• 与治疗相关的不良事件的参与者比例（AE）[时间范围：最多2年]
  由国家癌症研究所共同术语标准（NCI CTCAE）评分为5.0，与治疗相关的AES大于Grad2的参与者的比例将由毒性报告。
• 响应的中间时间[时间范围：最多2年]
  假设响应的时间指数分布，将估计响应函数的概率。
• 无进展生存率（PFS）[时间范围：最多2年]
  从研究治疗开始到疾病进展或死亡的日期，将遵循具有客观反应的参与者
• 总生存（OS）[时间范围：最多2年]
  参与者将遵循研究治疗的开始，直到任何原因的疾病进展或死亡日期，并使用Kaplan-Meier方法估算以估计生存率（95％CI）
• 临床福利率（CBR）[时间范围：最多2年]
  定义为CR，PR或稳定疾病（SD）> = 16周。 CBR将定义为> = 16周的CR，PR或SD参与者的比例。

• 与治疗相关的不良事件的参与者比例（AE）[时间范围：最多2年]
  由国家癌症研究所共同术语标准（NCI CTCAE）评分为5.0，与治疗相关的AES大于Grad2的参与者的比例将由毒性报告。
• 响应的中间时间[时间范围：最多2年]
  假设响应的时间指数分布，将估计响应函数的概率。
• 无进展生存率（PFS）[时间范围：最多2年]
  将遵循具有客观反应的参与者，以生存研究，直到疾病进展或死亡的日期。
• 总生存（OS）[时间范围：最多2年]
  参与者将遵循研究治疗的开始，直到任何原因的疾病进展或死亡日期，并使用Kaplan-Meier方法估算以估计生存率（95％CI）
• 临床福利率（CBR）[时间范围：最多2年]
  定义为CR，PR或稳定疾病（SD）> = 16周。 CBR将定义为> = 16周的CR，PR或SD参与者的比例。

主要目标：

I.评估晚期试剂剂黑色素瘤患者的Binimetinib Plus伊马替尼的总体缓解率（ORR）。

次要目标：

I.确定二米替尼加上伊马替尼在晚期杂种黑色素瘤患者中的安全性和耐受性。

ii。估计用Binimetinib Plus伊马替尼治疗的晚期Kit-突变剂黑色素瘤患者的功效和存活参数。

iii。估计用Binimetinib Plus伊马替尼治疗的晚期Kit-突变剂黑色素瘤患者的功效。

探索性目标：

I.研究药物磷酸化最终产物（P-KIT，P-MEK，P-ERK）的变化与临床反应之间的关联。

ii。研究临床反应与基线纤维瘤病' target='_blank'>神经纤维瘤病1（NF1）和SPRED1状态之间的关联。

iii。研究获得的抗性的病理相关性。 iv。研究NF1和SPRED1损耗是否有助于获得的抵抗。

V.生成患者衍生的异种移植模型。 vi。为了确定临床结局与临床病理特征之间的关系，包括试剂盒外显子突变，黑色素瘤亚型，黑色素瘤初级部位，种族/族裔，先前的治疗史，包括免疫检查点抑制剂（ICI）经验丰富的（VS） - 天真。

大纲：

患者在第1-28天接受双米替尼（PO）两次（BID），并在第1-28天接受每天伊马替尼PO（QD）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

完成研究治疗后，在第30和100天，然后每3个月进行随访的患者。

• 黑色素瘤III期
• 黑色素瘤IV期

• 药物：Binimetinib
  每天两次口服（PO）（bid）
  其他名称：

  • binimetinib口服
  • 梅克托维
  • Arry-162
  • MEK162
• 药物：伊马替尼
  每天口服一次（PO）（QD）
  其他名称：伊马替尼梅赛酸盐

纳入标准：

• 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态= <2（Karnofsky> = 60％）
• 在组织学或细胞学上证实黑色素瘤
• 根据美国癌症联合委员会第8版指南，具有不可切除的第三阶段或IV期黑色素瘤，不适合本地治疗
• 通过响应评估标准在实体瘤版本1.1（Recist v1.1）标准中具有可测量疾病
• 通过临床实验室改进法（CLIA）认证测试平台来了解KIT突变黑色素瘤
• 参与者在治疗研究员的看来，参与者已经进行了先前的护理疗法或无法忍受护理标准疗法的资格或无法忍受的。

• 对于已接受过ICI的参与者，允许以下内容：

  • 先前的辅助或新辅助ICI，如果最后剂量在研究药物开始前至少4周服用
  • 先前用于治疗不可切除/转移性疾病的ICI，如果最后剂量至少在研究药物开始前4周进行
• 绝对嗜中性粒细胞> = 1,500/microliter（MCL）
• 血小板> = 100,000/mcl
• 除非由于吉尔伯特综合征和直接胆红素而升高，否则胆红素的总胆红素在正常的范围内
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸转氨酶（SGOT））= <3 x正常的体制上限
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙氨酸转氨酶（SGPT））= <3 x正常的制度上限
• 肌酐= <1.5 x在正常或肌酐清除肾小球滤过率（GFR）> = 50 ml/min/min的机构上限内使用Cockcroft-Gault公式计算
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染了有效的抗逆转录病毒疗法的个体，在研究药物开始3个月内具有无法检测的病毒载量，有资格参加该试验
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的参与者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的个体必须接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的HCV感染的个体，如果他们的HCV病毒负荷不可检测，则有资格
• 如果治疗医师确定研究开始之前不需要即时的中枢神经系统（CNS），则患有新的或进行性脑部转移（主动脑转移）或钩脑性疾病的个体是符合条件的
• 具有自然病史或治疗的先验或同时恶性肿瘤的人没有可能干扰研究方案的安全性或疗效评估

• 伊马替尼和/或二米替尼可能具有致畸作用。具有育儿潜力的妇女（WOCBP）必须同意：

  • 使用高效的避孕药，以避免在最后剂量研究药物后30天筛查怀孕；
  • 在系统暴露于研究药物结束后的30天内，在研究期间避免捐赠OVA；
  • 请立即告知她的治疗医生，如果她怀孕或怀疑她参加这项研究时怀孕

• 参加此协议的性活跃男人必须同意：

  • 在研究参与期间以及系统性暴露在研究药物结束后的90天内，使用避孕套；
  • 在系统性暴露于研究药物结束后的90天内，请勿在研究期间捐赠精子；
  • 如果男性参与者的伴侣是WOCBP，则该伙伴还应在研究期间以及在男性参与者的系统性暴露于研究药物后的90天内使用高效的避孕药
  • 在他参加这项研究的同时，请立即告知他的治疗医生

高效（即始终如一，正确使用时，每年的失败率<1％）的避孕方法包括：

• 异性恋性交完全禁欲
• 与排卵的抑制（口腔，内后，透皮）相关的联合（雌激素和孕酮）激素避孕
• 与抑制排卵有关（口服，可注射，可植入）相关的仅孕酮的荷尔蒙避孕
• 内部设备（IUD）
• 宫内激素释放系统（IUS）
• 双侧管阻塞

• 血管切除的男性伴侣（前提是血管切除的男性已经获得了手术成功的医学评估，并且男性是女性参与者的唯一性伴侣）

  • 能够理解书面知情同意文件的能力，并愿意签署该文件
  • 研究人员认为参与者有主动性，并符合预定的访问，治疗计划和研究程序

排除标准：

• 在研究药物开始后的3周内，在2周内辐射（抗体疗法）在4周内接受了全身性抗癌疗法
• 由于先前的抗癌疗法，尚未从不良事件中恢复过= <1级或基线。注意：稳定的慢性疾病（= <2年级）预计无法解决（例如神经病，肌痛，脱落，脱发，先前与治疗相关的内分泌病）是例外，可能会招募
• 目前正在接受任何其他研究代理或在研究药物开始之前已在14天内或在研究药物的5个半衰期（以较短为准）的半衰期内收到了研究剂
• 无法吞咽和保留研究药物
• 胃肠道功能或疾病的损害可能会显着改变研究药物的吸收（例如，活动性溃疡性疾病，不受控制的呕吐或腹泻，不良症状综合征，完全小肠切除），或最近（= <3个月）的局部或完整史（= <3个月）肠梗阻或其他会显着干扰口服药物的疾病
• 对二米替尼或其任何赋形剂的过敏性
• 对伊马替尼或其任何赋形剂的过敏性
• 与肌酐升高（CK）有关的并发神经肌肉疾病（例如，炎症性肌病，营养不良' target='_blank'>肌肉营养不良，肌萎缩性侧面硬化症，脊髓性肌肉萎缩）
• 视网膜静脉阻塞（RVO）或RVO的当前风险因素的历史或当前证据（例如，不受控制的青光眼或眼部高血压，高凝性综合症的高粘度病史）；视网膜退行性疾病史

• 心血管功能受损或临床意义的心血管疾病包括但不限于以下任何一项：

  • 急性冠状动脉综合征的病史（包括心肌梗塞，不稳定的心绞痛，冠状动脉搭桥术，支架支架的冠状动脉血管成形术）<筛查前6个月；
  • 需要治疗的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会等级> = 2）;
  • 左心室射血分数（LVEF）<50％，通过多批次采集扫描（MUGA）或超声心动图（ECHO）确定；
  • 不受控制的高血压被定义为持续的收缩压> = = 150 mmHg或舒张压> = = 100 mmHg，尽管进行了治疗；
  • 存在临床上明显心律失常的存在病史（包括静止心动过缓，不受控制的心房颤动或不受控制的偏发性室外心动过速）；
  • 一式三份平均基线校正QT（QTC）间隔> = 480毫秒
• 在学习治疗开始之前无法安全停止的禁止药物（包括草药，补充剂或食物）
• 华法林的患者不能安全地过渡到替代的系统性抗凝剂
• 血栓栓塞或脑血管事件的历史= <第一次剂量研究治疗前12周。例子包括短暂性缺血性发作，脑血管事故，血流动力学意义（即巨大或亚匹配）深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞。注意：没有导致血液动力学不稳定的深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞患者只要在研究药物开始之前至少4周，就可以招募血液动力学不稳定。注意：可能会招募与留置导管或其他程序有关的血栓栓塞事件的患者
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为二米替尼和伊马替尼是小分子抑制剂，具有致畸性或流拟剂作用的潜力。因为在接受Binimetinib和/或伊马替尼的母亲的疗法婴儿中有未知但潜在的风险，因此应在研究药物开始之前停止母乳喂养
• 其他严重，急性或慢性医学或精神病病或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗管理有关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并在研究人员的判断中使患者成为患者该研究的不适当候选人

• 与治疗相关的不良事件的参与者比例（AE）[时间范围：最多2年]
  由国家癌症研究所共同术语标准（NCI CTCAE）评分为5.0，与治疗相关的AES大于Grad2的参与者的比例将由毒性报告。
• 响应的中间时间[时间范围：最多2年]
  假设响应的时间指数分布，将估计响应函数的概率。
• 无进展生存率（PFS）[时间范围：最多2年]
  从研究治疗开始到疾病进展或死亡的日期，将遵循具有客观反应的参与者
• 总生存（OS）[时间范围：最多2年]
  参与者将遵循研究治疗的开始，直到任何原因的疾病进展或死亡日期，并使用Kaplan-Meier方法估算以估计生存率（95％CI）
• 临床福利率（CBR）[时间范围：最多2年]
  定义为CR，PR或稳定疾病（SD）> = 16周。 CBR将定义为> = 16周的CR，PR或SD参与者的比例。

• 与治疗相关的不良事件的参与者比例（AE）[时间范围：最多2年]
  由国家癌症研究所共同术语标准（NCI CTCAE）评分为5.0，与治疗相关的AES大于Grad2的参与者的比例将由毒性报告。
• 响应的中间时间[时间范围：最多2年]
  假设响应的时间指数分布，将估计响应函数的概率。
• 无进展生存率（PFS）[时间范围：最多2年]
  将遵循具有客观反应的参与者，以生存研究，直到疾病进展或死亡的日期。
• 总生存（OS）[时间范围：最多2年]
  参与者将遵循研究治疗的开始，直到任何原因的疾病进展或死亡日期，并使用Kaplan-Meier方法估算以估计生存率（95％CI）
• 临床福利率（CBR）[时间范围：最多2年]
  定义为CR，PR或稳定疾病（SD）> = 16周。 CBR将定义为> = 16周的CR，PR或SD参与者的比例。

主要目标：

I.评估晚期试剂剂黑色素瘤患者的Binimetinib Plus伊马替尼的总体缓解率（ORR）。

次要目标：

I.确定二米替尼加上伊马替尼在晚期杂种黑色素瘤患者中的安全性和耐受性。

ii。估计用Binimetinib Plus伊马替尼治疗的晚期Kit-突变剂黑色素瘤患者的功效和存活参数。

iii。估计用Binimetinib Plus伊马替尼治疗的晚期Kit-突变剂黑色素瘤患者的功效。

探索性目标：

I.研究药物磷酸化最终产物（P-KIT，P-MEK，P-ERK）的变化与临床反应之间的关联。

ii。研究临床反应与基线纤维瘤病' target='_blank'>神经纤维瘤病1（NF1）和SPRED1状态之间的关联。

iii。研究获得的抗性的病理相关性。 iv。研究NF1和SPRED1损耗是否有助于获得的抵抗。

V.生成患者衍生的异种移植模型。 vi。为了确定临床结局与临床病理特征之间的关系，包括试剂盒外显子突变，黑色素瘤亚型，黑色素瘤初级部位，种族/族裔，先前的治疗史，包括免疫检查点抑制剂（ICI）经验丰富的（VS） - 天真。

大纲：

患者在第1-28天接受双米替尼（PO）两次（BID），并在第1-28天接受每天伊马替尼PO（QD）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

完成研究治疗后，在第30和100天，然后每3个月进行随访的患者。

• 黑色素瘤III期
• 黑色素瘤IV期

• 药物：Binimetinib
  每天两次口服（PO）（bid）
  其他名称：

  • binimetinib口服
  • 梅克托维
  • Arry-162
  • MEK162
• 药物：伊马替尼
  每天口服一次（PO）（QD）
  其他名称：伊马替尼梅赛酸盐

纳入标准：

• 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态= <2（Karnofsky> = 60％）
• 在组织学或细胞学上证实黑色素瘤
• 根据美国癌症联合委员会第8版指南，具有不可切除的第三阶段或IV期黑色素瘤，不适合本地治疗
• 通过响应评估标准在实体瘤版本1.1（Recist v1.1）标准中具有可测量疾病
• 通过临床实验室改进法（CLIA）认证测试平台来了解KIT突变黑色素瘤
• 参与者在治疗研究员的看来，参与者已经进行了先前的护理疗法或无法忍受护理标准疗法的资格或无法忍受的。

• 对于已接受过ICI的参与者，允许以下内容：

  • 先前的辅助或新辅助ICI，如果最后剂量在研究药物开始前至少4周服用
  • 先前用于治疗不可切除/转移性疾病的ICI，如果最后剂量至少在研究药物开始前4周进行
• 绝对嗜中性粒细胞> = 1,500/microliter（MCL）
• 血小板> = 100,000/mcl
• 除非由于吉尔伯特综合征和直接胆红素而升高，否则胆红素的总胆红素在正常的范围内
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸转氨酶（SGOT））= <3 x正常的体制上限
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙氨酸转氨酶（SGPT））= <3 x正常的制度上限
• 肌酐= <1.5 x在正常或肌酐清除肾小球滤过率（GFR）> = 50 ml/min/min的机构上限内使用Cockcroft-Gault公式计算
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染了有效的抗逆转录病毒疗法的个体，在研究药物开始3个月内具有无法检测的病毒载量，有资格参加该试验
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的参与者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的个体必须接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的HCV感染的个体，如果他们的HCV病毒负荷不可检测，则有资格
• 如果治疗医师确定研究开始之前不需要即时的中枢神经系统（CNS），则患有新的或进行性脑部转移（主动脑转移）或钩脑性疾病的个体是符合条件的
• 具有自然病史或治疗的先验或同时恶性肿瘤的人没有可能干扰研究方案的安全性或疗效评估

• 伊马替尼和/或二米替尼可能具有致畸作用。具有育儿潜力的妇女（WOCBP）必须同意：

  • 使用高效的避孕药，以避免在最后剂量研究药物后30天筛查怀孕；
  • 在系统暴露于研究药物结束后的30天内，在研究期间避免捐赠OVA；
  • 请立即告知她的治疗医生，如果她怀孕或怀疑她参加这项研究时怀孕

• 参加此协议的性活跃男人必须同意：

  • 在研究参与期间以及系统性暴露在研究药物结束后的90天内，使用避孕套；
  • 在系统性暴露于研究药物结束后的90天内，请勿在研究期间捐赠精子；
  • 如果男性参与者的伴侣是WOCBP，则该伙伴还应在研究期间以及在男性参与者的系统性暴露于研究药物后的90天内使用高效的避孕药
  • 在他参加这项研究的同时，请立即告知他的治疗医生

高效（即始终如一，正确使用时，每年的失败率<1％）的避孕方法包括：

• 异性恋性交完全禁欲
• 与排卵的抑制（口腔，内后，透皮）相关的联合（雌激素和孕酮）激素避孕
• 与抑制排卵有关（口服，可注射，可植入）相关的仅孕酮的荷尔蒙避孕
• 内部设备（IUD）
• 宫内激素释放系统（IUS）
• 双侧管阻塞

• 血管切除的男性伴侣（前提是血管切除的男性已经获得了手术成功的医学评估，并且男性是女性参与者的唯一性伴侣）

  • 能够理解书面知情同意文件的能力，并愿意签署该文件
  • 研究人员认为参与者有主动性，并符合预定的访问，治疗计划和研究程序

排除标准：

• 在研究药物开始后的3周内，在2周内辐射（抗体疗法）在4周内接受了全身性抗癌疗法
• 由于先前的抗癌疗法，尚未从不良事件中恢复过= <1级或基线。注意：稳定的慢性疾病（= <2年级）预计无法解决（例如神经病，肌痛，脱落，脱发，先前与治疗相关的内分泌病）是例外，可能会招募
• 目前正在接受任何其他研究代理或在研究药物开始之前已在14天内或在研究药物的5个半衰期（以较短为准）的半衰期内收到了研究剂
• 无法吞咽和保留研究药物
• 胃肠道功能或疾病的损害可能会显着改变研究药物的吸收（例如，活动性溃疡性疾病，不受控制的呕吐或腹泻，不良症状综合征，完全小肠切除），或最近（= <3个月）的局部或完整史（= <3个月）肠梗阻或其他会显着干扰口服药物的疾病
• 对二米替尼或其任何赋形剂的过敏性
• 对伊马替尼或其任何赋形剂的过敏性
• 与肌酐升高（CK）有关的并发神经肌肉疾病（例如，炎症性肌病，营养不良' target='_blank'>肌肉营养不良，肌萎缩性侧面硬化症，脊髓性肌肉萎缩）
• 视网膜静脉阻塞（RVO）或RVO的当前风险因素的历史或当前证据（例如，不受控制的青光眼或眼部高血压，高凝性综合症的高粘度病史）；视网膜退行性疾病史

• 心血管功能受损或临床意义的心血管疾病包括但不限于以下任何一项：

  • 急性冠状动脉综合征的病史（包括心肌梗塞，不稳定的心绞痛，冠状动脉搭桥术，支架支架的冠状动脉血管成形术）<筛查前6个月；
  • 需要治疗的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会等级> = 2）;
  • 左心室射血分数（LVEF）<50％，通过多批次采集扫描（MUGA）或超声心动图（ECHO）确定；
  • 不受控制的高血压被定义为持续的收缩压> = = 150 mmHg或舒张压> = = 100 mmHg，尽管进行了治疗；
  • 存在临床上明显心律失常的存在病史（包括静止心动过缓，不受控制的心房颤动或不受控制的偏发性室外心动过速' target='_blank'>心动过速）；
  • 一式三份平均基线校正QT（QTC）间隔> = 480毫秒
• 在学习治疗开始之前无法安全停止的禁止药物（包括草药，补充剂或食物）
• 华法林的患者不能安全地过渡到替代的系统性抗凝剂
• 血栓栓塞或脑血管事件的历史= <第一次剂量研究治疗前12周。例子包括短暂性缺血性发作，脑血管事故，血流动力学意义（即巨大或亚匹配）深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞。注意：没有导致血液动力学不稳定的深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞患者只要在研究药物开始之前至少4周，就可以招募血液动力学不稳定。注意：可能会招募与留置导管或其他程序有关的血栓栓塞事件的患者
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为二米替尼和伊马替尼是小分子抑制剂，具有致畸性或流拟剂作用的潜力。因为在接受Binimetinib和/或伊马替尼的母亲的疗法婴儿中有未知但潜在的风险，因此应在研究药物开始之前停止母乳喂养
• 其他严重，急性或慢性医学或精神病病或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗管理有关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并在研究人员的判断中使患者成为患者该研究的不适当候选人