• 最大耐受剂量与Copanlisib结合使用（推荐的II期剂量（RP2D） - 第1阶段[时间范围：28天最高1年]
  由协议指定的DLT标准评估的最高剂量的药物组合不会引起不可接受的副作用。
• 总体响应率（ORR） - II期[时间范围：28天]
  根据Lugano标准，定义为部分响应（PR）和完全响应（CR）率。

• 部分响应率（PR）[时间范围：28天]
  按照卢加诺标准
• 完全回复率（CR）[时间范围：28天]
  按照卢加诺标准
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：每3个月至1年]
  患者对治疗的反应时间
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从随机化（或注册）到首先记录的进展日期或死亡日期的时间，任何原因的死亡日期，以最高为准，最多5年。这是给予的
  从随机分组（或注册）到由于任何原因导致的进展或死亡的时间。在上次疾病评估的日期，对没有疾病进展的参与者进行了审查。
• 总生存期（OS）[时间范围：从随机分组（或注册）到任何原因的死亡日期，最多评估了5年。这是给予的
  由于任何原因或最后一个已知的活着的原因，从随机化（或注册）到死亡的时间。
• 外显子测序[时间范围：最多1年]
  基因组分类器将应用于DLBCL活检样品的整个外显子组测序（WES），以确定基因组簇。

这项研究正在评估两种药物Copanlisib和Venetoclax的组合，作为trapsed/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的可能治疗方法

这项研究涉及的研究药物的名称是：

• Copanlisib
• Venetoclax

这项研究是一项开放标签，多中心的，非随机的I/II期研究，对复发/难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的患者中的Copanlisib + Venetoclax。

I期临床试验测试了研究药物的安全性，并尝试定义适当的研究药物以用于进一步研究。 II期临床试验测试了研究药物以了解该药物是否在治疗特定疾病方面的安全性和有效性。“研究”意味着正在研究这些药物。

Copanlisib是一种静脉注射药物，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗成年患者的复发性卵泡淋巴瘤，这些患者至少接受了两种先前的疗法。 Venetoclax是一种口服药物，由美国FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和某些白血病' target='_blank'>急性髓性白血病（AML）的患者。 FDA尚未批准Copablisib或Venetoclax治疗DLBCL或Copanlisib和Venetoclax作为任何疾病的治疗方法。

在本研究的第一阶段部分中，研究人员正在寻求确定可以安全地与Copanlisib赠送的Venetoclax的剂量，并了解这种组合的副作用。

在II期试验中，研究人员将确定Venetoclax和Copanlisib对R/R DLBCL的治疗的有效性。实验室的数据表明，某些DLBCL子集富含突变，使它们对Copanlisib Plus Venetoclax的组合敏感。这项研究将研究癌症的遗传变化，并确定特定基因的异常是否或多或少使这些药物有效。

预计大约有48人将参加这项研究。

制药公司拜耳（Bayer）通过为这项研究提供研究药物和资金来支持这项研究。制药公司Abbvie通过为这项研究提供研究药物和资金来支持这项研究。

• 扩散的大B细胞淋巴瘤
• 复发的大型B细胞淋巴瘤
• 难治性扩散大B细胞淋巴瘤

• 药物：Copanlisib
  静脉输注
  其他名称：aliqopa
• 药物：venetoclax
  片剂口服
  其他名称：venclexta

• 实验：剂量升级copanlisib + venetoclax

  阶段1

  • 使用3+3设计将发生剂量升级
  • Copanlisib将在28天周期中的第1、8和15天进行IV管理
  • Venetoclax将每天在每个28天周期中口服。在周期1期间，在门诊环境中进行Venetoclax剂量升高
  干预措施：

  • 药物：Copanlisib
  • 药物：venetoclax
• 实验：推荐的II期剂量（RP2D）Copanlisib + Venetoclax
  患者将用Copanlisib与Venetoclax结合治疗，并在建议的II期剂量（RP2D）治疗。
  干预措施：

  • 药物：Copanlisib
  • 药物：venetoclax

纳入标准：

• 根据2016年WHO分类的确认诊断DLBCL。具有MYC和BCL-2和/或BCL-6的易位的高级B细胞淋巴瘤患者符合条件
• 自体干细胞移植或嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法或不作为这些疗法的候选者复发
• 愿意进行治疗前活检。如果认为不安全进行活检，则可以在与PI讨论后使用档案组织样品。如果符合实验室手册中指定的标准，则可以在90天内进行的档案样本在没有干预治疗的情况下进行。
• ECOG性能状态<2
• 年龄≥18岁

• 患者必须在筛查时符合以下血液学标准：

  • 绝对中性粒细胞计数≥1000细胞/mm3（0.5 x 109/L），在筛查前至少7天，没有白血细胞生长因子使用。
  • 血小板计数≥75,000细胞/mm3（75 x 109/l）或≥50,000个细胞/mm3（如果有记录的骨髓疾病参与），没有血小板在筛查后的7天内没有血小板输血，
  • 血红蛋白（Hb）≥8g/dL，在筛查后7天内没有输血
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5x ULN（肿瘤受累患者≤5x ULN）
• 脂肪酶≤1.5x ULN
• 总胆红素≤1.5x ULN（吉尔伯特综合症患者的<3 x ULN，由于肝Hilum的压缩腺病或肝脏参与或由于淋巴瘤引起的胆囊阻塞而导致的胆汁淤积患者）
• 血清肌酐≤1.5x ULN或肌酐清除率（由Cockroft-Gault）≥50mL/min定义的足够肾功能
• 有生育潜力的妇女（WOCBP）和男性在性活跃时必须同意使用有效的避孕。这适用于WOCBP签署知情同意书的签署时间和6个月之间的时间段，以及在最后一次研究治疗后的男性。一名妇女被认为具有生育潜力，即肥沃，遵循初潮，直到成为绝经后，除非永久无菌。永久性灭菌方法包括但不限于子宫切除术，双边分式切除术和双侧卵巢切除术。绝经后状态定义为没有其他医疗原因的连续12个月的月经。绝经后范围内的高卵泡刺激激素（FSH）水平可用于确认不使用激素避孕或荷尔蒙替代疗法的女性中绝经后状态。请求调查员或指定的同事向患者提供建议如何实现高效的避孕药，例如宫内装置（IUD），宫内激素释放系统（IUS），双侧管闭塞，输精管切除术，使用两种形式和性欲。除非女性伴侣永久无菌，否则必须使用男性患者使用避孕套。
• 理解能力和愿意签署书面知情同意文件

排除标准：

• 接受癌症疗法（即化学疗法，放射治疗，免疫疗法，生物治疗，荷尔蒙治疗，手术和/或肿瘤栓塞术）的患者在第1天/天1周内进行以下例外：

  • 如果完成> 1周的C1D1，则允许有限的姑息辐射
• 每日剂量高于15 mg泼尼松或同等的每日剂量治疗。先前的皮质类固醇治疗必须在C1D1前至少7天停止或还原为允许的剂量。

• 其他恶性肿瘤的历史，除了：

  • 治疗治疗的恶性肿瘤治疗治疗，并且在第一次剂量的研究药物之前，没有已知的活性疾病≥2年
  • 经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或lentigo maligna没有疾病的证据
  • 充分治疗的癌症没有疾病的证据。
  • 主动监测时局部前列腺癌和低风险前列腺癌
• 在开始研究治疗时自体干细胞移植的三个月内
• 在开始研究治疗时，在同种异体干细胞移植的六个月内，或在开始研究治疗后6周内需要全身治疗或预防的宿主疾病与宿主疾病
• 在第一次剂量的研究药物之前，通过直播，衰减的疫苗接种疫苗
• 需要全身免疫抑制的自身免疫性病史
• 最近需要静脉注射抗生素的感染，该抗生素在第一次剂量的研究药物或任何不受控制的全身感染之前完成≤7天
• 只要没有活性感染的证据并且不包括在禁止药物列表中，持续使用预防性抗生素的患者才有资格
• 已知的出血疾病（例如冯·威勒氏病）或血友病
• 入学前3个月内三个月内中风或内出血' target='_blank'>颅内出血病史
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知史。根据局部法规，所有患者必须在研究药物开始使用艾滋病毒的血液测试之前，在研究药物开始前接受HIV筛查。
• 丙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）。所有患者必须在研究药物开始前28天内对HBV和HCV进行筛查。 HBSAG或HBCAB呈阳性的患者如果他们对HBV-DNA负阴，则应接受预防性抗病毒疗法。如果HCV-RNA为阴性，则抗HCV抗体阳性的患者将符合条件。
• 基线时CMV PCR阳性
• 首次剂量研究药物的4周内进行大型手术
• 调查人员认为，任何威胁生命
• 纽约心脏协会功能分类所定义的不受控制的心律失常或3级或4级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭；或心肌梗塞，不稳定的心绞痛或急性冠状动脉综合征的病史。
• 无法吞咽胶囊或吸收不良综合征，疾病显着影响胃肠道功能，或切除胃或小肠当前会影响吸收，有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎，或部分或完全或完整的肠道阻塞
• 任何严重程度和/或严重受损的肺功能的间质性肺疾病的病史或同时病史（研究人员判断）
• 同时诊断嗜铬细胞瘤
• 哺乳或怀孕。在治疗开始前最多需要7天的儿童携带潜力的妇女必须进行怀孕测试，并且必须记录下结果
• 接受任何其他抗癌研究剂的患者
• 中枢神经系统的已知淋巴主参与
• 需要药物的癫痫发作障碍
• 需要华法林或其他维生素K拮抗剂进行抗凝的患者（与总体研究主席进行协商后，允许其他抗凝剂）。
• 同时服用强烈的CYP3A抑制剂或诱导剂的药物或食物在开始研究后的7天内服用（表3）。
• 草药在开始研究治疗后的7天内被排除在外（第5.5.1节）。
• 尽管医疗管理最佳，但不受控制的动脉高血压
• 类型1或2型糖尿病，含HBA1C> 8.5％
• 对任何测试药物，测试药物类别或配方中的赋形剂的已知超敏反应

• Abbvie
• 拜耳

• 最大耐受剂量与Copanlisib结合使用（推荐的II期剂量（RP2D） - 第1阶段[时间范围：28天最高1年]
  由协议指定的DLT标准评估的最高剂量的药物组合不会引起不可接受的副作用。
• 总体响应率（ORR） - II期[时间范围：28天]
  根据Lugano标准，定义为部分响应（PR）和完全响应（CR）率。

• 部分响应率（PR）[时间范围：28天]
  按照卢加诺标准
• 完全回复率（CR）[时间范围：28天]
  按照卢加诺标准
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：每3个月至1年]
  患者对治疗的反应时间
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从随机化（或注册）到首先记录的进展日期或死亡日期的时间，任何原因的死亡日期，以最高为准，最多5年。这是给予的
  从随机分组（或注册）到由于任何原因导致的进展或死亡的时间。在上次疾病评估的日期，对没有疾病进展的参与者进行了审查。
• 总生存期（OS）[时间范围：从随机分组（或注册）到任何原因的死亡日期，最多评估了5年。这是给予的
  由于任何原因或最后一个已知的活着的原因，从随机化（或注册）到死亡的时间。
• 外显子测序[时间范围：最多1年]
  基因组分类器将应用于DLBCL活检样品的整个外显子组测序（WES），以确定基因组簇。

这项研究正在评估两种药物Copanlisib和Venetoclax的组合，作为trapsed/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的可能治疗方法

这项研究涉及的研究药物的名称是：

• Copanlisib
• Venetoclax

这项研究是一项开放标签，多中心的，非随机的I/II期研究，对复发/难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的患者中的Copanlisib + Venetoclax。

I期临床试验测试了研究药物的安全性，并尝试定义适当的研究药物以用于进一步研究。 II期临床试验测试了研究药物以了解该药物是否在治疗特定疾病方面的安全性和有效性。“研究”意味着正在研究这些药物。

Copanlisib是一种静脉注射药物，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗成年患者的复发性卵泡淋巴瘤，这些患者至少接受了两种先前的疗法。 Venetoclax是一种口服药物，由美国FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和某些白血病' target='_blank'>急性髓性白血病（AML）的患者。 FDA尚未批准Copablisib或Venetoclax治疗DLBCL或Copanlisib和Venetoclax作为任何疾病的治疗方法。

在本研究的第一阶段部分中，研究人员正在寻求确定可以安全地与Copanlisib赠送的Venetoclax的剂量，并了解这种组合的副作用。

在II期试验中，研究人员将确定Venetoclax和Copanlisib对R/R DLBCL的治疗的有效性。实验室的数据表明，某些DLBCL子集富含突变，使它们对Copanlisib Plus Venetoclax的组合敏感。这项研究将研究癌症的遗传变化，并确定特定基因的异常是否或多或少使这些药物有效。

预计大约有48人将参加这项研究。

制药公司拜耳（Bayer）通过为这项研究提供研究药物和资金来支持这项研究。制药公司Abbvie通过为这项研究提供研究药物和资金来支持这项研究。

• 扩散的大B细胞淋巴瘤
• 复发的大型B细胞淋巴瘤
• 难治性扩散大B细胞淋巴瘤

• 药物：Copanlisib
  静脉输注
  其他名称：aliqopa
• 药物：venetoclax
  片剂口服
  其他名称：venclexta

• 实验：剂量升级copanlisib + venetoclax

  阶段1

  • 使用3+3设计将发生剂量升级
  • Copanlisib将在28天周期中的第1、8和15天进行IV管理
  • Venetoclax将每天在每个28天周期中口服。在周期1期间，在门诊环境中进行Venetoclax剂量升高
  干预措施：

  • 药物：Copanlisib
  • 药物：venetoclax
• 实验：推荐的II期剂量（RP2D）Copanlisib + Venetoclax
  患者将用Copanlisib与Venetoclax结合治疗，并在建议的II期剂量（RP2D）治疗。
  干预措施：

  • 药物：Copanlisib
  • 药物：venetoclax

纳入标准：

• 根据2016年WHO分类的确认诊断DLBCL。具有MYC和BCL-2和/或BCL-6的易位的高级B细胞淋巴瘤患者符合条件
• 自体干细胞移植或嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法或不作为这些疗法的候选者复发
• 愿意进行治疗前活检。如果认为不安全进行活检，则可以在与PI讨论后使用档案组织样品。如果符合实验室手册中指定的标准，则可以在90天内进行的档案样本在没有干预治疗的情况下进行。
• ECOG性能状态<2
• 年龄≥18岁

• 患者必须在筛查时符合以下血液学标准：

  • 绝对中性粒细胞计数≥1000细胞/mm3（0.5 x 109/L），在筛查前至少7天，没有白血细胞生长因子使用。
  • 血小板计数≥75,000细胞/mm3（75 x 109/l）或≥50,000个细胞/mm3（如果有记录的骨髓疾病参与），没有血小板在筛查后的7天内没有血小板输血，
  • 血红蛋白（Hb）≥8g/dL，在筛查后7天内没有输血
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5x ULN（肿瘤受累患者≤5x ULN）
• 脂肪酶≤1.5x ULN
• 总胆红素≤1.5x ULN（吉尔伯特综合症患者的<3 x ULN，由于肝Hilum的压缩腺病或肝脏参与或由于淋巴瘤引起的胆囊阻塞而导致的胆汁淤积患者）
• 血清肌酐≤1.5x ULN或肌酐清除率（由Cockroft-Gault）≥50mL/min定义的足够肾功能
• 有生育潜力的妇女（WOCBP）和男性在性活跃时必须同意使用有效的避孕。这适用于WOCBP签署知情同意书的签署时间和6个月之间的时间段，以及在最后一次研究治疗后的男性。一名妇女被认为具有生育潜力，即肥沃，遵循初潮，直到成为绝经后，除非永久无菌。永久性灭菌方法包括但不限于子宫切除术，双边分式切除术和双侧卵巢切除术。绝经后状态定义为没有其他医疗原因的连续12个月的月经。绝经后范围内的高卵泡刺激激素（FSH）水平可用于确认不使用激素避孕或荷尔蒙替代疗法的女性中绝经后状态。请求调查员或指定的同事向患者提供建议如何实现高效的避孕药，例如宫内装置（IUD），宫内激素释放系统（IUS），双侧管闭塞，输精管切除术，使用两种形式和性欲。除非女性伴侣永久无菌，否则必须使用男性患者使用避孕套。
• 理解能力和愿意签署书面知情同意文件

排除标准：

• 接受癌症疗法（即化学疗法，放射治疗，免疫疗法，生物治疗，荷尔蒙治疗，手术和/或肿瘤栓塞术）的患者在第1天/天1周内进行以下例外：

  • 如果完成> 1周的C1D1，则允许有限的姑息辐射
• 每日剂量高于15 mg泼尼松或同等的每日剂量治疗。先前的皮质类固醇治疗必须在C1D1前至少7天停止或还原为允许的剂量。

• 其他恶性肿瘤的历史，除了：

  • 治疗治疗的恶性肿瘤治疗治疗，并且在第一次剂量的研究药物之前，没有已知的活性疾病≥2年
  • 经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或lentigo maligna没有疾病的证据
  • 充分治疗的癌症没有疾病的证据。
  • 主动监测时局部前列腺癌和低风险前列腺癌
• 在开始研究治疗时自体干细胞移植的三个月内
• 在开始研究治疗时，在同种异体干细胞移植的六个月内，或在开始研究治疗后6周内需要全身治疗或预防的宿主疾病与宿主疾病
• 在第一次剂量的研究药物之前，通过直播，衰减的疫苗接种疫苗
• 需要全身免疫抑制的自身免疫性病史
• 最近需要静脉注射抗生素的感染，该抗生素在第一次剂量的研究药物或任何不受控制的全身感染之前完成≤7天
• 只要没有活性感染的证据并且不包括在禁止药物列表中，持续使用预防性抗生素的患者才有资格
• 已知的出血疾病（例如冯·威勒氏病）或血友病
• 入学前3个月内三个月内中风或内出血' target='_blank'>颅内出血病史
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知史。根据局部法规，所有患者必须在研究药物开始使用艾滋病毒的血液测试之前，在研究药物开始前接受HIV筛查。
• 丙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）。所有患者必须在研究药物开始前28天内对HBV和HCV进行筛查。 HBSAG或HBCAB呈阳性的患者如果他们对HBV-DNA负阴，则应接受预防性抗病毒疗法。如果HCV-RNA为阴性，则抗HCV抗体阳性的患者将符合条件。
• 基线时CMV PCR阳性
• 首次剂量研究药物的4周内进行大型手术
• 调查人员认为，任何威胁生命
• 纽约心脏协会功能分类所定义的不受控制的心律失常或3级或4级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭；或心肌梗塞，不稳定的心绞痛或急性冠状动脉综合征的病史。
• 无法吞咽胶囊或吸收不良综合征，疾病显着影响胃肠道功能，或切除胃或小肠当前会影响吸收，有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎，或部分或完全或完整的肠道阻塞
• 任何严重程度和/或严重受损的肺功能的间质性肺疾病的病史或同时病史（研究人员判断）
• 同时诊断嗜铬细胞瘤
• 哺乳或怀孕。在治疗开始前最多需要7天的儿童携带潜力的妇女必须进行怀孕测试，并且必须记录下结果
• 接受任何其他抗癌研究剂的患者
• 中枢神经系统的已知淋巴主参与
• 需要药物的癫痫发作障碍
• 需要华法林或其他维生素K拮抗剂进行抗凝的患者（与总体研究主席进行协商后，允许其他抗凝剂）。
• 同时服用强烈的CYP3A抑制剂或诱导剂的药物或食物在开始研究后的7天内服用（表3）。
• 草药在开始研究治疗后的7天内被排除在外（第5.5.1节）。
• 尽管医疗管理最佳，但不受控制的动脉高血压
• 类型1或2型糖尿病，含HBA1C> 8.5％
• 对任何测试药物，测试药物类别或配方中的赋形剂的已知超敏反应

• Abbvie
• 拜耳