• 评估单试剂SX-682的安全性和耐受性。 [时间范围：DLT观察期（前4周）]
  剂量限制毒性和不良事件频率列表
• 为了确定晚期或转移性实体瘤的患者中SX-682的MTD，然后是M7824和CV301疫苗。 [时间范围：安全介绍期（单一疗法）]
  服用SX-682的6名受试者中，不超过1个，然后是M7824和CV301疫苗经验DLT
• 在患有晚期或转移性实体瘤的患者中，用M7824和CV301疫苗确定SX-682的RP2D。 [时间范围：1 - 2年]
  推荐的II期剂量
• 根据客观反应率（ORR）分别评估基于客观反应率（ORR）的初步疗效。 [时间范围：1 - 2年]
  将报告在每个疾病特异性队列中经历反应的患者的比例以及95％的双向信心互联物。

• 评估初步疗效：使用Recist1.1使用疾病控制率（DCR； CR+PR+SD）和无进展生存率（PFS）。 [时间范围：4 - 5年]
  疾病控制率（DCR； CR+PR+SD）和无进展生存率（PFS）
• 将SX-682的PK/PD曲线描述为单个药物和组合[时间范围：治疗后30天（研究日历last PK测试）]
  血液中的药物水平

背景：

正在探索合并免疫疗法技术，以改善反应并提高癌症患者的益处。研究人员想看看这种类型的治疗是否可以帮助患有晚期实体瘤的人。

客观的：

在与Bintrafusp Alfa和BN-CV301疫苗的联合治疗中找到安全剂量的SX-682，并查看这种治疗是否会导致肿瘤收缩。

合格：

18岁及以上的转移性癌症的成年人可能有资格参加试验的第一部分。 18岁及以上的成年人患有转移性三重阴性乳腺癌或p16负头和颈部鳞状细胞癌，并且不是治疗手术的候选者，可能有资格参加试验的第二部分。

设计：

参与者将在单独的协议下进行筛选。

参与者可能有肿瘤活检。他们将进行体格检查。他们的症状和药物将被审查。他们将进行血液检查。他们将有心电图来评估自己的心脏。

参与者将对胸部，腹部和骨盆进行成像扫描。他们可能有一个程序，如果他们的头部和颈部癌症，则将带有微小摄像机的小管放入鼻子中，以看喉咙。

参与者将通过静脉内导管获得Bintrafusp Alfa。为此，将一根小管放入手臂静脉。他们将获得BN-CV301疫苗作为手臂或大腿的注射疫苗。他们每天两次服用SX-682。他们将最多将研究药物服用2年。他们将保留医学日记。

参与者将每2周进行一次学习访问。他们停止治疗后30天内将进行1或2次随访。然后，他们将通过电话或电子邮件监视2年。

背景：

• 正在积极探索联合免疫疗法方法，以进一步改善反应，提高临床益处并克服对PD（L）-1癌症患者的耐药性。
• 白介素8（IL-8）是由各种细胞类型产生的促炎性趋化因子。 IL-8和/或其受体CXCR1和CXCR2的过表达通常在许多人类癌症，包括乳腺癌，宫颈，黑色素瘤和前列腺癌中出现。
• SX-682是CXCR1/2趋化因子受体的口服小分子抑制剂，据信参与MDSC恢复到肿瘤和其他肿瘤机制。
• Bintrafusp Alfa（M7824或MSB0011359C）是由TGF-Betarii受体的细胞外域（TGF-Beta'Trap'）组成的双功能蛋白，该蛋白与人IgG1融合在一起。临床前数据显示，Bintrafusp ALFA处理会增加T细胞运输，抗生皮CD8+ T细胞裂解和NK细胞活化。
• CV301是一种基于Poxviral的疫苗，由重组修饰的Ankara（MVA-BN-CV301，Prime）和重组Fowlpox（FPV-CV301，Boost）组成。 CV301包含编码两个（2）个肿瘤相关抗原（TAA），粘蛋白1（MUC1）和癌胚抗原（CEA）（CEA）（CEA）的转基因，以及三个共刺激分子（B7.1，ICAM-1，ICAM-1和LFA-3，指定的Tricom） 。最近的1阶段临床试验表明，大多数患者在大多数患者中生成了对MUC1和CEA的抗原特异性T细胞以及级联抗原Brachyury。
• 用SX-682，M7824和基于CEA的疫苗在LTIB中进行的临床前研究显示肿瘤生长显着降低，并且与CD4+和CD8+ T细胞肿瘤浸润显着增加。

目标：

• ARM 1（顺序剂量升级）：

  • 评估单试剂SX-682的安全性和耐受性。
  • 为了确定晚期或转移性实体瘤的患者中SX-682的MTD，然后是M7824和CV301疫苗。如果未达到MTD，则将集中研究以描述SX-682的安全性和耐受性，然后是M7824和CV301疫苗。

• 手臂2（组合剂量升级）：

  - 在患有晚期或转移性实体瘤的患者中，确定SX-682和M7824和CV301疫苗的SX-682的建议2期2剂量（RP2D）。如果未达到MTD，则将专注于描述药物组合的安全性和耐受性。

• 手臂3（扩展）：

  • 根据客观反应率（ORR）分别评估基于客观反应率（ORR）的初步疗效。

合格：

• 年龄> 18岁
• ARM 1和2（剂量降低队列）：具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性实体瘤的受试者。

• 手臂3（扩展队列）：

  • TNBC：具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性三重阴性乳腺癌的受试者，该乳腺癌在晚期或转移性环境中至少进行了一种先前治疗。
  • HPV阴性HNSCC：具有细胞学或组织学确认的受试者局部晚期或转移性，HPV负头和颈部鳞状细胞癌（口咽为p16阴性）在至少一种先前涉及铂金药物或cetuximab的先进药物或转移性的治疗方法上进展环境。
• 除非没有标准治疗，患者无法忍受标准的第一线治疗，否则需要一线系统治疗，或者提供了适当的咨询后，患者会降低标准治疗方法。
• ECOG性能状态为0至1
• 足够的肾脏，肝和血液学功能
• ARM 1和2中的受试者可能患有可测量或不可估量但可评估的疾病（例如，在骨扫描，肿瘤标记上有升高，不可估计，可通过Recist进行测量，但在CT扫描中可见）。第三空间流体的患者（例如胸膜积液）是疾病部位，不符合资格。 ARM 3中的受试者必须根据RECIST 1.1患有可测量的疾病。

设计：

• ARM 1是I期，开放标签，3+3顺式剂量升级试验，短期为2周，SX-682单药治疗铅IN，然后在晚期实体瘤中使用M7824和CV301疫苗系列（Q2W给药计划）进行治疗在治疗期间。
• ARM 2是I期，开放标签，3+3组合剂量升级试验，短期SX-682单药治疗铅，随后是SX-682与M7824和M7824和CV301疫苗系列中的SX-682组合（Q2W剂量时间表）。每个注册患者将接受SX-682作为单一疗法2周，然后在治疗期间将接受SX-682，M7824和CV301
• ARM 3有两个扩展队列。在鉴定了MTD或R2PD后，用于SX-682，M7824和CV301疫苗的组合，疾病特异性的2期扩张队列将在1）晚期/转移性三重阴性乳腺癌和2）中开放。

晚期/转移性，铂 - 不良HPV负头和颈部鳞状细胞癌。

• 转移性癌
• 实体瘤

• 药物：SX-682
  SX-682每天将以指定剂量口服两次
• 药物：M7824
  受试者将在每个周期的第1天和第15天静脉内以1,200 mg的平坦剂量接收M7824。
• 生物学：MVA-BN-CV301
  MVA-BN-CV301将作为四个皮下注射（4x108Inf。U/0.5ml，在周期1（第1和15天），两次
• 生物学：FPV-CV301
  FPV-CV301将作为一个皮下注射（1x109Inf。U/0.5ml）在第2循环至周期5（每4周）（每4周），然后在每3个周期的第1天（周期8和周期11）的第1天。

• 实验：1/顺序剂量升级
  SX-682升级剂量2周，然后M7824 +CV301
  干预措施：

  • 药物：SX-682
  • 药物：M7824
  • 生物学：MVA-BN-CV301
  • 生物学：FPV-CV301
• 实验：2/组合剂量升级
  SX-682的升级剂量持续了2周，然后升级的SX-682 + M7824 + CV301
  干预措施：

  • 药物：SX-682
  • 药物：M7824
  • 生物学：MVA-BN-CV301
  • 生物学：FPV-CV301
• 实验：3/特定疾病的扩张
  SX-682 + M7824 + CV301的RP2D
  干预措施：

  • 药物：SX-682
  • 药物：M7824
  • 生物学：MVA-BN-CV301
  • 生物学：FPV-CV301

• 纳入标准：

• 患者必须在组织学或细胞学上得到证实：

  • 转移性或局部晚期实体瘤（队列1）

或者

- 中转移或局部复发，不可切除的三阴性乳腺癌（TNBC），定义为ER <10％，PR <10％，每个免疫组织化学（IHC）和她的2个阴性。 HER2阴性或未膨胀的乳腺癌定义为IHC 0或1+或IHC 2+，鱼平均HER2拷贝数<4.0信号<4.0信号或HER2/CEP17 <2.0 <2.0，平均HER2拷贝数<4.0信号<4.0信号。[89] HER2测试必须在美国病理学院（CAP）或另一个认证实体（队列2）认可的实验室中进行。

或者

• 转移性或局部复发，不可切除的P16负头和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。口咽肿瘤必须由IHC/CAP指南和CAP认可的实验室中的IHC p16过表达为阴性。[90]所有其他头部和颈部恶性肿瘤不需要P16测试（队列3）。

  • 患者必须在组织学或细胞学上确认的转移性或局部晚期疾病。 CAP认可实验室的历史报告是可以接受的。
  • ARM 1和2中的受试者可能患有可测量或不可估量但可评估的疾病（例如，在骨扫描，肿瘤标记上有升高，不可估计，可通过Recist进行测量，但在CT扫描中可见）。第三空间流体的患者（例如胸膜积液）是疾病部位，不符合资格。 ARM 3中的受试者必须根据RECIST 1.1患有可测量的疾病。
  • 患者必须
• 除非没有可用的标准治疗，否

或者

- 不耐受标准第一线治疗，

或者

- 提供适当咨询后的排列标准治疗。

注意：ARM 3中的患者，具有PD-L1阳性TNBC的队列3必须在Atezolizumab + Nab-Paclitaxel上进展。 ARM 3，队列3（P16阴性HNSCC）中的患者必须在涉及铂药或西妥昔单抗单一疗法的方案上进展或不耐受。

• 年龄大于或等于18岁。
• ECOG性能状态0或1。

• 患者必须具有足够的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞（ANC）> 1,500/mcl
  • 血小板> 100,000/mcl
  • 在入学前14天内，血红蛋白> 9 g/dL没有输血。
  • 总胆红素<1.5倍正常（ULN）或吉尔伯特S综合征的受试者，总胆红素<3.0 x ULN
  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）<2.5 X正常或患有已知肝转移的受试者的机构上限，AST/ALT <3.0 x ULN
  • 使用Cockroft-Gault计算（https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculatorcoc），使用Cockroft-Gault计算（估计的肌酐清除率（CRCL）> 60 ml/min/1.73 m2。
• 免疫疗法对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于该试验中使用的免疫疗法剂以及其他治疗剂是致死性的，因此具有育儿潜力的妇女必须同意使用适当的避孕（荷尔蒙或屏障方法；戒酒；戒酒）研究时间，在研究治疗的期限内以及最后一次剂量的研究药物后长达6个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。

• 只要有良好控制的HIV感染患者，就有资格进行试验：

  • 在有效的抗逆转录病毒疗法（ART）> 4周上，并且在入学时被定义为HIV病毒载荷<400份/mL的病毒抑制作用。
  • CD4+计数> 200个单元/MICROL入学时

• 在入学前6个月内没有报告的机会性感染，除非允许以下内容：

  • 食管念珠菌病在过去6个月内治疗或目前通过抗真菌治疗改善
  • 口服和/或生殖器HSV在过去6个月内治疗或目前通过抗病毒治疗改善
  • 过去6个月内的分枝杆菌感染或至少治疗了1个月。
• 在入学率前至少1周，必须停止使用免疫调节药物，以进行最近的短期使用（小于或等于14天），或在入学前至少4周停止长期使用（> 14天）。
• 患者必须接受最后的治疗> 4周或最后一次治疗药物的半衰期，以前开始试验前较短者。
• 只要HBV病毒载量无法检测到已知的丙型肝炎（HBV）感染史的患者，才有资格进行试验。
• 具有已知丙型肝炎（HCV）感染史的患者必须接受治疗并治愈（病毒载量是无法检测的）。对于目前正在接受治疗的HCV感染患者，如果他们在确定治疗完成后12周或更长时间有不可检测或无法量化的HCV RNA，则有资格。
• 受试者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

• 接受任何其他研究剂的患者。
• 这项临床试验排除了活跃的脑转移患者或中枢神经系统转移（少于28天的放疗或脑转移手术的28天）。但是，如果没有

磁共振成像（MRI）在治疗完成后6周进展的证据，并且在入学前28天内进行了MRI。排除了需要免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松当量）进行缓解的患者。除非脑转移的出血<1级，并且在两次连续的成像扫描中一直稳定，否则筛查成像中肿瘤内或周围脑转移出血的证据的患者也被排除在外。

• 过敏反应的史归因于与任何研究药物相似的化学或生物学成分的化合物

• 类固醇使用或活性自身免疫性疾病，在接受免疫刺激剂时可能会恶化，除非：

  • I型糖尿病，湿疹，白癜风，脱发，牛皮癣，甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进或其他轻度自身免疫性疾病不需要免疫抑制治疗；
  • 如果仅出于肾上腺功能不全和剂量<10 mg的泼尼松或每天等效的剂量，则需要用皮质类固醇替代激素的患者应有资格。
  • 可以通过已知的途径给予其他条件的类固醇，从而可以接受最小的全身性暴露（局部，鼻内，眼内或吸入）。
  • 患者的全身静脉注射或口服皮质类固醇治疗的患者（大tahn或等于泼尼松10 mg/天的同等学历。
  • 在入学之前允许使用皮质类固醇作为对比增强研究的预处理。
• 患有严重发生间疾病或急性疾病病史的患者，例如心脏或肺部疾病，肝病，出血性临床或最近（3个月内）临床意义的出血事件或研究人员认为的其他疾病是对高风险的高风险。

研究药物治疗。

• 在入学人数3年内进行第二次恶性肿瘤的病史除以以下：经过足够治疗的局部皮肤癌，原位导管癌，原位宫颈癌，浅表膀胱癌或其他已得到充分治疗的局部恶性肿瘤。
• 接收任何器官移植，需要持续的免疫抑制，包括同种异体细胞移植。
• 骨转移的患者在入学前28天内启动了denosumab或双膦酸盐治疗。允许继续进行先前的治疗。
• 具有QTCF间隔> 475毫秒或> 480毫秒的患者具有筛查心电图的BBB。
• 具有长QT综合征或家族史的患者或伴随药物的患者，该药物在2周内或5个半衰期（以较短者为准）内造成QTC延长显着
• 首席研究人员认为，任何其他条件都表明，该受试者是临床试验的候选者，或者会危及获得的受试者或获得的数据的完整性。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为研究药物的致死性或流拟齿轮效应的潜力尚​​不清楚。因为在母亲用研究药物治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受研究药物治疗，则应停止母乳喂养。

• 评估单试剂SX-682的安全性和耐受性。 [时间范围：DLT观察期（前4周）]
  剂量限制毒性和不良事件频率列表
• 为了确定晚期或转移性实体瘤的患者中SX-682的MTD，然后是M7824和CV301疫苗。 [时间范围：安全介绍期（单一疗法）]
  服用SX-682的6名受试者中，不超过1个，然后是M7824和CV301疫苗经验DLT
• 在患有晚期或转移性实体瘤的患者中，用M7824和CV301疫苗确定SX-682的RP2D。 [时间范围：1 - 2年]
  推荐的II期剂量
• 根据客观反应率（ORR）分别评估基于客观反应率（ORR）的初步疗效。 [时间范围：1 - 2年]
  将报告在每个疾病特异性队列中经历反应的患者的比例以及95％的双向信心互联物。

• 评估初步疗效：使用Recist1.1使用疾病控制率（DCR； CR+PR+SD）和无进展生存率（PFS）。 [时间范围：4 - 5年]
  疾病控制率（DCR； CR+PR+SD）和无进展生存率（PFS）
• 将SX-682的PK/PD曲线描述为单个药物和组合[时间范围：治疗后30天（研究日历last PK测试）]
  血液中的药物水平

背景：

正在探索合并免疫疗法技术，以改善反应并提高癌症患者的益处。研究人员想看看这种类型的治疗是否可以帮助患有晚期实体瘤的人。

客观的：

在与Bintrafusp Alfa和BN-CV301疫苗的联合治疗中找到安全剂量的SX-682，并查看这种治疗是否会导致肿瘤收缩。

合格：

18岁及以上的转移性癌症的成年人可能有资格参加试验的第一部分。 18岁及以上的成年人患有转移性三重阴性乳腺癌或p16负头和颈部鳞状细胞癌，并且不是治疗手术的候选者，可能有资格参加试验的第二部分。

设计：

参与者将在单独的协议下进行筛选。

参与者可能有肿瘤活检。他们将进行体格检查。他们的症状和药物将被审查。他们将进行血液检查。他们将有心电图来评估自己的心脏。

参与者将对胸部，腹部和骨盆进行成像扫描。他们可能有一个程序，如果他们的头部和颈部癌症，则将带有微小摄像机的小管放入鼻子中，以看喉咙。

参与者将通过静脉内导管获得Bintrafusp Alfa。为此，将一根小管放入手臂静脉。他们将获得BN-CV301疫苗作为手臂或大腿的注射疫苗。他们每天两次服用SX-682。他们将最多将研究药物服用2年。他们将保留医学日记。

参与者将每2周进行一次学习访问。他们停止治疗后30天内将进行1或2次随访。然后，他们将通过电话或电子邮件监视2年。

背景：

• 正在积极探索联合免疫疗法方法，以进一步改善反应，提高临床益处并克服对PD（L）-1癌症患者的耐药性。
• 白介素8（IL-8）是由各种细胞类型产生的促炎性趋化因子。 IL-8和/或其受体CXCR1和CXCR2的过表达通常在许多人类癌症，包括乳腺癌，宫颈，黑色素瘤和前列腺癌中出现。
• SX-682是CXCR1/2趋化因子受体的口服小分子抑制剂，据信参与MDSC恢复到肿瘤和其他肿瘤机制。
• Bintrafusp Alfa（M7824或MSB0011359C）是由TGF-Betarii受体的细胞外域（TGF-Beta'Trap'）组成的双功能蛋白，该蛋白与人IgG1融合在一起。临床前数据显示，Bintrafusp ALFA处理会增加T细胞运输，抗生皮CD8+ T细胞裂解和NK细胞活化。
• CV301是一种基于Poxviral的疫苗，由重组修饰的Ankara（MVA-BN-CV301，Prime）和重组Fowlpox（FPV-CV301，Boost）组成。 CV301包含编码两个（2）个肿瘤相关抗原（TAA），粘蛋白1（MUC1）和癌胚抗原（CEA）（CEA）（CEA）的转基因，以及三个共刺激分子（B7.1，ICAM-1，ICAM-1和LFA-3，指定的Tricom） 。最近的1阶段临床试验表明，大多数患者在大多数患者中生成了对MUC1和CEA的抗原特异性T细胞以及级联抗原Brachyury。
• 用SX-682，M7824和基于CEA的疫苗在LTIB中进行的临床前研究显示肿瘤生长显着降低，并且与CD4+和CD8+ T细胞肿瘤浸润显着增加。

目标：

• ARM 1（顺序剂量升级）：

  • 评估单试剂SX-682的安全性和耐受性。
  • 为了确定晚期或转移性实体瘤的患者中SX-682的MTD，然后是M7824和CV301疫苗。如果未达到MTD，则将集中研究以描述SX-682的安全性和耐受性，然后是M7824和CV301疫苗。

• 手臂2（组合剂量升级）：

  - 在患有晚期或转移性实体瘤的患者中，确定SX-682和M7824和CV301疫苗的SX-682的建议2期2剂量（RP2D）。如果未达到MTD，则将专注于描述药物组合的安全性和耐受性。

• 手臂3（扩展）：

  • 根据客观反应率（ORR）分别评估基于客观反应率（ORR）的初步疗效。

合格：

• 年龄> 18岁
• ARM 1和2（剂量降低队列）：具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性实体瘤的受试者。

• 手臂3（扩展队列）：

  • TNBC：具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性三重阴性乳腺癌的受试者，该乳腺癌在晚期或转移性环境中至少进行了一种先前治疗。
  • HPV阴性HNSCC：具有细胞学或组织学确认的受试者局部晚期或转移性，HPV负头和颈部鳞状细胞癌（口咽为p16阴性）在至少一种先前涉及铂金药物或cetuximab的先进药物或转移性的治疗方法上进展环境。
• 除非没有标准治疗，患者无法忍受标准的第一线治疗，否则需要一线系统治疗，或者提供了适当的咨询后，患者会降低标准治疗方法。
• ECOG性能状态为0至1
• 足够的肾脏，肝和血液学功能
• ARM 1和2中的受试者可能患有可测量或不可估量但可评估的疾病（例如，在骨扫描，肿瘤标记上有升高，不可估计，可通过Recist进行测量，但在CT扫描中可见）。第三空间流体的患者（例如胸膜积液）是疾病部位，不符合资格。 ARM 3中的受试者必须根据RECIST 1.1患有可测量的疾病。

设计：

• ARM 1是I期，开放标签，3+3顺式剂量升级试验，短期为2周，SX-682单药治疗铅IN，然后在晚期实体瘤中使用M7824和CV301疫苗系列（Q2W给药计划）进行治疗在治疗期间。
• ARM 2是I期，开放标签，3+3组合剂量升级试验，短期SX-682单药治疗铅，随后是SX-682与M7824和M7824和CV301疫苗系列中的SX-682组合（Q2W剂量时间表）。每个注册患者将接受SX-682作为单一疗法2周，然后在治疗期间将接受SX-682，M7824和CV301
• ARM 3有两个扩展队列。在鉴定了MTD或R2PD后，用于SX-682，M7824和CV301疫苗的组合，疾病特异性的2期扩张队列将在1）晚期/转移性三重阴性乳腺癌和2）中开放。

晚期/转移性，铂 - 不良HPV负头和颈部鳞状细胞癌。

• 转移性癌
• 实体瘤

• 药物：SX-682
  SX-682每天将以指定剂量口服两次
• 药物：M7824
  受试者将在每个周期的第1天和第15天静脉内以1,200 mg的平坦剂量接收M7824。
• 生物学：MVA-BN-CV301
  MVA-BN-CV301将作为四个皮下注射（4x108Inf。U/0.5ml，在周期1（第1和15天），两次
• 生物学：FPV-CV301
  FPV-CV301将作为一个皮下注射（1x109Inf。U/0.5ml）在第2循环至周期5（每4周）（每4周），然后在每3个周期的第1天（周期8和周期11）的第1天。

• 实验：1/顺序剂量升级
  SX-682升级剂量2周，然后M7824 +CV301
  干预措施：

  • 药物：SX-682
  • 药物：M7824
  • 生物学：MVA-BN-CV301
  • 生物学：FPV-CV301
• 实验：2/组合剂量升级
  SX-682的升级剂量持续了2周，然后升级的SX-682 + M7824 + CV301
  干预措施：

  • 药物：SX-682
  • 药物：M7824
  • 生物学：MVA-BN-CV301
  • 生物学：FPV-CV301
• 实验：3/特定疾病的扩张
  SX-682 + M7824 + CV301的RP2D
  干预措施：

  • 药物：SX-682
  • 药物：M7824
  • 生物学：MVA-BN-CV301
  • 生物学：FPV-CV301

• 纳入标准：

• 患者必须在组织学或细胞学上得到证实：

  • 转移性或局部晚期实体瘤（队列1）

或者

- 中转移或局部复发，不可切除的三阴性乳腺癌（TNBC），定义为ER <10％，PR <10％，每个免疫组织化学（IHC）和她的2个阴性。 HER2阴性或未膨胀的乳腺癌定义为IHC 0或1+或IHC 2+，鱼平均HER2拷贝数<4.0信号<4.0信号或HER2/CEP17 <2.0 <2.0，平均HER2拷贝数<4.0信号<4.0信号。[89] HER2测试必须在美国病理学院（CAP）或另一个认证实体（队列2）认可的实验室中进行。

或者

• 转移性或局部复发，不可切除的P16负头和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。口咽肿瘤必须由IHC/CAP指南和CAP认可的实验室中的IHC p16过表达为阴性。[90]所有其他头部和颈部恶性肿瘤不需要P16测试（队列3）。

  • 患者必须在组织学或细胞学上确认的转移性或局部晚期疾病。 CAP认可实验室的历史报告是可以接受的。
  • ARM 1和2中的受试者可能患有可测量或不可估量但可评估的疾病（例如，在骨扫描，肿瘤标记上有升高，不可估计，可通过Recist进行测量，但在CT扫描中可见）。第三空间流体的患者（例如胸膜积液）是疾病部位，不符合资格。 ARM 3中的受试者必须根据RECIST 1.1患有可测量的疾病。
  • 患者必须
• 除非没有可用的标准治疗，否

或者

- 不耐受标准第一线治疗，

或者

- 提供适当咨询后的排列标准治疗。

注意：ARM 3中的患者，具有PD-L1阳性TNBC的队列3必须在Atezolizumab + Nab-Paclitaxel上进展。 ARM 3，队列3（P16阴性HNSCC）中的患者必须在涉及铂药或西妥昔单抗单一疗法的方案上进展或不耐受。

• 年龄大于或等于18岁。
• ECOG性能状态0或1。

• 患者必须具有足够的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞（ANC）> 1,500/mcl
  • 血小板> 100,000/mcl
  • 在入学前14天内，血红蛋白> 9 g/dL没有输血。
  • 总胆红素<1.5倍正常（ULN）或吉尔伯特S综合征的受试者，总胆红素<3.0 x ULN
  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）<2.5 X正常或患有已知肝转移的受试者的机构上限，AST/ALT <3.0 x ULN
  • 使用Cockroft-Gault计算（https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculatorcoc），使用Cockroft-Gault计算（估计的肌酐清除率（CRCL）> 60 ml/min/1.73 m2。
• 免疫疗法对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于该试验中使用的免疫疗法剂以及其他治疗剂是致死性的，因此具有育儿潜力的妇女必须同意使用适当的避孕（荷尔蒙或屏障方法；戒酒；戒酒）研究时间，在研究治疗的期限内以及最后一次剂量的研究药物后长达6个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。

• 只要有良好控制的HIV感染患者，就有资格进行试验：

  • 在有效的抗逆转录病毒疗法（ART）> 4周上，并且在入学时被定义为HIV病毒载荷<400份/mL的病毒抑制作用。
  • CD4+计数> 200个单元/MICROL入学时

• 在入学前6个月内没有报告的机会性感染，除非允许以下内容：

  • 食管念珠菌病在过去6个月内治疗或目前通过抗真菌治疗改善
  • 口服和/或生殖器HSV在过去6个月内治疗或目前通过抗病毒治疗改善
  • 过去6个月内的分枝杆菌感染或至少治疗了1个月。
• 在入学率前至少1周，必须停止使用免疫调节药物，以进行最近的短期使用（小于或等于14天），或在入学前至少4周停止长期使用（> 14天）。
• 患者必须接受最后的治疗> 4周或最后一次治疗药物的半衰期，以前开始试验前较短者。
• 只要HBV病毒载量无法检测到已知的丙型肝炎（HBV）感染史的患者，才有资格进行试验。
• 具有已知丙型肝炎（HCV）感染史的患者必须接受治疗并治愈（病毒载量是无法检测的）。对于目前正在接受治疗的HCV感染患者，如果他们在确定治疗完成后12周或更长时间有不可检测或无法量化的HCV RNA，则有资格。
• 受试者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

• 接受任何其他研究剂的患者。
• 这项临床试验排除了活跃的脑转移患者或中枢神经系统转移（少于28天的放疗或脑转移手术的28天）。但是，如果没有

磁共振成像（MRI）在治疗完成后6周进展的证据，并且在入学前28天内进行了MRI。排除了需要免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松当量）进行缓解的患者。除非脑转移的出血<1级，并且在两次连续的成像扫描中一直稳定，否则筛查成像中肿瘤内或周围脑转移出血的证据的患者也被排除在外。

• 过敏反应的史归因于与任何研究药物相似的化学或生物学成分的化合物

• 类固醇使用或活性自身免疫性疾病，在接受免疫刺激剂时可能会恶化，除非：

  • I型糖尿病，湿疹，白癜风，脱发，牛皮癣，甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进或其他轻度自身免疫性疾病不需要免疫抑制治疗；
  • 如果仅出于肾上腺功能不全和剂量<10 mg的泼尼松或每天等效的剂量，则需要用皮质类固醇替代激素的患者应有资格。
  • 可以通过已知的途径给予其他条件的类固醇，从而可以接受最小的全身性暴露（局部，鼻内，眼内或吸入）。
  • 患者的全身静脉注射或口服皮质类固醇治疗的患者（大tahn或等于泼尼松10 mg/天的同等学历。
  • 在入学之前允许使用皮质类固醇作为对比增强研究的预处理。
• 患有严重发生间疾病或急性疾病病史的患者，例如心脏或肺部疾病，肝病，出血性临床或最近（3个月内）临床意义的出血事件或研究人员认为的其他疾病是对高风险的高风险。

研究药物治疗。

• 在入学人数3年内进行第二次恶性肿瘤的病史除以以下：经过足够治疗的局部皮肤癌，原位导管癌，原位宫颈癌，浅表膀胱癌或其他已得到充分治疗的局部恶性肿瘤。
• 接收任何器官移植，需要持续的免疫抑制，包括同种异体细胞移植。
• 骨转移的患者在入学前28天内启动了denosumab或双膦酸盐治疗。允许继续进行先前的治疗。
• 具有QTCF间隔> 475毫秒或> 480毫秒的患者具有筛查心电图的BBB。
• 具有长QT综合征或家族史的患者或伴随药物的患者，该药物在2周内或5个半衰期（以较短者为准）内造成QTC延长显着
• 首席研究人员认为，任何其他条件都表明，该受试者是临床试验的候选者，或者会危及获得的受试者或获得的数据的完整性。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为研究药物的致死性或流拟齿轮效应的潜力尚​​不清楚。因为在母亲用研究药物治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受研究药物治疗，则应停止母乳喂养。