在第一次剂量的研究药物之前的72小时内）

   注意：非童子势定义为以下1个：

   1. ≥45岁，没有月经> 1年
   2. 闭经2年，没有子宫切除术和/或卵形切除术和卵泡刺激的激素值，在预测前（筛查）评估后，在绝经后范围内刺激了激素值
   3. 状态是子宫切除术，卵巢切除术或输卵管结扎术
10. WCBP必须愿意在整个研究中使用高效的避孕，从最后一次研究治疗后的90天开始进行筛查。
11. 具有女性育种潜力的女性伴侣的男性患者必须同意在整个研究中使用高效的避孕措施，从接受最后剂量的研究治疗后的90天开始进行筛查。与怀孕伴侣的男性必须同意使用避孕套；怀孕的伴侣不需要其他避孕方法：如果这是患者的已建立和首选避孕方法，则禁欲是可以接受的。
12. 意愿和能力同意参加学习并遵守所有研究程序

排除标准

为了获得这项研究的资格，患者不得具有以下排除标准：

1. 目前正在参加和接受研究疗法，或者参加了对研究剂的不同研究，并接受了研究疗法或在第一次治疗后3周内使用了研究疗法

2. 在第一次剂量的研究药物定义为：

   1. <最后剂量的先前全身细胞毒性化疗或生物疗法的3周
   2. <上次放射治疗的3周
   3. <大修4周
3. 已知的严重（≥3级）对完全人体mAB，抗体或对免疫肿瘤剂的严重反应（例如结肠炎或肺炎），需要用类固醇治疗
4. 在第一次剂量的研究治疗或接受任何其他形式的全身免疫抑制药物（皮质类固醇研究用于管理免疫相关AES的研究）和/或用于静脉内（IV）对比的预言，已接受了系统性皮质类固醇治疗≤7天或接受任何其他形式的全身免疫抑制药物/允许反应）。每天接受皮质类固醇替代疗法的患者是该规则的例外。每日泼尼松的剂量高达7.5 mg或同等可的松' target='_blank'>氢化可的松剂量是允许替代疗法的例子

5. 已知的中枢神经系统肿瘤，转移（ES）和/或癌性脑膜炎在筛查期间获得的基线脑成像上鉴定出来或在同意书之前确定的：如果他们显示的患有已接受治疗的脑转移病史的患者可以显示他们筛查时稳定的上肠病变的证据（基于2组脑图像，相隔≥4周进行，并在脑转移治疗后获得）。

   此外，由于脑转移而产生的任何神经系统症状或其治疗都必须已经解决或最小，并且被预期为后遗症，从治疗的病变中。对于接受类固醇作为脑转移治疗一部分的个体，必须在第一次剂量的研究药物之前停止≥7天，但如果≤5mg/天（泼尼松），则可能继续进行≥7天（泼尼松）

6. 在过去的两年中患有免疫抑制全身治疗的自身免疫性疾病（例如修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）的活性或病史。注意：甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇固醇替代治疗的肾上腺素或垂体替代疗法不适用于肾上腺或垂体的系统性治疗。 。

   注意：1型糖尿病患者，白癜风，牛皮癣，低甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进疾病不需要免疫抑制治疗

7. 具有同种异体组织/固体器官移植
8. 患有或患有间质性肺部疾病或有过敏性过敏症的病史，或不受控制的哮喘，需要口服或IV皮质类固醇
9. 需要静脉注射系统治疗的主动感染
10. HIV 1型或2种抗体的已知史
11. 丙型肝炎和/或丙型肝炎病毒已知的主动感染
12. 癫痫发作史
13. 临床意义的心血管疾病：脑血管事故/中风或心肌梗死在入学后6个月内，不稳定的心绞痛，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会≥II）或严重不受控制的心律失常需要药物治疗
14. 历史或当前证据表明可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常，干扰患者在整个研究期间的参与，或者不符合患者的最大利益，参加治疗调查员的意见
15. 会干扰研究要求的精神病或药物滥用障碍
16. 法律丧失能力或法律能力有限
17. 怀孕或母乳喂养