• 对于第1阶段：DLT [时间范围：对于1第1天到第42天的队列3，在第一次施用Lomustine和研究药物后（周期1）]
  根据CTCAE v.5.0评估的剂量限制毒性（DLT）（DLT）。
• 第2阶段：总生存期[时间范围：从治疗开始到12个月]
  总生存率（OS）率

• PFS [时间范围：从入学日期到任何原因的进展或死亡日期，以先到32周的评估者进行评估]
  将根据所有入学受试者评估基于伊朗标准和标准化MRI方案的无进展生存期（PFS）。
• 6个月的PFS率[时间范围：从入学日期到任何原因的进展或死亡日期，以最高为6个月的首先评估]
  将根据所有注册受试者评估基于伊朗标准的无进展生存期（PFS）和标准化的MRI方案
• 12个月的OS率[时间范围：从治疗开始到12个月]
• 不良事件（AE）[时间范围：在整个研究完成每个患者的整个研究完成，每位患者最多52周]
  通过常见毒性标准评估L19TNF的安全性（版本5.0，CTCAE）
• 严重的不良事件（AE）[时间范围：在整个研究完成每位患者的整个研究完成，每位患者最多52周]
  L19TNF给药的安全性，通过共同毒性标准评估（5.0版，CTCAE）
• 安全性（DILI）[时间范围：在整个研究完成每个患者的整个研究完成，每位患者最多52周]
  评估可能的药物会诱导由L19TNF引起的肝损伤，并通过共同毒性标准评估（版本5.0，CTCAE）

胶质母细胞瘤是成年人中最常见，最具侵略性的原发性脑肿瘤。尽管手术，放射疗法和化学疗法进行了多模式疗法，但预后还是很差的。因此，迫切需要新的治疗方法。

L19TNF是一种由人类肿瘤坏死因子（TNF）-α组成的完全人类融合蛋白，以SCFV格式融合到L19抗体中，特定于纤连蛋白的外域B。 TNF不仅在某些靶细胞中诱导凋亡或坏死，而且会施加炎症和免疫力。 L19TNF有选择地将TNF传递到肿瘤部位，以免除正常的组织免于不希望的毒性。 L19TNF的临床前实验表明，在包括神经胶质瘤模型在内的各种小鼠肿瘤模型中，肿瘤生长迟缓。

• 药物：L19TNF
  队列1：10 µg /kg L19TNF IV加90 mg /m2 lomustine cohort 2：10 µg /kg /kg /kg L19TNF IV加110 mg /m2 lomustine cohort 3：13 µg /kg /kg /kg l19tnf l19tnf l19tnf l19tnf lomustine
  其他名称：onfekafusp alfa
• 药物：lomustine
  队列1：10 µg /kg L19TNF IV加90 mg /m2 lomustine cohort 2：10 µg /kg /kg /kg L19TNF IV加110 mg /m2 lomustine cohort 3：13 µg /kg /kg /kg l19tnf l19tnf l19tnf l19tnf lomustine

• 实验：第1阶段部分：剂量查找

  第一阶段部分：

  剂量查找患者将根据第1天的传统3+3设计与Lomustine一起在队列中进行治疗，在第1、3和5天，在第22、24和26天，在不同剂量水平上进行42天周期的第22、24和26天。 。

  在传统的3+3设计之后，将确认RD。

  队列1：10 µg /kg L19TNF IV加90 mg /m2 lomustine cohort 2：10 µg /kg /kg /kg L19TNF IV加110 mg /m2 lomustine cohort 3：13 µg /kg /kg /kg l19tnf l19tnf l19tnf l19tnf lomustine

  如果三分之一或不超过6名患者中的三分之一，则将宣布13 ug/kg L19TNF的剂量被宣布为RD。剂量限制的毒性将在第1天到第42天的剂量降低期间评估，在第一次施用Lomustine和研究药物（周期1）。在第1周期中，可以同时治疗不超过2名患者。

  干预措施：

  • 药物：L19TNF
  • 药物：lomustine
• 实验：第二阶段部分：寻求信号

  118例患者将被随机分为1：1，并在第1天和第1天和L19TNF在第1、3和5天用Lomustine进行治疗，以及在第I阶段建立的42天周期的第22、24和26天。在42天周期的第1天进行研究或Lomustine。

  • 治疗组1：L19TNF加上Lomustine
  • 治疗臂2：Lomustine
  干预措施：

  • 药物：L19TNF
  • 药物：lomustine

纳入标准：

1. 男性或女性，年龄≥18。
2. 组织学确认的患者在首次复发时会出现胶质母细胞瘤。
3. MGMT启动子状态已知
4. 在基线MRI上，直径为最长的直径为10 mm，至少存在一种至少存在可测量疾病的病变。
5. Karnofsky性能得分（KPS）≥70％
6. 记录了HIV-HBV-HCV的阴性测试。对于HBV血清学，需要测定HBSAG和抗HBCAG AB。在记录先前接触HBV的血清学患者中，需要血清HBV-DNA阴性。对于HCV，需要HCV-RNA或HCV抗体测试。对HCV抗体进行阳性测试的受试者，但未检测到HCV-RNA表明当前感染没有资格。

7. 女性患者：女性患者必须被记录在不具有生育潜力的女性（WOCBP）*，或者必须在开始治疗后的14天内进行阴性妊娠试验。此外，WOCBP必须同意使用，从筛查到上次研究药物管理后的6个月，高效避孕方法，这是由医学机构负责人临床试验发出的“临床试验中的避孕和妊娠试验建议”定义的。促进小组（www.hma.eu/ctfg.html），其中包括与抑制排卵相关的纯孕酮或联合（含雌激素和孕激素的）激素避孕，例如宫内内部释放激素释放的系统，含有雌激素和孕激素的避孕双侧管阻塞或输精管伴侣。

   男性患者：在整个研究过程中，能够父亲儿童的男性受试者必须同意使用两种可接受的避孕方法（例如，带有精子凝胶的避孕套）。需要双屏障避孕。

8. 亲自签署并注明日期的知情同意文件，表明该受试者已被告知研究的所有相关方面。

9. 遵守预定访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序的意愿和能力。

   • 有生育潜力的妇女被定义为经历初潮的女性，不是绝经后（没有其他医疗原因的12个月，没有月经），并且不会永久性地进行灭菌（例如，输卵管闭塞，子宫切除术，双边卵形切除术，或双边salping术）。

排除标准：

1. 除手术外，复发时的胶质母细胞瘤的先前治疗。
2. 在研究治疗开始后4周内，手术切除或神经胶质瘤活检。
3. 无法接受对比增强的MRI。
4. 对TNF或Lomustine过敏的已知史，研究药物中的任何赋形剂或任何其他静脉注射的人类蛋白质/肽/抗体。
5. 绝对中性粒细胞计数（ANC）<1.5 x 10^9/l;血小板<100 x 10^9/l或血红蛋白（HB）<9.0 g/dl。
6. 肌酐清除率<60 mL/min或血清肌酐> 1.5 ULN所示，肾功能长期受损。
7. 肝功能不足（ALT，AST，ALP≥2.5x ULN或总胆红素≥2.0x ULN）。
8. INR> 1.5 ULN。
9. 在研究人员认为，任何严重的伴随状况使患者参与研究或可能危及遵守该方案的情况是不可取的。
10. 在研究人员的判断中，在接受免疫刺激剂时可能会恶化的自身免疫性疾病的活性或史。
11. 脑血管疾病和/或急性或亚急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞，不稳定或严重稳定的心绞痛）的历史。
12. 心脏功能不全（>二级，纽约心脏协会（NYHA）标准）。
13. 临床上意义的心律不齐或需要永久性药物。
14. LVEF <55％或在基线ECG和超声心动图研究中观察到的任何其他异常，研究者认为这在临床上很重要。排除具有QT/QTC延长病史的受试者。
15. 不受控制的高血压。
16. 已知的动脉动脉动脉瘤，处于高风险。
17. 缺血性周围血管疾病（根据leriche-fontaine分类，IIB-IV级）。
18. 医学记录的病史或活跃的重大抑郁事件，躁郁症（I或II），强迫症，精神分裂症，自杀企图或构想的历史或杀人念头（例如，对自我或其他人造成伤害的风险）患有积极的严重人格障碍。
19. 焦虑≥CTCAE3级。
20. 严重的糖尿病性视网膜病，例如严重的非增殖性视网膜病和增生性视网膜病。
21. 在进行研究治疗后4周内，包括重大手术（例如腹部/心脏/胸外科手术），包括重大手术（例如腹部/心脏/胸外科手术）。
22. 结核病的已知史。
23. 怀孕或母乳喂养。
24. 长期服用高剂量皮质类固醇或其他免疫抑制剂药物的要求。受试者必须在皮质类固醇中脱离皮质类固醇，或者在开始治疗开始前7天，每天的剂量≤4mg每天地塞米松（或同等）。限制或偶尔使用皮质类固醇治疗或预防急性不良反应不被认为是排除标准。
25. 存在主动和不受控制的感染或其他严重的并发疾病，研究人员认为，患者会使患者处于不当风险或干扰研究的情况下。
26. 同时发生恶性肿瘤，除非患者在没有干预的情况下没有疾病至少2年。
27. 研究治疗前7天内的生长因子或免疫调节剂。
28. 严重的，无愈合的伤口，溃疡或骨折。
29. 在治疗剂量下与抗凝剂的并发治疗的要求。
30. 除研究药物以外的其他抗癌治疗或药物的同时使用。
31. 治疗前4周内的任何最近的现场疫苗接种或计划在研究期间接种疫苗接种。

• 对于第1阶段：DLT [时间范围：对于1第1天到第42天的队列3，在第一次施用Lomustine和研究药物后（周期1）]
  根据CTCAE v.5.0评估的剂量限制毒性（DLT）（DLT）。
• 第2阶段：总生存期[时间范围：从治疗开始到12个月]
  总生存率（OS）率

• PFS [时间范围：从入学日期到任何原因的进展或死亡日期，以先到32周的评估者进行评估]
  将根据所有入学受试者评估基于伊朗标准和标准化MRI方案的无进展生存期（PFS）。
• 6个月的PFS率[时间范围：从入学日期到任何原因的进展或死亡日期，以最高为6个月的首先评估]
  将根据所有注册受试者评估基于伊朗标准的无进展生存期（PFS）和标准化的MRI方案
• 12个月的OS率[时间范围：从治疗开始到12个月]
• 不良事件（AE）[时间范围：在整个研究完成每个患者的整个研究完成，每位患者最多52周]
  通过常见毒性标准评估L19TNF的安全性（版本5.0，CTCAE）
• 严重的不良事件（AE）[时间范围：在整个研究完成每位患者的整个研究完成，每位患者最多52周]
  L19TNF给药的安全性，通过共同毒性标准评估（5.0版，CTCAE）
• 安全性（DILI）[时间范围：在整个研究完成每个患者的整个研究完成，每位患者最多52周]
  评估可能的药物会诱导由L19TNF引起的肝损伤，并通过共同毒性标准评估（版本5.0，CTCAE）

胶质母细胞瘤是成年人中最常见，最具侵略性的原发性脑肿瘤。尽管手术，放射疗法和化学疗法进行了多模式疗法，但预后还是很差的。因此，迫切需要新的治疗方法。

L19TNF是一种由人类肿瘤坏死因子（TNF）-α组成的完全人类融合蛋白，以SCFV格式融合到L19抗体中，特定于纤连蛋白的外域B。 TNF不仅在某些靶细胞中诱导凋亡或坏死，而且会施加炎症和免疫力。 L19TNF有选择地将TNF传递到肿瘤部位，以免除正常的组织免于不希望的毒性。 L19TNF的临床前实验表明，在包括神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤模型在内的各种小鼠肿瘤模型中，肿瘤生长迟缓。

• 药物：L19TNF
  队列1：10 µg /kg L19TNF IV加90 mg /m2 lomustine cohort 2：10 µg /kg /kg /kg L19TNF IV加110 mg /m2 lomustine cohort 3：13 µg /kg /kg /kg l19tnf l19tnf l19tnf l19tnf lomustine
  其他名称：onfekafusp alfa
• 药物：lomustine
  队列1：10 µg /kg L19TNF IV加90 mg /m2 lomustine cohort 2：10 µg /kg /kg /kg L19TNF IV加110 mg /m2 lomustine cohort 3：13 µg /kg /kg /kg l19tnf l19tnf l19tnf l19tnf lomustine

• 实验：第1阶段部分：剂量查找

  第一阶段部分：

  剂量查找患者将根据第1天的传统3+3设计与Lomustine一起在队列中进行治疗，在第1、3和5天，在第22、24和26天，在不同剂量水平上进行42天周期的第22、24和26天。 。

  在传统的3+3设计之后，将确认RD。

  队列1：10 µg /kg L19TNF IV加90 mg /m2 lomustine cohort 2：10 µg /kg /kg /kg L19TNF IV加110 mg /m2 lomustine cohort 3：13 µg /kg /kg /kg l19tnf l19tnf l19tnf l19tnf lomustine

  如果三分之一或不超过6名患者中的三分之一，则将宣布13 ug/kg L19TNF的剂量被宣布为RD。剂量限制的毒性将在第1天到第42天的剂量降低期间评估，在第一次施用Lomustine和研究药物（周期1）。在第1周期中，可以同时治疗不超过2名患者。

  干预措施：

  • 药物：L19TNF
  • 药物：lomustine
• 实验：第二阶段部分：寻求信号

  118例患者将被随机分为1：1，并在第1天和第1天和L19TNF在第1、3和5天用Lomustine进行治疗，以及在第I阶段建立的42天周期的第22、24和26天。在42天周期的第1天进行研究或Lomustine。

  • 治疗组1：L19TNF加上Lomustine
  • 治疗臂2：Lomustine
  干预措施：

  • 药物：L19TNF
  • 药物：lomustine

纳入标准：

1. 男性或女性，年龄≥18。
2. 组织学确认的患者在首次复发时会出现胶质母细胞瘤。
3. MGMT启动子状态已知
4. 在基线MRI上，直径为最长的直径为10 mm，至少存在一种至少存在可测量疾病的病变。
5. Karnofsky性能得分（KPS）≥70％
6. 记录了HIV-HBV-HCV的阴性测试。对于HBV血清学，需要测定HBSAG和抗HBCAG AB。在记录先前接触HBV的血清学患者中，需要血清HBV-DNA阴性。对于HCV，需要HCV-RNA或HCV抗体测试。对HCV抗体进行阳性测试的受试者，但未检测到HCV-RNA表明当前感染没有资格。

7. 女性患者：女性患者必须被记录在不具有生育潜力的女性（WOCBP）*，或者必须在开始治疗后的14天内进行阴性妊娠试验。此外，WOCBP必须同意使用，从筛查到上次研究药物管理后的6个月，高效避孕方法，这是由医学机构负责人临床试验发出的“临床试验中的避孕和妊娠试验建议”定义的。促进小组（www.hma.eu/ctfg.html），其中包括与抑制排卵相关的纯孕酮或联合（含雌激素和孕激素的）激素避孕，例如宫内内部释放激素释放的系统，含有雌激素和孕激素的避孕双侧管阻塞或输精管伴侣。

   男性患者：在整个研究过程中，能够父亲儿童的男性受试者必须同意使用两种可接受的避孕方法（例如，带有精子凝胶的避孕套）。需要双屏障避孕。

8. 亲自签署并注明日期的知情同意文件，表明该受试者已被告知研究的所有相关方面。

9. 遵守预定访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序的意愿和能力。

   • 有生育潜力的妇女被定义为经历初潮的女性，不是绝经后（没有其他医疗原因的12个月，没有月经），并且不会永久性地进行灭菌（例如，输卵管闭塞，子宫切除术，双边卵形切除术，或双边salping术）。

排除标准：

1. 除手术外，复发时的胶质母细胞瘤的先前治疗。
2. 在研究治疗开始后4周内，手术切除或神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤活检。
3. 无法接受对比增强的MRI。
4. 对TNF或Lomustine过敏的已知史，研究药物中的任何赋形剂或任何其他静脉注射的人类蛋白质/肽/抗体。
5. 绝对中性粒细胞计数（ANC）<1.5 x 10^9/l;血小板<100 x 10^9/l或血红蛋白（HB）<9.0 g/dl。
6. 肌酐清除率<60 mL/min或血清肌酐> 1.5 ULN所示，肾功能长期受损。
7. 肝功能不足（ALT，AST，ALP≥2.5x ULN或总胆红素≥2.0x ULN）。
8. INR> 1.5 ULN。
9. 在研究人员认为，任何严重的伴随状况使患者参与研究或可能危及遵守该方案的情况是不可取的。
10. 在研究人员的判断中，在接受免疫刺激剂时可能会恶化的自身免疫性疾病的活性或史。
11. 脑血管疾病和/或急性或亚急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞，不稳定或严重稳定的心绞痛）的历史。
12. 心脏功能不全（>二级，纽约心脏协会（NYHA）标准）。
13. 临床上意义的心律不齐或需要永久性药物。
14. LVEF <55％或在基线ECG和超声心动图研究中观察到的任何其他异常，研究者认为这在临床上很重要。排除具有QT/QTC延长病史的受试者。
15. 不受控制的高血压。
16. 已知的动脉动脉动脉瘤，处于高风险。
17. 缺血性周围血管疾病（根据leriche-fontaine分类，IIB-IV级）。
18. 医学记录的病史或活跃的重大抑郁事件，躁郁症（I或II），强迫症，精神分裂症，自杀企图或构想的历史或杀人念头（例如，对自我或其他人造成伤害的风险）患有积极的严重人格障碍。
19. 焦虑≥CTCAE3级。
20. 严重的糖尿病性视网膜病，例如严重的非增殖性视网膜病和增生性视网膜病。
21. 在进行研究治疗后4周内，包括重大手术（例如腹部/心脏/胸外科手术），包括重大手术（例如腹部/心脏/胸外科手术）。
22. 结核病的已知史。
23. 怀孕或母乳喂养。
24. 长期服用高剂量皮质类固醇或其他免疫抑制剂药物的要求。受试者必须在皮质类固醇中脱离皮质类固醇，或者在开始治疗开始前7天，每天的剂量≤4mg每天地塞米松（或同等）。限制或偶尔使用皮质类固醇治疗或预防急性不良反应不被认为是排除标准。
25. 存在主动和不受控制的感染或其他严重的并发疾病，研究人员认为，患者会使患者处于不当风险或干扰研究的情况下。
26. 同时发生恶性肿瘤，除非患者在没有干预的情况下没有疾病至少2年。
27. 研究治疗前7天内的生长因子或免疫调节剂。
28. 严重的，无愈合的伤口，溃疡或骨折。
29. 在治疗剂量下与抗凝剂的并发治疗的要求。
30. 除研究药物以外的其他抗癌治疗或药物的同时使用。
31. 治疗前4周内的任何最近的现场疫苗接种或计划在研究期间接种疫苗接种。