• 两个队列A和B中的疾病控制率（DCR）[时间范围：大约8个月]
  DCR定义为经历稳定疾病（SD），PR或CR的最佳总体反应的患者比例。
• 两个队列A和B中的响应持续时间（DOR）[时间范围：大约8个月]
  DOR定义为从第一个响应（CR或PR）的第一个文档到首先发生的任何原因引起的目标肿瘤进展或死亡的第一个文档。
• 两个队列A和B中的无进展生存期（PFS）[时间范围：大约8个月]
  PFS定义为从研究疗法的第一剂量到死亡日期（任何原因）或疾病进展的时间，以先到者为准。
• 两个队列A和B中的总生存期（OS）[时间范围：大约18个月]
  OS定义为从首次剂量到死亡日期的时间。
• 两个队列A和B中的治疗急性不良事件（AE）[安全性和耐受性]的发生率[时间范围：大约8个月]
  基于AES的AES和Pembolizumab联合疗法的安全性和耐受性，根据NCI-CTCAE进行评分，版本5.0

• 探索对Futibatinib和Pembrolizumab的反应的预测标记[时间范围：大约18个月]
  FGFR畸变，PD-L1状态和其他生物标志物在肿瘤和临床结果中的状态之间的关系。
• 评估Futibatinib和Pembrolizumab的组合的免疫调节作用[时间范围：大约12个月]
  评估组合对T细胞和其他生物标志物的影响。
• 在稳态[时间范围：大约12个月]估计Futibatinib的最大血浆浓度[CMAX]
  将使用种群药代动力学[PK]分析来估算五倍替尼的稳态CMAX。 CMAX与临床结果之间的关系将探讨。
• 在稳态[时间范围：大约12个月]的剂量间隔[AUC]等血浆浓度时间曲线下的估计面积[AUC]
  将使用人群PK分析估算稳态的FUTIBATINIB AUC。将探讨AUC和临床结果之间的关系。

这项研究是一项开放标签的，非随机的多中心2期研究，评估了未候选基于铂的治疗方案的晚期或转移性UC患者的Futibatinib和Pembrolizumab的组合。

大约46名受试者将在全球约15-17个地点参加该试验：

• 安全导照中的6名患者
• 20例具有特定遗传异常（队列A）的肿瘤患者
• 20例肿瘤患者未表征特定遗传异常（队列B）。

治疗周期定义为21天。所有注册的参与者将获得相同的治疗

• 每天20毫克（5片）（QD）的口服（PO）剂量（PO）;和
• 每3周静脉内（IV）剂量为200 mg（Q3W）的pembrolizumab。

治疗将继续进行，直到疾病进展，不可接受的副作用或任何其他治疗中停用标准。值得注意的是，pembrolizumab可以最多35剂或最长持续时间为2年，以较早者为准。这项研究将从安全性领时开始。在此期间，总共有6例晚期或转移性尿路上皮癌的患者将被纳入至少一个21天周期。患者将被招募到此初始安全性期间，而无需考虑FGFR改变状态。

• 实验：Futibatinib和Pembrolizumab（队列A）
  UC和FGFR3突变或FGFR1-4融合/重排患者。
  干预：药物：Futibatinib和Pembrolizumab
• 实验：Futibatinib和Pembrolizumab（队列B）
  除了与UC的队列A以外，所有其他患者（包括其他FGFR或非FGFR遗传畸变的患者以及患有野生型肿瘤的患者）。
  干预：药物：Futibatinib和Pembrolizumab

纳入标准：

1. 组织学确认的晚期或转移性尿路上皮癌，他们尚未接受用于晚期转移性疾病的全身治疗。对于接受尿路上皮癌的先前辅助/新辅助化疗或化学辐射的患者，在上次治疗给药和复发日期之间进行了12个月的无治疗间隔，以便在转移性环境中被认为是不接受治疗的。

   1. 队列A：必须具有FGFR3突变或FGFR1-4融合/重排。
   2. 队列B：所有其他UC患者（包括其他FGFR或非FGFR遗传畸变的患者以及患有野生型肿瘤的患者）

2. 不适合或不耐受标准的基于铂的化学疗法，如以下任何一个标准所定义：

   A。慢性肾脏疾病的特征是估计的肌酐清除率（ECCR）每个Cockcroft-Gault公式<60 mL/min或估计的肾小球滤过率（EGFR）<60 mL/min/1.73 m2，对应于NCI-CTCAE v.5.5.5.5.5.5.5.5.50 ≥2级

   b。在两个连续测试频率下，听力受损（通过听力测定法）至少在一个耳朵中，对应于NCI-CTCAE v.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.。

   C。 NCI-CTCAE v.5.0的外周感觉神经病≥2

   e。研究人员认为，患者被认为没有资格接受任何基于铂的化学疗法

3. 愿意并且能够为审判提供书面知情同意书。
4. 年龄≥18岁。
5. 具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态（PS）为0到1。

6. 足够的器官功能由以下标准定义：

   1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L
   2. 血小板计数≥100,000/mm3
   3. 血红蛋白≥9.0g/dL
   4. 丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5倍正常的上限（ULN）；如果肝功能异常是由于基础肝转移引起的，则AST和Alt≤5.0×ULN。
   5. 吉尔伯特综合征患者的总胆红素≤1.5×ULN或≤3.0×ULN。
   6. 肌酐清除率（CCR）（计算或测量值）：≥30mL/min。对于计算出的CCR，请使用Cockcroft-Gault公式。
   7. 国际标准化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×uln，除非参与者接受抗凝治疗，否
   8. 磷<1.5 ULN
7. 如本地现场研究者/放射学评估，每个恢复1.1有可测量的疾病。如果在此类病变中证明了进展，则认为位于先前辐照区域的病变被认为可以测量。

排除标准：

1. 已经接受了抗PD-1，抗PD-L1/L2剂或FGFR抑制剂的事先治疗。

2. 历史和/或当前任何疾病的证据：

   1. 研究人员认为，钙磷稳态的非肿瘤相关改变被认为具有临床意义
   2. 异位矿化/钙化，包括但不限于软组织，肾脏，肠道或心肌和肺部，在研究者看来被认为具有临床意义
   3. 通过视网膜/角膜检查证实了视网膜或角膜障碍，并认为研究人员认为临床意义。
3. 在过去的四个星期内接受了大手术。
4. 在过去的3周内（在过去5周内丝裂霉素）内接受了任何非投票抗癌治疗。
5. 目前正在研究研究代理/设备的研究，或者参加了研究代理的研究或在研究治疗的第4周内使用了研究设备。
6. 在研究药物的第一个剂量之前，已在30天内接受了实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。
7. 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去两年中需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足）不被视为一种全身治疗的形式，并且被允许。
8. 具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或患有当前的肺炎。
9. 具有同种异体组织/器官移植。
10. 已经知道人类免疫缺陷病毒（HIV）和/或丙型肝炎或C感染的史，或称为丙型肝炎抗原（HBSAG）/丙型肝炎病毒（HBV）DNA或丙型肝炎抗体或丙型肝炎抗体或RNA呈阳性。活性丙型肝炎由已知的阳性HEP C AB结果和已知的定量丙型肝炎病毒（HCV）RNA结果定义，其结果大于检测分析的下限。
11. 已知有活跃的中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。
12. 患有免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇治疗
13. 在过去的两年中有一个已知的额外恶性肿瘤，该恶性肿瘤正在发展或需要主动治疗
14. 具有严重的超敏反应（≥Grade3）到Pembrolizumab和/或任何赋形剂

• 两个队列A和B中的疾病控制率（DCR）[时间范围：大约8个月]
  DCR定义为经历稳定疾病（SD），PR或CR的最佳总体反应的患者比例。
• 两个队列A和B中的响应持续时间（DOR）[时间范围：大约8个月]
  DOR定义为从第一个响应（CR或PR）的第一个文档到首先发生的任何原因引起的目标肿瘤进展或死亡的第一个文档。
• 两个队列A和B中的无进展生存期（PFS）[时间范围：大约8个月]
  PFS定义为从研究疗法的第一剂量到死亡日期（任何原因）或疾病进展的时间，以先到者为准。
• 两个队列A和B中的总生存期（OS）[时间范围：大约18个月]
  OS定义为从首次剂量到死亡日期的时间。
• 两个队列A和B中的治疗急性不良事件（AE）[安全性和耐受性]的发生率[时间范围：大约8个月]
  基于AES的AES和Pembolizumab联合疗法的安全性和耐受性，根据NCI-CTCAE进行评分，版本5.0

• 探索对Futibatinib和Pembrolizumab的反应的预测标记[时间范围：大约18个月]
  FGFR畸变，PD-L1状态和其他生物标志物在肿瘤和临床结果中的状态之间的关系。
• 评估Futibatinib和Pembrolizumab的组合的免疫调节作用[时间范围：大约12个月]
  评估组合对T细胞和其他生物标志物的影响。
• 在稳态[时间范围：大约12个月]估计Futibatinib的最大血浆浓度[CMAX]
  将使用种群药代动力学[PK]分析来估算五倍替尼的稳态CMAX。 CMAX与临床结果之间的关系将探讨。
• 在稳态[时间范围：大约12个月]的剂量间隔[AUC]等血浆浓度时间曲线下的估计面积[AUC]
  将使用人群PK分析估算稳态的FUTIBATINIB AUC。将探讨AUC和临床结果之间的关系。

这项研究是一项开放标签的，非随机的多中心2期研究，评估了未候选基于铂的治疗方案的晚期或转移性UC患者的Futibatinib和Pembrolizumab的组合。

大约46名受试者将在全球约15-17个地点参加该试验：

• 安全导照中的6名患者
• 20例具有特定遗传异常（队列A）的肿瘤患者
• 20例肿瘤患者未表征特定遗传异常（队列B）。

治疗周期定义为21天。所有注册的参与者将获得相同的治疗

• 每天20毫克（5片）（QD）的口服（PO）剂量（PO）;和
• 每3周静脉内（IV）剂量为200 mg（Q3W）的pembrolizumab。

治疗将继续进行，直到疾病进展，不可接受的副作用或任何其他治疗中停用标准。值得注意的是，pembrolizumab可以最多35剂或最长持续时间为2年，以较早者为准。这项研究将从安全性领时开始。在此期间，总共有6例晚期或转移性尿路上皮癌的患者将被纳入至少一个21天周期。患者将被招募到此初始安全性期间，而无需考虑FGFR改变状态。

• 实验：Futibatinib和Pembrolizumab（队列A）
  UC和FGFR3突变或FGFR1-4融合/重排患者。
  干预：药物：Futibatinib和Pembrolizumab
• 实验：Futibatinib和Pembrolizumab（队列B）
  除了与UC的队列A以外，所有其他患者（包括其他FGFR或非FGFR遗传畸变的患者以及患有野生型肿瘤的患者）。
  干预：药物：Futibatinib和Pembrolizumab

纳入标准：

1. 组织学确认的晚期或转移性尿路上皮癌，他们尚未接受用于晚期转移性疾病的全身治疗。对于接受尿路上皮癌的先前辅助/新辅助化疗或化学辐射的患者，在上次治疗给药和复发日期之间进行了12个月的无治疗间隔，以便在转移性环境中被认为是不接受治疗的。

   1. 队列A：必须具有FGFR3突变或FGFR1-4融合/重排。
   2. 队列B：所有其他UC患者（包括其他FGFR或非FGFR遗传畸变的患者以及患有野生型肿瘤的患者）

2. 不适合或不耐受标准的基于铂的化学疗法，如以下任何一个标准所定义：

   A。慢性肾脏疾病的特征是估计的肌酐清除率（ECCR）每个Cockcroft-Gault公式<60 mL/min或估计的肾小球滤过率（EGFR）<60 mL/min/1.73 m2，对应于NCI-CTCAE v.5.5.5.5.5.5.5.5.50 ≥2级

   b。在两个连续测试频率下，听力受损（通过听力测定法）至少在一个耳朵中，对应于NCI-CTCAE v.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.5.。

   C。 NCI-CTCAE v.5.0的外周感觉神经病≥2

   e。研究人员认为，患者被认为没有资格接受任何基于铂的化学疗法

3. 愿意并且能够为审判提供书面知情同意书。
4. 年龄≥18岁。
5. 具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态（PS）为0到1。

6. 足够的器官功能由以下标准定义：

   1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L
   2. 血小板计数≥100,000/mm3
   3. 血红蛋白≥9.0g/dL
   4. 丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5倍正常的上限（ULN）；如果肝功能异常是由于基础肝转移引起的，则AST和Alt≤5.0×ULN。
   5. 吉尔伯特综合征患者的总胆红素≤1.5×ULN或≤3.0×ULN。
   6. 肌酐清除率（CCR）（计算或测量值）：≥30mL/min。对于计算出的CCR，请使用Cockcroft-Gault公式。
   7. 国际标准化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×uln，除非参与者接受抗凝治疗，否
   8. 磷<1.5 ULN
7. 如本地现场研究者/放射学评估，每个恢复1.1有可测量的疾病。如果在此类病变中证明了进展，则认为位于先前辐照区域的病变被认为可以测量。

排除标准：

1. 已经接受了抗PD-1，抗PD-L1/L2剂或FGFR抑制剂的事先治疗。

2. 历史和/或当前任何疾病的证据：

   1. 研究人员认为，钙磷稳态的非肿瘤相关改变被认为具有临床意义
   2. 异位矿化/钙化，包括但不限于软组织，肾脏，肠道或心肌和肺部，在研究者看来被认为具有临床意义
   3. 通过视网膜/角膜检查证实了视网膜或角膜障碍，并认为研究人员认为临床意义。
3. 在过去的四个星期内接受了大手术。
4. 在过去的3周内（在过去5周内丝裂霉素）内接受了任何非投票抗癌治疗。
5. 目前正在研究研究代理/设备的研究，或者参加了研究代理的研究或在研究治疗的第4周内使用了研究设备。
6. 在研究药物的第一个剂量之前，已在30天内接受了实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。
7. 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去两年中需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足）不被视为一种全身治疗的形式，并且被允许。
8. 具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或患有当前的肺炎。
9. 具有同种异体组织/器官移植。
10. 已经知道人类免疫缺陷病毒（HIV）和/或丙型肝炎或C感染的史，或称为丙型肝炎抗原（HBSAG）/丙型肝炎病毒（HBV）DNA或丙型肝炎抗体或丙型肝炎抗体或RNA呈阳性。活性丙型肝炎由已知的阳性HEP C AB结果和已知的定量丙型肝炎病毒（HCV）RNA结果定义，其结果大于检测分析的下限。
11. 已知有活跃的中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。
12. 患有免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇治疗
13. 在过去的两年中有一个已知的额外恶性肿瘤，该恶性肿瘤正在发展或需要主动治疗
14. 具有严重的超敏反应（≥Grade3）到Pembrolizumab和/或任何赋形剂