• 无进展生存期（PFS）[时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分配后6个月进行。这是给予的
  PFS定义为从随机化到每个恢复1.1的进展，如研究人员所评估或因任何原因而导致的死亡。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分配后6个月进行。这是给予的
  DOR被定义为从第一个记录响应日期到在没有疾病进展的情况下评估或死亡评估的第一个记录响应日期到每次恢复1.1的进展日期。
• 肿瘤大小评估（TSA）[时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分组后6个月进行。这是给予的
  TSA被定义为研究人员评估的TLS的基线百分比从TLS中的基线变化为12周。
• 总生存期（OS）[时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分组后6个月进行。最终分析将发生在最后一名患者随机分组或70％的患者进展或死亡后的18个月后。这是给予的
  OS定义为从随机化到由于任何原因导致死亡日期的时间。
• 客观反应率（ORR）[时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分配后6个月进行。最终分析将发生在最后一名患者随机分组或70％的患者进展或死亡后的18个月后。这是给予的
  在savolitinib加安慰剂进展后跨越后跨越的患者的客观反应率定义为由研究者在当地现场每雷克斯特1.1确定的可测量疾病的患者比例。
• 无进展生存期[时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分组后6个月进行。最终分析将发生在最后一名患者随机分组或70％的患者进展或死亡后的18个月后。这是给予的
  在savolitinib Plus安慰剂上进展后跨越的患者中的无进展生存期，定义为从十字架上的第一次剂量到整个剂量到每次恢复1.1的进展，如研究者或由于任何原因而导致的死亡。
• 响应持续时间[时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分组后6个月进行。最终分析将发生在最后一名患者随机分组或70％的患者进展或死亡后的18个月后。这是给予的
  在savolitinib Plus安慰剂上进行跨越后跨越的患者的反应持续时间定义为从跨越期间首次记录的响应之日起，直到在没有研究者或死亡的情况下，每个recist 1.1进行了记录的进展日期。疾病进展。
• 肿瘤大小评估[时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分组后6个月进行。最终分析将发生在最后一名患者随机分组或70％的患者进展或死亡后的18个月后。这是给予的
  研究人员评估的患者的肿瘤大小评估，该患者在savolitinib Plus安慰剂上越过安慰剂的进展，定义为从TLS中的基线变化的百分比变化为每回收剂1.1 1.1。
• 治疗开始后6周的EGFR突变中的总清除率（EGFR突变等位基因频率的基线百分比和绝对变化）。 [时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分组后6个月进行。这是给予的
  确定savolitinib加上osimertinib或savolitinib加上安慰剂治疗后CTDNA清除率的患病率
• savolitinib，osimertinib及其代谢产物的血浆浓度（用于savolitinib的M2和M3； osimertinib的AZ5104）[时间范围：第1周期，第1天：剂量后剂量和剂量前1和3小时；第2周期，第1天：剂量前剂量和3小时；第3周期，第1天：剂量前剂量和1、3、4和6小时；循环6和11，第1天：仅预剂量。 （每个周期为28天）。这是给予的
  评估savolitinib和osimertinib的PK。
• savolitinib，osimertinib及其代谢产物的PK的时间依赖性（savolitinib的M2和M3； osimertinib的AZ5104）[时间范围：C3H周期2天1/C3H周期1天1; CPRE剂量周期3天1/CPRE剂量周期2天1; CPRE剂量周期6天1/CPRE剂量周期2天1; CPRE剂量周期11天1/CPRE剂量周期2天1.（每个周期为28天）]
  评估savolitinib和osimertinib的PK。
• savolitinib，osimertinib及其代谢产物的AUCSS（savolitinib的M2和M3； osimertinib的AZ5104）[时间范围：时间范围：第3周期，第1天（每个周期为28天）]
  评估savolitinib和osimertinib的PK。
• savolitinib，osimertinib及其代谢物的CSSMAX（savolitinib的M2和M3； osimertinib的AZ5104）[时间范围：时间范围：第3周期，第1天（每个周期为28天）]
  评估savolitinib和osimertinib的PK。
• savolitinib，osimertinib及其代谢物的TSSMAX（savolitinib的M2和M3； osimertinib的AZ5104）[时间范围：时间范围：第3周期，第1天（每个周期为28天）]
  评估savolitinib和osimertinib的PK。
• savolitinib，osimertinib及其代谢物的Cls/f（savolitinib的M2和M3； osimertinib的AZ5104）[时间范围：时间范围：第3周期，第1天（每个周期为28天）]
  评估savolitinib和osimertinib的PK。
• 不同类别中发生不良事件（AE）受试者的数量和百分比：所有AE [时间范围：连续收集从初次剂量到研究终止，平均为12个月]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 不同类别中发生不良事件（AE）受试者的数量和百分比：严重的AE [时间范围：连续收集从初次剂量到研究终止，平均为12个月]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 不同类别中发生不良事件（AE）受试者的数量和百分比：因果关系AES [时间范围：连续收集从初次剂量到研究终止，平均为12个月]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 不同类别中发生不良事件（AE）受试者的数量和百分比：由于AES引起的停用[时间范围：从初次剂量到研究终止的连续收集，平均为12个月]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 不同类别中发生不良事件（AE）受试者的数量和百分比：死亡[时间范围：从初次剂量到研究终止的连续收集，平均为12个月]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 白蛋白中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 碱性磷酸酶中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，第5天，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 在ALT [时间范围：筛查，每周10个，然后每个周期的第1天（每个周期为28天）中，至少有一次治疗的实验室参数的受试者数量至少发生了治疗的重新变化。
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 淀粉酶中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，在前5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 在AST [时间范围：筛查，每周10周，然后每个周期的第1天（每个周期均为28天）中，至少有一次治疗的实验室参数的受试者数量，直到治疗中断（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 总胆红素的实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断（平均1年） ）]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 总钙中至少有一次治疗的实验室参数的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年） ）]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 肌酐中至少有一次治疗的实验室参数的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 葡萄糖中实验室参数至少有一项治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 镁的实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 钠的实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 钾中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 总蛋白质中实验室参数至少有一项治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断（平均1年）]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 面包或尿素中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年） ]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 乳酸脱氢酶中实验室参数至少有一次治疗的受试者的数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断为止（平均1年）]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 血细胞比容中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 血红蛋白中实验室参数至少有一项治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 白细胞计数中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断为止（平均为1年） ]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 血小板计数中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年） ）]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 红细胞计数中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断（平均1年） ]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 网状细胞中实验室参数至少有一项治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 中性粒细胞计数中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年） ）]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 淋巴细胞计数中实验室参数至少有一次治疗的受试者的数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断为止（平均1年）]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 嗜酸性粒细胞计数中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，在前5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断为止（平均1年）]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。

• HLA等位基因与对药物相关的AE敏感性相关（例如但不限于超敏反应）。 [时间范围：仅在周期1天1（每个周期为28天）]
  收集和存储种系DNA来探索HLA等位基因在发育毒性中的作用。
• 总体生存期，在savolitinib加上安慰剂后跨越后跨越的患者[时间范围：主要分析将在最后一名患者随机分组后6个月进行。最终分析将发生在最后一名患者随机分组或70％的患者进展或死亡后的18个月后。这是给予的
  定义为从随机化到由于任何原因导致死亡日期的时间

对EGFR-TKIS的抵抗是一个临床问题。抗osimertinib的抗性的一种机制是扩增MET受体酪氨酸激酶，该激酶激活了独立于EGFR的下游细胞内信号传导。这项研究将通过评估对EGFRM的双重途径封锁的响应，并通过研究Savolitinib Plus Osimertinib对单独的MET途径的抑制，通过评估对EGFRM的双途径封锁的响应，探索savolitinib对介导的Osimertinib抗性的个人贡献。 EGFRM+患者的savolitinib加安慰剂到Osimertinib（以下称为安慰剂），并在接受osimertinib治疗后进步的EGFRM+并遇到了放大，局部高级或转移性NSCLC。这是一个多中心，II期，双盲，随机研究。

患者将以1：1的比率随机分配，每天服用savolitinib一次，每天加osimertinib或每天savolitinib每天加安慰剂。随机分析将根据治疗方法的数量进行分层（即，osimertinib单一疗法为第一线或≥CECHEST（包括在化学疗法之前或之后接受osimertinib单一疗法的患者））。所有被证实为合格的患者将在第一天开始用savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂治疗。治疗将在28天的周期中每天继续一次，直到评估Recist 1.1的客观PD，发生不可接受的毒性，同意或达到另一个停药标准。

进展后，患者可能是不盲目的，最初最初随机到savolitinib加安慰剂组可能会跨越开放标签的savolitinib加上osimertinib之后，调查员评估了目标PD，以确保所有入学的患者都有机会接受savolitinib的组合加上Osimertinib。

• 药物：osimertinib + savolitinib

  Osimertinib 80 mg口服QD

  savolitinib 300mg口服QD

• 药物：savolitinib +安慰剂

  savolitinib 300mg口服QD

  安慰剂到Osimertinib 80mg口服QD

• 实验：手臂A

  savolitinib 300毫克口服QD

  Osimertinib 80 mg口服QD

  干预：药物：osimertinib + savolitinib
• 实验：手臂B

  savolitinib 300毫克口服QD

  安慰剂到Osimertinib 80mg口服QD

  干预：药物：savolitinib +安慰剂

纳入标准：

• 签署知情同意书（日本≥20岁）时，患者必须年龄≥18岁。允许所有性别
• 在组织学或细胞学上确认的本地或转移性EGFRM+ NSCLC具有已知与EGFR TKI敏感性相关的EGFR突变，并且在Osimertinib National标签中允许使用该突变（例如外显子19删除和/或L858R），这是无法治愈的治疗。
• 用osimertinib治疗后，有记录的放射PD（osimertinib不需要是最新的疗法）。
• 通过中央MET FISH测试在先前的osimertinib治疗后进展后收集的肿瘤标本测试确定了放大。
• 至少可测量的靶病变
• 患者必须在局部高级/转移性环境中至少接受了至少3个但不超过3个先前的治疗（包括研究疗法）。
• 足够的血液学，肝脏和肾功能
• 东部合作肿瘤组/WHO的性能状态为0或1，在过去的2周内没有恶化，预期寿命的最低预期寿命为12周。
• 生育潜力的女性应愿意使用足够的避孕措施，不应是母乳喂养，并且必须进行负妊娠试验。
• 具有育儿潜力的女性伴侣的男性患者在研究期间应愿意使用障碍避孕，并在停止研究干预后6个月。患者应避免服用剂量开始到停止研究干预后6个月。

排除标准：

• 在开始研究干预时，任何先前疗法的未解决的毒性都大于1级，除了脱发，血红蛋白≥9g/dL和2级，先前的白金治疗相关的神经病。
• 根据研究者的判断，活动性胃肠道疾病或其他将显着干扰口服疗法的吸收，分布，代谢或排泄的疾病。

• 目前或过去6个月内以下任何以下心脏疾病：

  • 不稳定的心绞痛
  • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（NYHA≥2级）
  • 急性心肌梗塞
  • 中风或短暂缺血性攻击
  • 不受控制的高血压（尽管有医疗疗法，但BP≥150/95mmHg）。
  • 女性平均静止校正QT间隔（QTCF）> 470毫秒，筛查中的男性> 450毫秒> 450毫秒，使用筛选诊所ECG机器得出的QTCF值从3个ECG获得。
  • 任何可能增加QTCF延长风险或心律不齐风险的因素
  • 静息心电图的节奏，传导或形态的任何临床上重要的异常。
  • 急性冠状动脉综合征
• 在开始研究干预前的抑制作用≤28天或没有从这种治疗的副作用中恢复，广泛的田间放疗（包括治疗性放射性病）≤28天或有限的场辐射进行≤28天或有限的场辐射。
• 主要的外科手术程序≤28天的开始研究干预或次要手术程序≤7天。端口安置后不需要等待。
• 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括肾移植或主动出血临床，这在研究者认为这使得患者无法进入研究或危害对CSP的依从性。
• 活性HBV（阳性HBSAG结果）或HCV。评估研究资格并不需要病毒测试。
• 已知的严重主动感染，包括但不限于结核病或HIV（HIV阳性1/2抗体）。评估研究资格并不需要测试。
• 在过去的5年内，存在其他活跃癌症或侵入性癌症治疗史。 I期癌症患者至少在3年前接受了局部治疗，并且被认为不太可能重复出现。所有先前接受过原位癌（即非侵入性）的患者以及非黑色素瘤皮肤癌病史的患者都有资格。
• 除非无症状，稳定且不需要类固醇，否则至少在开始研究干预之前不需要类固醇，否则脊髓压缩或脑转移。
• 过去需要类固醇治疗的ILD，药物诱导的ILD，放射性肺炎或任何临床活性ILD的证据。
• 除Osimertinib以外的第三代EGFR-TKI治疗。
• 先验或当前用savolitinib或其他MET抑制剂（例如前替尼，克里唑替尼，Cabozantinib，onartuzumab，capmatinib）治疗。
• 接受NSCLC的全身治疗≥4行的患者
• 任何细胞毒性化学疗法，研究剂或其他抗癌药物在先前的治疗方案或临床研究中治疗先前的NSCLC，然后在第一次剂量研究干预措施之前的14天内，除非单一疗法osimertinib，否则在筛查期间可能会继续不间断。
• 目前接受（或在接受第一剂研究干预之前无法停止使用的患者）药物或已知的草药补充剂是CYP3A4的强诱导剂或CYP1A2的强抑制剂，或CYP3A4底物的治疗范围狭窄的范围内的CYP3A4底物将排除研究干预的第一剂研究干预措施（圣约翰麦芽汁3周）。所有患者必须试图避免在研究期间以及3个月后的最后剂量摄入量后，避免使用任何药物，草药补充剂和/或摄入对CYP3A4的已知诱导效果的食物。
• 如果在研究干预措施的第一个剂量后的14天内接受了研究干预，则参与另一项细胞毒性，研究产品或其他抗癌药物的临床研究，以治疗晚期NSCLC。
• 已知对osimertinib或savolitinib的活性或无活性赋形剂或具有相似化学结构或类别的药物的过敏性。

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分配后6个月进行。这是给予的
  PFS定义为从随机化到每个恢复1.1的进展，如研究人员所评估或因任何原因而导致的死亡。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分配后6个月进行。这是给予的
  DOR被定义为从第一个记录响应日期到在没有疾病进展的情况下评估或死亡评估的第一个记录响应日期到每次恢复1.1的进展日期。
• 肿瘤大小评估（TSA）[时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分组后6个月进行。这是给予的
  TSA被定义为研究人员评估的TLS的基线百分比从TLS中的基线变化为12周。
• 总生存期（OS）[时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分组后6个月进行。最终分析将发生在最后一名患者随机分组或70％的患者进展或死亡后的18个月后。这是给予的
  OS定义为从随机化到由于任何原因导致死亡日期的时间。
• 客观反应率（ORR）[时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分配后6个月进行。最终分析将发生在最后一名患者随机分组或70％的患者进展或死亡后的18个月后。这是给予的
  在savolitinib加安慰剂进展后跨越后跨越的患者的客观反应率定义为由研究者在当地现场每雷克斯特1.1确定的可测量疾病的患者比例。
• 无进展生存期[时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分组后6个月进行。最终分析将发生在最后一名患者随机分组或70％的患者进展或死亡后的18个月后。这是给予的
  在savolitinib Plus安慰剂上进展后跨越的患者中的无进展生存期，定义为从十字架上的第一次剂量到整个剂量到每次恢复1.1的进展，如研究者或由于任何原因而导致的死亡。
• 响应持续时间[时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分组后6个月进行。最终分析将发生在最后一名患者随机分组或70％的患者进展或死亡后的18个月后。这是给予的
  在savolitinib Plus安慰剂上进行跨越后跨越的患者的反应持续时间定义为从跨越期间首次记录的响应之日起，直到在没有研究者或死亡的情况下，每个recist 1.1进行了记录的进展日期。疾病进展。
• 肿瘤大小评估[时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分组后6个月进行。最终分析将发生在最后一名患者随机分组或70％的患者进展或死亡后的18个月后。这是给予的
  研究人员评估的患者的肿瘤大小评估，该患者在savolitinib Plus安慰剂上越过安慰剂的进展，定义为从TLS中的基线变化的百分比变化为每回收剂1.1 1.1。
• 治疗开始后6周的EGFR突变中的总清除率（EGFR突变等位基因频率的基线百分比和绝对变化）。 [时间范围：主要分析将在最后一个患者随机分组后6个月进行。这是给予的
  确定savolitinib加上osimertinib或savolitinib加上安慰剂治疗后CTDNA清除率的患病率
• savolitinib，osimertinib及其代谢产物的血浆浓度（用于savolitinib的M2和M3； osimertinib的AZ5104）[时间范围：第1周期，第1天：剂量后剂量和剂量前1和3小时；第2周期，第1天：剂量前剂量和3小时；第3周期，第1天：剂量前剂量和1、3、4和6小时；循环6和11，第1天：仅预剂量。 （每个周期为28天）。这是给予的
  评估savolitinib和osimertinib的PK。
• savolitinib，osimertinib及其代谢产物的PK的时间依赖性（savolitinib的M2和M3； osimertinib的AZ5104）[时间范围：C3H周期2天1/C3H周期1天1; CPRE剂量周期3天1/CPRE剂量周期2天1; CPRE剂量周期6天1/CPRE剂量周期2天1; CPRE剂量周期11天1/CPRE剂量周期2天1.（每个周期为28天）]
  评估savolitinib和osimertinib的PK。
• savolitinib，osimertinib及其代谢产物的AUCSS（savolitinib的M2和M3； osimertinib的AZ5104）[时间范围：时间范围：第3周期，第1天（每个周期为28天）]
  评估savolitinib和osimertinib的PK。
• savolitinib，osimertinib及其代谢物的CSSMAX（savolitinib的M2和M3； osimertinib的AZ5104）[时间范围：时间范围：第3周期，第1天（每个周期为28天）]
  评估savolitinib和osimertinib的PK。
• savolitinib，osimertinib及其代谢物的TSSMAX（savolitinib的M2和M3； osimertinib的AZ5104）[时间范围：时间范围：第3周期，第1天（每个周期为28天）]
  评估savolitinib和osimertinib的PK。
• savolitinib，osimertinib及其代谢物的Cls/f（savolitinib的M2和M3； osimertinib的AZ5104）[时间范围：时间范围：第3周期，第1天（每个周期为28天）]
  评估savolitinib和osimertinib的PK。
• 不同类别中发生不良事件（AE）受试者的数量和百分比：所有AE [时间范围：连续收集从初次剂量到研究终止，平均为12个月]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 不同类别中发生不良事件（AE）受试者的数量和百分比：严重的AE [时间范围：连续收集从初次剂量到研究终止，平均为12个月]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 不同类别中发生不良事件（AE）受试者的数量和百分比：因果关系AES [时间范围：连续收集从初次剂量到研究终止，平均为12个月]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 不同类别中发生不良事件（AE）受试者的数量和百分比：由于AES引起的停用[时间范围：从初次剂量到研究终止的连续收集，平均为12个月]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 不同类别中发生不良事件（AE）受试者的数量和百分比：死亡[时间范围：从初次剂量到研究终止的连续收集，平均为12个月]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 白蛋白中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 碱性磷酸酶中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，第5天，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 在ALT [时间范围：筛查，每周10个，然后每个周期的第1天（每个周期为28天）中，至少有一次治疗的实验室参数的受试者数量至少发生了治疗的重新变化。
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 淀粉酶中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，在前5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 在AST [时间范围：筛查，每周10周，然后每个周期的第1天（每个周期均为28天）中，至少有一次治疗的实验室参数的受试者数量，直到治疗中断（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 总胆红素的实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断（平均1年） ）]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 总钙中至少有一次治疗的实验室参数的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年） ）]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 肌酐中至少有一次治疗的实验室参数的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 葡萄糖中实验室参数至少有一项治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 镁的实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 钠的实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 钾中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 总蛋白质中实验室参数至少有一项治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断（平均1年）]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 面包或尿素中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年） ]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 乳酸脱氢酶中实验室参数至少有一次治疗的受试者的数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断为止（平均1年）]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 血细胞比容中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 血红蛋白中实验室参数至少有一项治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 白细胞计数中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断为止（平均为1年） ]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 血小板计数中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年） ）]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 红细胞计数中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断（平均1年） ]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 网状细胞中实验室参数至少有一项治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断（平均1年）这是给予的
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 中性粒细胞计数中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到停用治疗（平均1年） ）]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 淋巴细胞计数中实验室参数至少有一次治疗的受试者的数量[时间范围：筛查，每周一次，每周5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断为止（平均1年）]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。
• 嗜酸性粒细胞计数中实验室参数至少有一次治疗的受试者数量[时间范围：筛查，每周一次，在前5周，然后每个周期的第1天（每个周期为28天），直到治疗中断为止（平均1年）]
  评估savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂的安全性和耐受性。

• HLA等位基因与对药物相关的AE敏感性相关（例如但不限于超敏反应）。 [时间范围：仅在周期1天1（每个周期为28天）]
  收集和存储种系DNA来探索HLA等位基因在发育毒性中的作用。
• 总体生存期，在savolitinib加上安慰剂后跨越后跨越的患者[时间范围：主要分析将在最后一名患者随机分组后6个月进行。最终分析将发生在最后一名患者随机分组或70％的患者进展或死亡后的18个月后。这是给予的
  定义为从随机化到由于任何原因导致死亡日期的时间

对EGFR-TKIS的抵抗是一个临床问题。抗osimertinib的抗性的一种机制是扩增MET受体酪氨酸激酶，该激酶激活了独立于EGFR的下游细胞内信号传导。这项研究将通过评估对EGFRM的双重途径封锁的响应，并通过研究Savolitinib Plus Osimertinib对单独的MET途径的抑制，通过评估对EGFRM的双途径封锁的响应，探索savolitinib对介导的Osimertinib抗性的个人贡献。 EGFRM+患者的savolitinib加安慰剂到Osimertinib（以下称为安慰剂），并在接受osimertinib治疗后进步的EGFRM+并遇到了放大，局部高级或转移性NSCLC。这是一个多中心，II期，双盲，随机研究。

患者将以1：1的比率随机分配，每天服用savolitinib一次，每天加osimertinib或每天savolitinib每天加安慰剂。随机分析将根据治疗方法的数量进行分层（即，osimertinib单一疗法为第一线或≥CECHEST（包括在化学疗法之前或之后接受osimertinib单一疗法的患者））。所有被证实为合格的患者将在第一天开始用savolitinib加osimertinib或savolitinib加安慰剂治疗。治疗将在28天的周期中每天继续一次，直到评估Recist 1.1的客观PD，发生不可接受的毒性，同意或达到另一个停药标准。

进展后，患者可能是不盲目的，最初最初随机到savolitinib加安慰剂组可能会跨越开放标签的savolitinib加上osimertinib之后，调查员评估了目标PD，以确保所有入学的患者都有机会接受savolitinib的组合加上Osimertinib。

• 药物：osimertinib + savolitinib

  Osimertinib 80 mg口服QD

  savolitinib 300mg口服QD

• 药物：savolitinib +安慰剂

  savolitinib 300mg口服QD

  安慰剂到Osimertinib 80mg口服QD

• 实验：手臂A

  savolitinib 300毫克口服QD

  Osimertinib 80 mg口服QD

  干预：药物：osimertinib + savolitinib
• 实验：手臂B

  savolitinib 300毫克口服QD

  安慰剂到Osimertinib 80mg口服QD

  干预：药物：savolitinib +安慰剂

纳入标准：

• 签署知情同意书（日本≥20岁）时，患者必须年龄≥18岁。允许所有性别
• 在组织学或细胞学上确认的本地或转移性EGFRM+ NSCLC具有已知与EGFR TKI敏感性相关的EGFR突变，并且在Osimertinib National标签中允许使用该突变（例如外显子19删除和/或L858R），这是无法治愈的治疗。
• 用osimertinib治疗后，有记录的放射PD（osimertinib不需要是最新的疗法）。
• 通过中央MET FISH测试在先前的osimertinib治疗后进展后收集的肿瘤标本测试确定了放大。
• 至少可测量的靶病变
• 患者必须在局部高级/转移性环境中至少接受了至少3个但不超过3个先前的治疗（包括研究疗法）。
• 足够的血液学，肝脏和肾功能
• 东部合作肿瘤组/WHO的性能状态为0或1，在过去的2周内没有恶化，预期寿命的最低预期寿命为12周。
• 生育潜力的女性应愿意使用足够的避孕措施，不应是母乳喂养，并且必须进行负妊娠试验。
• 具有育儿潜力的女性伴侣的男性患者在研究期间应愿意使用障碍避孕，并在停止研究干预后6个月。患者应避免服用剂量开始到停止研究干预后6个月。

排除标准：

• 在开始研究干预时，任何先前疗法的未解决的毒性都大于1级，除了脱发，血红蛋白≥9g/dL和2级，先前的白金治疗相关的神经病。
• 根据研究者的判断，活动性胃肠道疾病或其他将显着干扰口服疗法的吸收，分布，代谢或排泄的疾病。

• 目前或过去6个月内以下任何以下心脏疾病：

  • 不稳定的心绞痛
  • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（NYHA≥2级）
  • 急性心肌梗塞
  • 中风或短暂缺血性攻击
  • 不受控制的高血压（尽管有医疗疗法，但BP≥150/95mmHg）。
  • 女性平均静止校正QT间隔（QTCF）> 470毫秒，筛查中的男性> 450毫秒> 450毫秒，使用筛选诊所ECG机器得出的QTCF值从3个ECG获得。
  • 任何可能增加QTCF延长风险或心律不齐风险的因素
  • 静息心电图的节奏，传导或形态的任何临床上重要的异常。
  • 急性冠状动脉综合征
• 在开始研究干预前的抑制作用≤28天或没有从这种治疗的副作用中恢复，广泛的田间放疗（包括治疗性放射性病）≤28天或有限的场辐射进行≤28天或有限的场辐射。
• 主要的外科手术程序≤28天的开始研究干预或次要手术程序≤7天。端口安置后不需要等待。
• 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括肾移植或主动出血临床，这在研究者认为这使得患者无法进入研究或危害对CSP的依从性。
• 活性HBV（阳性HBSAG结果）或HCV。评估研究资格并不需要病毒测试。
• 已知的严重主动感染，包括但不限于结核病或HIV（HIV阳性1/2抗体）。评估研究资格并不需要测试。
• 在过去的5年内，存在其他活跃癌症或侵入性癌症治疗史。 I期癌症患者至少在3年前接受了局部治疗，并且被认为不太可能重复出现。所有先前接受过原位癌（即非侵入性）的患者以及非黑色素瘤皮肤癌病史的患者都有资格。
• 除非无症状，稳定且不需要类固醇，否则至少在开始研究干预之前不需要类固醇，否则脊髓压缩或脑转移。
• 过去需要类固醇治疗的ILD，药物诱导的ILD，放射性肺炎或任何临床活性ILD的证据。
• 除Osimertinib以外的第三代EGFR-TKI治疗。
• 先验或当前用savolitinib或其他MET抑制剂（例如前替尼，克里唑替尼，Cabozantinib，onartuzumab，capmatinib）治疗。
• 接受NSCLC的全身治疗≥4行的患者
• 任何细胞毒性化学疗法，研究剂或其他抗癌药物在先前的治疗方案或临床研究中治疗先前的NSCLC，然后在第一次剂量研究干预措施之前的14天内，除非单一疗法osimertinib，否则在筛查期间可能会继续不间断。
• 目前接受（或在接受第一剂研究干预之前无法停止使用的患者）药物或已知的草药补充剂是CYP3A4的强诱导剂或CYP1A2的强抑制剂，或CYP3A4底物的治疗范围狭窄的范围内的CYP3A4底物将排除研究干预的第一剂研究干预措施（圣约翰麦芽汁3周）。所有患者必须试图避免在研究期间以及3个月后的最后剂量摄入量后，避免使用任何药物，草药补充剂和/或摄入对CYP3A4的已知诱导效果的食物。
• 如果在研究干预措施的第一个剂量后的14天内接受了研究干预，则参与另一项细胞毒性，研究产品或其他抗癌药物的临床研究，以治疗晚期NSCLC。
• 已知对osimertinib或savolitinib的活性或无活性赋形剂或具有相似化学结构或类别的药物的过敏性。