• 响应持续时间（DOR）[时间范围：通过研究完成，平均2年。 CT扫描将在基线，第9周，第18周，然后每12周（Q12W）±1W进行，直到根据PI的标准或死亡（以先到者为准），直到客观疾病进展为止。这是给予的
  从首次确认响应（CR或PR）到记录的PD日期的时间，使用Recist 1.1 1.1标准或因任何原因而导致的死亡（以任何原因）首先发生。
• 响应时间（TTR）[时间范围：通过研究完成，平均2年。 CT扫描将在基线，第9周，第18周，然后每12周（Q12W）±1W进行，直到根据PI的标准或死亡（以先到者为准），直到客观疾病进展为止。这是给予的
  使用Recist 1.1标准确定的第一个给药日期到记录的ORR日期的时间。
• 临床福利率（CBR）[时间范围：通过研究完成，平均2年。 CT扫描将在基线，第9周，第18周，然后每12周（Q12W）±1W进行，直到根据PI的标准或死亡（以先到者为准），直到客观疾病进展为止。这是给予的
  在整个研究期间，确认完全反应（CR）或部分反应（PR）或稳定疾病（SD）的患者的百分比/比例是其整体最佳反应。
• 总生存期（OS）[时间范围：通过研究完成，平均2年。这是给予的
  从第一次给药日期到死亡日期的时间。未死亡的主题将在最后一个已知的日期审查。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：通过研究完成，平均2年。 CT扫描将在基线，第9周，第18周，然后每12周（Q12W）±1W进行，直到根据PI的标准或死亡（以先到者为准），直到客观疾病进展为止。这是给予的
  从第一次给药日期到确认PD日期的时间。未死亡的主题将在最后一个已知的日期审查。
• 6个月无进展生存期（PFS）[时间范围：距离初次剂量的6个月。 CT扫描将在第9周，第18周，然后每12周进行基线进行评估]
  自接受治疗以来6个月的患者比例不含PD。未死亡的主题将在最后一个已知的日期审查。
• 不良事件频率（安全）[时间范围：通过研究完成，平均2年]
  报告的不良事件的频率按类型和严重性分类。
• 与治疗相关的不良事件频率（安全）[时间范围：通过研究完成，平均2年]
  与治疗相关的不良事件的频率报告了按类型和严重程度分类。

• 通过RECIST 1.1在根据其PD-L1表达分组的患者中测量的无进展生存期[时间框架：PD-L1表达在试验结束时测量。 PFS通过研究完成评估，平均2年]
  PD-L1在实验治疗过程中的表达与PFS之间的相关性。患者将根据PD-L1阳性或阴性患者的PD-L1表达水平进行分组。在两组患者中，将评估无进展的生存率，并比较确定组之间潜在的统计学上显着差异。
• ORR由Recist 1.1测量。在根据其PD-L1表达分组的患者中[时间框架：PD-L1表达在试验结束时测量。 ORR通过研究完成评估，平均2年]
  在实验治疗过程中，PD-L1表达与ORR之间的相关性。患者将根据PD-L1阳性或阴性患者的PD-L1表达水平进行分组。 ORR将在两组患者中进行评估，并比较确定组之间潜在的统计学上显着差异。

第二阶段，多中心，非随机，单臂，单臂，对阿塔唑珠单抗的开放标签试验，结合了局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的吉西他滨和顺铂的分裂剂。

AUREA试验旨在评估Atezolizumab加分剂量吉西他滨和顺铂（GC）的初步疗效，用于一线环境，在组织学确认的晚期（局部晚期和转移性）尿道癌（ORR）的组织学患者中（ORR）（ORR）（ORR） ）由研究人员使用实体瘤（RECIST）v1.1中的响应评估标准进行评估。

次要目标包括：疗效（临床益处率，响应持续时间，响应时间，总生存期和无进展生存期）；安全性（通过NCI CTCAE V5.0评估的不良事件的频率和严重程度）和探索性终点（预后生物标志物/因素与PD-L1和微生物组与ORR和PFS的表达之间的关系的相关性以及与ORR和PFS的关系之间的关系）。

至少将包括66名患者。

治疗时间表如下：

静脉内（IV）输注的固定剂量为1200 mg/m2的固定剂量在每个21天周期中以疾病进展，不可接受的毒性或缺乏临床益处。

D1上的吉西他滨1000 mg/m2 iv和1000 mg/m2 iv在每个21天周期的D8上加上顺铂70 mg/m2，IV在第1天（D1）和35 mg/m2的分剂量时间表上，和35 mg/m2 M2在第8天（D8）最多6个周期。

将检查点抑制剂或基于铂的化学疗法以及PD-1/PD-L1抑制剂结合的试验结果热切期待。分裂顺铂与阿托唑珠单抗的结合是一种可行的治疗方法，可以比基于卡铂/基的组合提供更好的结局。

在IMVigor130中，有52％的患者被认为是符合符合研究的顺铂的患者。与基于碳蛋白基素的化学疗法相比，在2019年欧洲医学肿瘤学学会（ESMO）（ESMO）（ESMO）（ESMO）2019（Grande E等人，2019年）也表明，与Atezolizumab（21.7个月）相比，可以实现较长的中位OS。再加上阿托唑珠单抗（14.2个月），与顺铂/吉西他滨/atezolizumab vs 7.1个月的Carboplatin/gemcitabine/atezolizumab相似，在PFS 8.8个月时有类似的发现。

合理的策略可能是将顺铂与阿唑珠单抗使用以增加接受顺铂的患者数量。

AUEREA研究是一项多中心，开放标记的单臂，多螺旋体II期II期临床试验，用于在本地高级或转移性尿路上皮癌的患者中分裂剂量顺铂和吉西他滨组合（有关该研究的其他详细信息的其他详细信息，在此协议的第6节中找到）。

该设计包括筛查阶段，治疗初始阶段，单一疗法治疗阶段，随访阶段以及活检，血液样本和粪便样品的转化研究。

剂量方案包括每21天（一个周期）静脉注射的阿托唑珠单抗（1200 mg）的初始剂量，直到疾病进展，不可接受的毒性或缺乏临床益处。预期的剂量调整或剂量减少。 AUREA是一项研究人员发起的研究，赞助商将为每位患者提供24个月的治疗，为阿托唑珠单抗提供。对于那些PI认为患者最佳选择的患者，在管理当地的管理监管后，应使用可用的商业现场供应24个月以上。 D1上的吉西他滨1000 mg/m2 iv和1000 mg/m2 iv在每个21天周期的D8上加上顺铂70 mg/m2，IV在第1天（D1）和35 mg/m2的分剂量时间表上，和35 mg/m2 M2在第8天（D8）最多6个周期。

签署知情同意后，学习治疗将尽快开始。在每次治疗管理化疗/Atezolizumab管理实验室之前，将进行医学咨询和其他决定，以确保可以安全地进行治疗。

CT扫描或MRI将在基线，第9周，第18周，然后每12周（Q12W）±1W进行，直到根据PI的标准或死亡（以先到者为准），直到客观疾病进展为止。生物标志物研究的血液样本应在第4周期和进展疾病时（PD）（如果适用）进行。

对于根据第9周根据recist标准报告的进展患者，应根据临床益处标准对每个部位的PI进行atezolizumab治疗的连续性。

• 药物：atezolizumab 1200 mg/m2
  通过静脉输注（IV）在每个周期的D1上输注疾病进展，不可接受的毒性或缺乏临床益处，固定剂量为1200 mg/m2。
  其他名称：tecentriq
• 药物：吉西他滨1000 mg/m2
  D1上的吉西他滨1000 mg/m2 IV和每21天周期的D8上的1000 mg/m2 iv，可用于6个周期。
• 药物：顺铂70 mg/m2
  在第1天（D1）（D1）的35 mg/m2的分剂剂量时间表和第8天的35 mg/m2的分剂剂量时间表中，静脉为70 mg/m2，最多6个周期。

纳入标准：

1. 男性或女性受试者≥18岁。
2. 在进行任何审判活动之前，由独立伦理委员会（IEC）批准的书面知情同意书。

3. 有组织学记录的局部晚期（T4B，任何N;或任何T，N2-3）或转移性尿路上皮癌（M1，IV期）*的患者*。

   *还称为尿路的过渡细胞癌（TCC）或尿路上皮细胞癌（UCC）；包括肾脏骨盆，输尿管，膀胱和尿道）。

4. 根据：根据：根据：根据：根据：

   A。年龄超过70岁。 b。东部合作肿瘤学组（ECOG）性能状态（PS）2或60-70％的Karnofsky PS（ECOG 2仅包括15例患者）。 C。由Cockcroft-Gault公式（Cockcroft and Gault 1976）或24小时尿液收集以确定肌酐清除率：

   男性：

   肌酐清除率（Cl）（ml/min）=重量（kg）×（140-年龄）72 x血清肌酐（mg/dl）

   女性：

   肌酐CL（ml/min）=

   重量（kg）×（140-年龄）×0.85 72 x血清肌酐（mg/dl）d。医师考虑的任何其他原因，但应在案例报告表（CRF）中指定并与PI进行讨论。

5. 通过射线照相肿瘤评估（CT扫描或磁共振成像/MRI），至少有一个可测量的病变，由Recist版本1.1定义，在研究入学率之前的4周内未被辐照。
6. 具有档案或从头肿瘤活检（代表性的福尔马林固定石蜡包含（FFPE）石蜡块的患者，在纳入前6个月内获得了相关病理报告），用于在研究招募之前测试PD-L1表达。无染色幻灯片中的样品可以接受（至少15个幻灯片）。

7. 如下所定义的适当正常器官和骨髓功能的患者：

   1. 血红蛋白≥9.0g/dL。
   2. 绝对中性粒细胞计数（ANC）>每毫米1500
   3. 血小板计数≥100,000毫米
   4. 除非存在肝转移，否则血清胆红素≤1.5x正常（ULN）的机构上限，在这种情况下必须≤2xULN。这将不适用于确认的吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症），在没有溶血或肝病病理学的情况下主要是偶联的）；但是，只有与医师协商，他们将被允许。
   5. 除非存在肝转移，否则血清转氨酶（ALT，AST和GGT）≤2.5倍的正常机构上限，在这种情况下必须≤3xULN。
8. 没有主要的活跃出血。
9. 育儿潜力的女性受试者（绝经后至少2年）必须在筛查时提供阴性尿液妊娠试验，并使用医学上接受的双障碍方法的避孕方法。此外，他们必须同意在研究期间以及参与研究后的6个月内继续使用这种双重障碍方法。
10. 男性应同意戒除与女性伴侣的性交，或同意使用双重屏障方法（例如，除了让女性伴侣使用某些避孕措施，例如口服避孕药，诊断药（IUD），除了让女性伴侣使用一些避孕措施外，在研究期间和参与研究后的6个月内，激素避孕或宫颈帽）
11. 患者在研究期间遵守该方案的意愿和能力，包括接受治疗以及预定访问和检查的可用性，包括随访。

排除标准：

1. 先前用任何免疫检查点抑制剂治疗（例如，CTLA4，PD-1或PD-L1靶向剂）治疗。*

2. 在过去的两年中，允许存在活跃的第二个恶性肿瘤和/或先前的恶性肿瘤，除了以下内容：

   1. 经过足够处理的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，
   2. 通过研究人员的临床判断，患者目前正在完全缓解患者的I期或II期癌症。
3. 纳入前4周内接受放射治疗的患者。

4. 在过去的两年中，主动或先前的自身免疫性疾病。笔记：

   没有排除（在过去2年内）患有白癜风，坟墓疾病或牛皮癣的受试者。

5. 活跃或先前的炎症性肠病（例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎）。
6. 同种异体器官移植的历史。
7. 在第一次试验治疗前28天内，具有诊断为免疫缺陷或接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制疗法的受试者。

8. 当前或事先在入学前7天内使用免疫抑制药物，但以下内容以下除外：

   A。鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射i。泼尼松或等效的生理剂量≤10mg/天的全身性皮质类固醇； ii。类固醇作为高敏反应的预测

9. 该受试者不受控制，近期或最近的疾病（在纳入前6个月内），包括但不限于以下条件：

   A。心血管疾病：i。纽约心脏协会，不稳定的心绞痛和严重的心律失常所定义的3或4类心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭。 ii。尽管最佳的降压治疗，但不受控制的高血压被定义为持续的血压> 150 mm Hg收缩压或> 100 mm Hg舒张压。 iii。中风（包括短暂性缺血发作（TIA）），心肌梗死，其他缺血事件或血栓栓塞事件在纳入前6个月内。如果稳定，无症状，并且在研究治疗前至少6周，允许使用最新诊断为深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成（DVT）（DVT）的受试者。

   b。胃肠道疾病（例如，吸收不良综合征或胃出口阻塞），包括与穿孔或瘘管配方高风险相关的疾病：i。肿瘤入侵胃肠道，活跃的消化性溃疡，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，憩室炎，胆囊炎，有症状的胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或胰腺或胆汁管道的胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或急性阻塞。 ii。腹部瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿在纳入前6个月内。注意：必须在开始治疗之前确认腹腔内脓肿的完全愈合。

   C。在治疗前3个月内，临床上显着的肢体或血术> 0.5茶匙的红血或其他明显出血的史。

   d。肺部病变（S）或已知的支撑疾病表现。

   e。侵入主要肺血管的病变。

   F。其他具有临床意义的疾病，例如：i。需要全身治疗，人类免疫缺陷病毒感染或获得的免疫缺陷综合症相关疾病或慢性乙型肝炎或C感染的活动感染。

   ii。严重的非愈合伤口/溃疡/骨折。 iii。吸收不良综合征。 iv。中度至重度肝损伤（Child-Pugh B或C）。 v。血液透析或腹膜透析的要求。 vi。不受控制的糖尿病。

10. 纳入前的8周内，大手术（例如，胃肠道手术，去除或进行脑转移活检）。研究治疗前4周，必须在研究治疗前10天进行全部手术的完全伤口愈合。具有临床相关的持续性并发症的受试者不符合资格。
11. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得的免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病。
12. 任何对丙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的测试，表明急性感染或慢性感染。
13. 怀孕或母乳喂养的妇女。
14. 男性患者必须在手术上无菌，或者必须同意在治疗期间使用有效的避孕药。
15. 在研究入学前6个月内的任何一项：心肌梗塞，不受控制的心绞痛，不受控制的高血压，冠状动脉/外周动脉旁路移植物，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，脑血管事故或短暂性缺血性发作。
16. 先前鉴定出对研究治疗配方组成部分的过敏或超敏反应。

• 响应持续时间（DOR）[时间范围：通过研究完成，平均2年。 CT扫描将在基线，第9周，第18周，然后每12周（Q12W）±1W进行，直到根据PI的标准或死亡（以先到者为准），直到客观疾病进展为止。这是给予的
  从首次确认响应（CR或PR）到记录的PD日期的时间，使用Recist 1.1 1.1标准或因任何原因而导致的死亡（以任何原因）首先发生。
• 响应时间（TTR）[时间范围：通过研究完成，平均2年。 CT扫描将在基线，第9周，第18周，然后每12周（Q12W）±1W进行，直到根据PI的标准或死亡（以先到者为准），直到客观疾病进展为止。这是给予的
  使用Recist 1.1标准确定的第一个给药日期到记录的ORR日期的时间。
• 临床福利率（CBR）[时间范围：通过研究完成，平均2年。 CT扫描将在基线，第9周，第18周，然后每12周（Q12W）±1W进行，直到根据PI的标准或死亡（以先到者为准），直到客观疾病进展为止。这是给予的
  在整个研究期间，确认完全反应（CR）或部分反应（PR）或稳定疾病（SD）的患者的百分比/比例是其整体最佳反应。
• 总生存期（OS）[时间范围：通过研究完成，平均2年。这是给予的
  从第一次给药日期到死亡日期的时间。未死亡的主题将在最后一个已知的日期审查。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：通过研究完成，平均2年。 CT扫描将在基线，第9周，第18周，然后每12周（Q12W）±1W进行，直到根据PI的标准或死亡（以先到者为准），直到客观疾病进展为止。这是给予的
  从第一次给药日期到确认PD日期的时间。未死亡的主题将在最后一个已知的日期审查。
• 6个月无进展生存期（PFS）[时间范围：距离初次剂量的6个月。 CT扫描将在第9周，第18周，然后每12周进行基线进行评估]
  自接受治疗以来6个月的患者比例不含PD。未死亡的主题将在最后一个已知的日期审查。
• 不良事件频率（安全）[时间范围：通过研究完成，平均2年]
  报告的不良事件的频率按类型和严重性分类。
• 与治疗相关的不良事件频率（安全）[时间范围：通过研究完成，平均2年]
  与治疗相关的不良事件的频率报告了按类型和严重程度分类。

• 通过RECIST 1.1在根据其PD-L1表达分组的患者中测量的无进展生存期[时间框架：PD-L1表达在试验结束时测量。 PFS通过研究完成评估，平均2年]
  PD-L1在实验治疗过程中的表达与PFS之间的相关性。患者将根据PD-L1阳性或阴性患者的PD-L1表达水平进行分组。在两组患者中，将评估无进展的生存率，并比较确定组之间潜在的统计学上显着差异。
• ORR由Recist 1.1测量。在根据其PD-L1表达分组的患者中[时间框架：PD-L1表达在试验结束时测量。 ORR通过研究完成评估，平均2年]
  在实验治疗过程中，PD-L1表达与ORR之间的相关性。患者将根据PD-L1阳性或阴性患者的PD-L1表达水平进行分组。 ORR将在两组患者中进行评估，并比较确定组之间潜在的统计学上显着差异。

第二阶段，多中心，非随机，单臂，单臂，对阿塔唑珠单抗的开放标签试验，结合了局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的吉西他滨和顺铂的分裂剂。

AUREA试验旨在评估Atezolizumab加分剂量吉西他滨和顺铂（GC）的初步疗效，用于一线环境，在组织学确认的晚期（局部晚期和转移性）尿道癌（ORR）的组织学患者中（ORR）（ORR）（ORR） ）由研究人员使用实体瘤（RECIST）v1.1中的响应评估标准进行评估。

次要目标包括：疗效（临床益处率，响应持续时间，响应时间，总生存期和无进展生存期）；安全性（通过NCI CTCAE V5.0评估的不良事件的频率和严重程度）和探索性终点（预后生物标志物/因素与PD-L1和微生物组与ORR和PFS的表达之间的关系的相关性以及与ORR和PFS的关系之间的关系）。

至少将包括66名患者。

治疗时间表如下：

静脉内（IV）输注的固定剂量为1200 mg/m2的固定剂量在每个21天周期中以疾病进展，不可接受的毒性或缺乏临床益处。

D1上的吉西他滨1000 mg/m2 iv和1000 mg/m2 iv在每个21天周期的D8上加上顺铂70 mg/m2，IV在第1天（D1）和35 mg/m2的分剂量时间表上，和35 mg/m2 M2在第8天（D8）最多6个周期。

将检查点抑制剂或基于铂的化学疗法以及PD-1/PD-L1抑制剂结合的试验结果热切期待。分裂顺铂与阿托唑珠单抗的结合是一种可行的治疗方法，可以比基于卡铂/基的组合提供更好的结局。

在IMVigor130中，有52％的患者被认为是符合符合研究的顺铂的患者。与基于碳蛋白基素的化学疗法相比，在2019年欧洲医学肿瘤学学会（ESMO）（ESMO）（ESMO）（ESMO）2019（Grande E等人，2019年）也表明，与Atezolizumab（21.7个月）相比，可以实现较长的中位OS。再加上阿托唑珠单抗（14.2个月），与顺铂/吉西他滨/atezolizumab vs 7.1个月的Carboplatin/gemcitabine/atezolizumab相似，在PFS 8.8个月时有类似的发现。

合理的策略可能是将顺铂与阿唑珠单抗使用以增加接受顺铂的患者数量。

AUEREA研究是一项多中心，开放标记的单臂，多螺旋体II期II期临床试验，用于在本地高级或转移性尿路上皮癌的患者中分裂剂量顺铂和吉西他滨组合（有关该研究的其他详细信息的其他详细信息，在此协议的第6节中找到）。

该设计包括筛查阶段，治疗初始阶段，单一疗法治疗阶段，随访阶段以及活检，血液样本和粪便样品的转化研究。

剂量方案包括每21天（一个周期）静脉注射的阿托唑珠单抗（1200 mg）的初始剂量，直到疾病进展，不可接受的毒性或缺乏临床益处。预期的剂量调整或剂量减少。 AUREA是一项研究人员发起的研究，赞助商将为每位患者提供24个月的治疗，为阿托唑珠单抗提供。对于那些PI认为患者最佳选择的患者，在管理当地的管理监管后，应使用可用的商业现场供应24个月以上。 D1上的吉西他滨1000 mg/m2 iv和1000 mg/m2 iv在每个21天周期的D8上加上顺铂70 mg/m2，IV在第1天（D1）和35 mg/m2的分剂量时间表上，和35 mg/m2 M2在第8天（D8）最多6个周期。

签署知情同意后，学习治疗将尽快开始。在每次治疗管理化疗/Atezolizumab管理实验室之前，将进行医学咨询和其他决定，以确保可以安全地进行治疗。

CT扫描或MRI将在基线，第9周，第18周，然后每12周（Q12W）±1W进行，直到根据PI的标准或死亡（以先到者为准），直到客观疾病进展为止。生物标志物研究的血液样本应在第4周期和进展疾病时（PD）（如果适用）进行。

对于根据第9周根据recist标准报告的进展患者，应根据临床益处标准对每个部位的PI进行atezolizumab治疗的连续性。

• 药物：atezolizumab 1200 mg/m2
  通过静脉输注（IV）在每个周期的D1上输注疾病进展，不可接受的毒性或缺乏临床益处，固定剂量为1200 mg/m2。
  其他名称：tecentriq
• 药物：吉西他滨1000 mg/m2
  D1上的吉西他滨1000 mg/m2 IV和每21天周期的D8上的1000 mg/m2 iv，可用于6个周期。
• 药物：顺铂70 mg/m2
  在第1天（D1）（D1）的35 mg/m2的分剂剂量时间表和第8天的35 mg/m2的分剂剂量时间表中，静脉为70 mg/m2，最多6个周期。

纳入标准：

1. 男性或女性受试者≥18岁。
2. 在进行任何审判活动之前，由独立伦理委员会（IEC）批准的书面知情同意书。

3. 有组织学记录的局部晚期（T4B，任何N;或任何T，N2-3）或转移性尿路上皮癌（M1，IV期）*的患者*。

   *还称为尿路的过渡细胞癌（TCC）或尿路上皮细胞癌（UCC）；包括肾脏骨盆，输尿管，膀胱和尿道）。

4. 根据：根据：根据：根据：根据：

   A。年龄超过70岁。 b。东部合作肿瘤学组（ECOG）性能状态（PS）2或60-70％的Karnofsky PS（ECOG 2仅包括15例患者）。 C。由Cockcroft-Gault公式（Cockcroft and Gault 1976）或24小时尿液收集以确定肌酐清除率：

   男性：

   肌酐清除率（Cl）（ml/min）=重量（kg）×（140-年龄）72 x血清肌酐（mg/dl）

   女性：

   肌酐CL（ml/min）=

   重量（kg）×（140-年龄）×0.85 72 x血清肌酐（mg/dl）d。医师考虑的任何其他原因，但应在案例报告表（CRF）中指定并与PI进行讨论。

5. 通过射线照相肿瘤评估（CT扫描或磁共振成像/MRI），至少有一个可测量的病变，由Recist版本1.1定义，在研究入学率之前的4周内未被辐照。
6. 具有档案或从头肿瘤活检（代表性的福尔马林固定石蜡包含（FFPE）石蜡块的患者，在纳入前6个月内获得了相关病理报告），用于在研究招募之前测试PD-L1表达。无染色幻灯片中的样品可以接受（至少15个幻灯片）。

7. 如下所定义的适当正常器官和骨髓功能的患者：

   1. 血红蛋白≥9.0g/dL。
   2. 绝对中性粒细胞计数（ANC）>每毫米1500
   3. 血小板计数≥100,000毫米
   4. 除非存在肝转移，否则血清胆红素≤1.5x正常（ULN）的机构上限，在这种情况下必须≤2xULN。这将不适用于确认的吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症），在没有溶血或肝病病理学的情况下主要是偶联的）；但是，只有与医师协商，他们将被允许。
   5. 除非存在肝转移，否则血清转氨酶（ALT，AST和GGT）≤2.5倍的正常机构上限，在这种情况下必须≤3xULN。
8. 没有主要的活跃出血。
9. 育儿潜力的女性受试者（绝经后至少2年）必须在筛查时提供阴性尿液妊娠试验，并使用医学上接受的双障碍方法的避孕方法。此外，他们必须同意在研究期间以及参与研究后的6个月内继续使用这种双重障碍方法。
10. 男性应同意戒除与女性伴侣的性交，或同意使用双重屏障方法（例如，除了让女性伴侣使用某些避孕措施，例如口服避孕药，诊断药（IUD），除了让女性伴侣使用一些避孕措施外，在研究期间和参与研究后的6个月内，激素避孕或宫颈帽）
11. 患者在研究期间遵守该方案的意愿和能力，包括接受治疗以及预定访问和检查的可用性，包括随访。

排除标准：

1. 先前用任何免疫检查点抑制剂治疗（例如，CTLA4，PD-1或PD-L1靶向剂）治疗。*

2. 在过去的两年中，允许存在活跃的第二个恶性肿瘤和/或先前的恶性肿瘤，除了以下内容：

   1. 经过足够处理的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，
   2. 通过研究人员的临床判断，患者目前正在完全缓解患者的I期或II期癌症。
3. 纳入前4周内接受放射治疗的患者。

4. 在过去的两年中，主动或先前的自身免疫性疾病。笔记：

   没有排除（在过去2年内）患有白癜风，坟墓疾病或牛皮癣的受试者。

5. 活跃或先前的炎症性肠病（例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎）。
6. 同种异体器官移植的历史。
7. 在第一次试验治疗前28天内，具有诊断为免疫缺陷或接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制疗法的受试者。

8. 当前或事先在入学前7天内使用免疫抑制药物，但以下内容以下除外：

   A。鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射i。泼尼松或等效的生理剂量≤10mg/天的全身性皮质类固醇； ii。类固醇作为高敏反应的预测

9. 该受试者不受控制，近期或最近的疾病（在纳入前6个月内），包括但不限于以下条件：

   A。心血管疾病：i。纽约心脏协会，不稳定的心绞痛和严重的心律失常所定义的3或4类心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭。 ii。尽管最佳的降压治疗，但不受控制的高血压被定义为持续的血压> 150 mm Hg收缩压或> 100 mm Hg舒张压。 iii。中风（包括短暂性缺血发作（TIA）），心肌梗死，其他缺血事件或血栓栓塞事件在纳入前6个月内。如果稳定，无症状，并且在研究治疗前至少6周，允许使用最新诊断为深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成（DVT）（DVT）的受试者。

   b。胃肠道疾病（例如，吸收不良综合征或胃出口阻塞），包括与穿孔或瘘管配方高风险相关的疾病：i。肿瘤入侵胃肠道，活跃的消化性溃疡，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，憩室炎，胆囊炎，有症状的胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或胰腺或胆汁管道的胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或急性阻塞。 ii。腹部瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿在纳入前6个月内。注意：必须在开始治疗之前确认腹腔内脓肿的完全愈合。

   C。在治疗前3个月内，临床上显着的肢体或血术> 0.5茶匙的红血或其他明显出血的史。

   d。肺部病变（S）或已知的支撑疾病表现。

   e。侵入主要肺血管的病变。

   F。其他具有临床意义的疾病，例如：i。需要全身治疗，人类免疫缺陷病毒感染或获得的免疫缺陷综合症相关疾病或慢性乙型肝炎或C感染的活动感染。

   ii。严重的非愈合伤口/溃疡/骨折。 iii。吸收不良综合征。 iv。中度至重度肝损伤（Child-Pugh B或C）。 v。血液透析或腹膜透析的要求。 vi。不受控制的糖尿病。

10. 纳入前的8周内，大手术（例如，胃肠道手术，去除或进行脑转移活检）。研究治疗前4周，必须在研究治疗前10天进行全部手术的完全伤口愈合。具有临床相关的持续性并发症的受试者不符合资格。
11. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得的免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病。
12. 任何对丙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的测试，表明急性感染或慢性感染。
13. 怀孕或母乳喂养的妇女。
14. 男性患者必须在手术上无菌，或者必须同意在治疗期间使用有效的避孕药。
15. 在研究入学前6个月内的任何一项：心肌梗塞，不受控制的心绞痛，不受控制的高血压，冠状动脉/外周动脉旁路移植物，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，脑血管事故或短暂性缺血性发作。
16. 先前鉴定出对研究治疗配方组成部分的过敏或超敏反应。