癌细胞可以通过患者自己的免疫系统识别，该过程称为“癌症免疫周期”（Chen＆Mellman 2013; Mellman 2013; Mellman 2013; Chen＆Mellman 2017）。

通过阻止抑制性T细胞受体CTLA-4和/或PD-1/-L1轴来实现显着的抗肿瘤活性。单克隆抗体（MAB）治疗的免疫检查点抑制已成为晚期黑色素瘤，肾细胞癌，非小细胞肺癌，淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤和膀胱癌患者的护理标准。适应症正在不断扩大。 PD-1/-L1和CTLA-4抑制的活性已与先前存在的抗肿瘤T细胞反应的标志（在肿瘤微环境（TME）中存在活化的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）（CTL）的标志，这是从转录中明显的肿瘤细胞的曲线）和PD-L1表达（响应T细胞分泌的IFN-）。癌细胞的突变负荷以及癌细胞基因组中高度免疫原性的新作用的存在是癌细胞引起免疫反应的能力的基础（Tumeh，Harview等，2014）。 CTLA-4治疗的反应与癌细胞I类分子的表达有关（Tumeh，Harview等，2014）。

在免疫异常肿瘤中，关键作用归因于从TME中消除髓样树突状细胞（MYDC）。 MYDC在TME内抗肿瘤CTL活性的活性的启动和协调中起关键作用（Rodig，Gusenleitner等人，2017年）。在动物模型中，已证明MYDC在“许可”抗肿瘤CTL中起着至关重要的作用，以消除肿瘤细胞。诸如WNT/Catenin途径之类的致癌信号通路的激活可能导致从TME中排除髓样DC（Broz等人，2014年； Spranger＆Gajewski 2016）。在侵袭性边缘和转移中的缺乏与CTL激活有缺陷相关，从而使转移逃脱了抗肿瘤免疫反应（Salmon，Idoyaga等人，2016年）。这些MYDC还迁移到肿瘤淋巴结中，并将肿瘤抗原呈现为这些继发性淋巴机器人的T细胞（Salmon，Idoyaga等，2016）。在小鼠模型中，显示出肿瘤的BATF3树突状细胞是效应T细胞运输和过养T细胞疗法成功所必需的（Roberts等人，2016年）。与来自癌症基因组地图集的266个黑色素瘤中的新抗原负荷相比，髓样DC的存在与“ T细胞发炎的TME特征”更加密切相关（Spranger，Luke等人，2016年）。

存在两个重要的人MyDC子集，它们通过BDCA-1或BDCA-3表面标记的表达而分化。 CD1C（BDCA-1）+抗原在人类树突细胞上特别表达，该细胞是CD11CHIGHCD123LOW，代表了人类血液中MyDC的主要子集（约占所有外周血单核细胞（PBMCS）的0.6％）。 CD1C（BDCA-1）+ MYDC具有单核细胞形态，表达髓样标记，例如CD13和CD33以及FC受体，例如CD32，CD64和FCERI。此外，MyDC被确定为CD4+，LIN（CD3，CD16，CD19，CD20，CD56） - ，CD2+，CD45RO+，CD141（BDCA-3） - ，CD303（BDCA-2） - 和CD304（BDCA-4// Neuropilin-1） - 。

CD1C（BDCA-1）+ MYDC的比例CD14和CD11b。这些CD14和CD1C（BDCA-1）的双阳性细胞具有免疫抑制能力，并抑制了体外T细胞增殖。在使用CD1C（BDCA-1）+细胞进行免疫刺激目的之前，该细胞类型的耗竭是首选的（Bakdash，Buschow等人，2016年）。

CD1C（BDCA-1）+ MYDC在免疫原性死亡后肿瘤抗原的交叉表演中起着重要作用（Di Blasio，Wortel等，2016）。在肿瘤生长的条件下，MYDC将不足至肿瘤微环境，不会被激活，因此在肿瘤微环境中没有有效地协调抗肿瘤免疫，并且在肿瘤淋巴结中呈现肿瘤相关的抗原。当适当地激活时，人CD1C（BDCA-1）+树突状细胞分泌高水平的IL-12并有效地质量CTL反应（Di Blasio，Wortel等人，2016年）。在体外，CD1C（BDCA-1）+ MyDC的IL-12产生可以通过外源性IFN-（Nizzoli，Krietsch等人，2013）CD1C（BDCA-1）+ MyDC自发地“部分成熟”，在12小时内自发地“部分成熟”隔离。最佳的成熟度与IFN的分泌以及刺激的T淋巴细胞对Th1表型的取向仅在Toll-like受体刺激后才能实现（Nizzoli，Krietsch等人，2013年）。

动物模型已经确定了腹腔内腹腔内给药的安全性和功效。发现与静脉内剂量相比，以[1：100]的比例给药的CTLA-4阻断MAB的CTLA-4阻塞MAB导致等效的抗肿瘤作用，并且与系统性较低的毒性相关（Skold，Van Beek等，2015） （Marabelle，Kohrt等人，2013年）。在我们研究组进行的晚期黑色素瘤患者的临床试验中，肿瘤内注射CD1C（BDCA-1）+ MYDC以及CTLA-4阻断MAB ipilimumab以及PD-1阻断MAB Nivolumab的静脉内给药的CTLA-4阻塞MAB Nivolumab是被证明可行且安全。抗PD-L1 IgG1 MAB的肿瘤内给药可能会增加抗体依赖性细胞细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）的潜力。

此外，研究人员先前已经研究了SBRT对原发性肿瘤和转移性位置的实用性接受治疗的人群，有30％的患者达到了完全的代谢缓解（Collen，Christian等，2014）。放射疗法（RT）已被认为与免疫检查点阻滞有潜在的协同作用。通过辐射杀死肿瘤细胞会导致肿瘤抗原的释放，减少TME内的免疫抑制，并通过上调免疫原性细胞表面标记并诱导免疫原性细胞死亡来振兴癌症免疫周期（Dewan，Galloway，Galloway，Rubner.2009; Kulner，Rubner; kulner; kulner; kulner; kulner;等人2014; Frey，Ruckert等人2017）。此外，已经表明，RT诱导的免疫原性死亡可以在体外触发直流成熟和激活（Kulzer等人，2014年），为将DC-疗法与RT结合在一起提供了明确的理由。

在这项II期临床试验中，研究人员提议与全身性PD-1免疫检查点封锁（Pembrolizumab）结合使用，具有或没有肿瘤内PD-L1/CTLA-4抑制作用加上肿瘤内肿瘤内给药CD1C（BDCA-1）（BDCA-1）（BDCA-1）（BDCA-1）， + / CD141（BDCA-3）+ MYDC。

• 药物：avelumab

  AVELUMAB（200mg/10ml溶液）将通过肿瘤内注射以最大总剂量为40 mg（= 2 ml的200mg/10ml溶液），然后在第1天进行，然后在随后的15、29、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43和71。

  AVELUMAB的总剂量（200mg/10mL溶液）每次治疗将高达2.0毫升。每个病变的注射体积范围从<0.5 cm的病变范围为0.05 mL到2.0 mL的病变> 2.0 mL，直径> 5 cm。

  不需要在个别患者中注射所有病变。

  其他名称：Bavencio
• 药物：ipilimumab 5 mg/ml

  ipilimumab（50mg/10ml溶液）将通过肿瘤内注射以最大总剂量为10 mg（= 2 ml的50mg/10ml溶液），然后在第1天进行，然后在随后的15、29、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、57和71。

  每次治疗的总剂量ipilimumab（50mg/10ml溶液）的总剂量最高为2.0 mL。每个病变的注射体积范围从<0.5 cm的病变范围为0.05 mL到2.0 mL的病变> 2.0 mL，直径> 5 cm。

  不需要在个别患者中注射所有病变。基于病变大小

  其他名称：Yervoy
• 药物：4毫升注射pembrolizumab 100毫克
  第一次通过静脉内途径在30分钟内通过静脉内路线的第一次给药。每21天（如有必要的（如有必要）或之后）每天最多±3天）。
  其他名称：keytruda
• 其他：CD1C（BDCA-1）+ / CD141（BDCA-3）+ MYDC

  CD1C（BDCA-1）+ / CD141（BDCA-3）+ MYDC将通过肿瘤内注射在第1天（大约在肿瘤后24小时）注射A ipilumab en ipilimumab的病变中通过肿瘤内注射给药。

  每次肿瘤内治疗过程中，总施用的CD1C（BDCA-1）+/ CD141（BDCA-3）+ MYDC体积将高达4.0 mL。每个病变的注射体积（皮肤，软组织或淋巴结转移酶）的病变<0.5 cm的0.1 mL范围为0.1 mL至4.0 ml，直径为最长的病变> 5 cm。不需要在个别患者中注射所有病变。

  CD1C（BDCA-1）+ / CD141（BDCA-3）+ MYDC注入体积的测定基于病变大小。

  当病变聚集在一起时，根据表确定CD1C（BDCA-1）+ / CD141（BDCA-3）+ MYDC注射体积，根据病变大小，将它们注射为单个病变。

• 主动比较器：立即治疗组：

  在-3，-1和1时，将对受试者施用8 Gy的SBRT级分。在第1天，大约在上次SBRT分数后大约2小时，肿瘤内注射ipilimumab（Yervoy®，50mg/10ml溶液），最大总剂量为10 mg（= 2 mL 50mg/10ml溶液）和A avelumab（Bavencio® ，最大总剂量为40 mg（= 2 mL的200mg/10ml溶液），将进行200mg/10ml溶液）。受试者还将接受pembrolizumab（KeyTruda®，100 mg/4ml溶液）的标准200mg（固定剂量）静脉输注。

  在第2天，自体，非终止操纵的CD1C（BDCA-1）+ / CD141（BDCA-3）+ MYDC将被肿瘤内给药。先前冷冻保存的CD1C（BDCA-1）+ / CD141（BDCA-3）+ MYDC将在给药前解冻。

  在第21天和此后每21天，将进行与第1天相同剂量的ipilimumab和avelumab和iv pembrolizumab的注射。疾病进展将停止治疗

  干预措施：

  • 药物：avelumab
  • 药物：ipilimumab 5 mg/ml
  • 药物：4毫升注射pembrolizumab 100毫克
  • 其他：CD1C（BDCA-1）+ / CD141（BDCA-3）+ MYDC
• 主动比较器：当代控制臂

  在-3，-1和1时，将对受试者施用8 Gy的SBRT级分。在第1天，此后每 + 21天，受试者将获得标准的200mg（固定剂量）IV Pembrolizumab（KeyTruda®，100 mg/4ml溶液）剂量。

  关于疾病进展，将进行肿瘤内给药，如“立即治疗”手臂。因此，将执行最大总剂量为10 mg的ipilimumab的肿瘤内注射，最大总剂量为40 mg。将继续以200毫克的剂量给药。

  全身PET/CT的肿瘤反应评估将在第12周和此后每12周安排在治疗阶段； 。将在每次肿瘤内研究药物给药时进行筛查期间，将在肿瘤组织进行筛查期间进行基线扫描

  干预措施：

  • 药物：avelumab
  • 药物：ipilimumab 5 mg/ml
  • 药物：4毫升注射pembrolizumab 100毫克
  • 其他：CD1C（BDCA-1）+ / CD141（BDCA-3）+ MYDC

纳入标准：

• •主题在启动任何特定研究活动/程序之前已提供了书面知情同意书。

  • 在知情同意时，男性或女性≥18岁。
  • 所有受试者都必须具有组织学确认的晚期NSCLC（鳞状或非颈部），无法完全通过手术切除所有受试者，所有受试者都必须在pembrolizumab之前接受过（是否有或没有细胞毒性化学疗法或其他其他药物），并且对这种治疗方法没有反应（患者必须是对患者的反应（以稳定或疾病的进展记录为对这一一线疗法的最佳反应）。
  • 寡聚的“ NSCLC由许多转移位点定义7
  • ECOG性能状态为0或1
  • 患者需要通过内支支气管超声（EBUS）甚至临床上的超声/ CT螺旋率安全地注射≥1个转移性病变（最长直径为≥10mm）。病变也应适合安全活检。
  • 注射转移需要有资格获得SBRT
  • 在入学前14天内确定的足够器官功能
  • 女性生育潜力的受试者应在入学前72小时内进行阴性尿液或血清妊娠试验。如果尿液妊娠试验阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
  • 受试者具有肿瘤样本（在研究参与之前获得的代表性档案组织样品或新获得活检）。受试者在筛查期间必须提交肿瘤样本。具有无可用档案样本的受试者可以接受新的活检，并具有不可估计的新获得活检的受试者可以根据研究者的酌情决定进行重生。
  • 受试者应具有足够的血管通道接受白细胞术

排除标准：

• 已知的活性中枢神经系统（CNS）转移。先前治疗的脑转移的受试者只要稳定就可以参与（在第一次剂量研究治疗前至少四个星期没有进展的证据，并且任何神经系统症状都恢复为基线）转移酶，不使用甲基泼尼松或等效的类固醇> 8 mg/天。该异常不包括瘦脑转移，而不论临床状况如何。

  • 需要全身治疗替代疗法的活性自身免疫性疾病的病史或证据（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法，用于肾上腺或垂体不足等）。
  • 免疫缺陷状态的病史或证据（例如，遗传免疫缺陷，器官移植或白血病）
  • pembrolizumab在第一线治疗期间严重的免疫相关事件的病史
  • 在过去的5年中，其他恶性肿瘤的病史先前接受免疫检查点抑制剂（包括但不限于PD-1，PD-L1和CTLA-4阻断MAB）的生物癌症治疗，有针对性的治疗或28次大手术的病史入学前几天，由于癌症治疗在入学前超过28天，因此未从不良事件中回收到1级或更高的CTCAE级。受试者不应进行持续的3或4级免疫相关或与化学疗法有关的不良事件。目前在另一项研究设备或药物研究中接受治疗，或者自结束在另一个研究装置或药物研究上的治疗以来，预计将需要其他癌症治疗，而在研究中进行局部辐射治疗，除了对骨骼和其他转移的部位进行局部辐射治疗。用于姑息性疼痛管理
  • 参加这项研究的其他研究程序被排除在外。
  • 病史或症状性自身免疫性肺炎，肾小球肾炎，血管炎或其他有症状的自身免疫性疾病或活性自身免疫性疾病或综合症，这些疾病或综合征在过去两年中需要全身治疗
  • 临床上显着免疫抑制的证据
  • 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）疾病
  • 已知的急性或慢性丙型肝炎或丙型肝炎感染
  • 已知的梅毒感染
  • 女性受试者怀孕或母乳喂养，或计划在学习治疗期间以及最后剂量的研究治疗后6个月怀孕
  • 女性受生育潜力的受试者不愿意在研究治疗过程中使用有效避孕方法的可接受方法，以及在绝经后的最后一次研究治疗后6个月（治疗。在没有12个月的闭经的情况下，单个FSH测量是不足。）男性受试者不愿使用在试验参与期间以及最后一次研究治疗后6个月内使用可接受的有效避孕方法。对于这项试验，如果男性患有Azoospermia（无论是由于血管切除术还是由于基本的医疗状况而引起的），则将被认为具有非生殖潜力。注意：可接受的有效避孕方法以知情同意书形式定义。
  • 受试者对剂量期间要施用的任何产品或组件具有已知的敏感性。
  • 可能无法完成所有协议要求的研究访问或程序，并且/或遵守所有必需的研究程序，并遵守主题和研究者的知识
  • 在研究者医师认为，如果咨询了精神病学，药物滥用或任何其他具有临床意义的疾病，病情或疾病（除上述疾病的疾病或疾病）的证据（除了上述疾病或疾病外），如果咨询了，如果咨询了，将对受试者安全或干预构成风险通过研究评估，程序或完成。
  • 是或有直接家庭成员（例如，配偶，父母/法律监护人，兄弟姐妹或儿童），是调查现场或直接参与此试验的赞助人员，除非潜在的机构审查委员会（IRB）/独立道德委员会（IEC）（IEC）批准（由主席或指定人员）允许针对特定主题的此标准例外。
  • 性活跃的受试者不愿意使用屏障方法（男性或女性避孕套），以避免在研究治疗后6个月内和6个月内进行潜在的研究药物传播。
  • 在过去的5年内，已经经历了先前的同种异体造血干细胞移植。 （只要没有移植物与宿主疾病的症状，符合5年前移植的受试者。）
  • 有活跃的结核病史。

癌细胞可以通过患者自己的免疫系统识别，该过程称为“癌症免疫周期”（Chen＆Mellman 2013; Mellman 2013; Mellman 2013; Chen＆Mellman 2017）。

通过阻止抑制性T细胞受体CTLA-4和/或PD-1/-L1轴来实现显着的抗肿瘤活性。单克隆抗体（MAB）治疗的免疫检查点抑制已成为晚期黑色素瘤，肾细胞癌，非小细胞肺癌，淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤和膀胱癌患者的护理标准。适应症正在不断扩大。 PD-1/-L1和CTLA-4抑制的活性已与先前存在的抗肿瘤T细胞反应的标志（在肿瘤微环境（TME）中存在活化的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）（CTL）的标志，这是从转录中明显的肿瘤细胞的曲线）和PD-L1表达（响应T细胞分泌的IFN-）。癌细胞的突变负荷以及癌细胞基因组中高度免疫原性的新作用的存在是癌细胞引起免疫反应的能力的基础（Tumeh，Harview等，2014）。 CTLA-4治疗的反应与癌细胞I类分子的表达有关（Tumeh，Harview等，2014）。

在免疫异常肿瘤中，关键作用归因于从TME中消除髓样树突状细胞（MYDC）。 MYDC在TME内抗肿瘤CTL活性的活性的启动和协调中起关键作用（Rodig，Gusenleitner等人，2017年）。在动物模型中，已证明MYDC在“许可”抗肿瘤CTL中起着至关重要的作用，以消除肿瘤细胞。诸如WNT/Catenin途径之类的致癌信号通路的激活可能导致从TME中排除髓样DC（Broz等人，2014年； Spranger＆Gajewski 2016）。在侵袭性边缘和转移中的缺乏与CTL激活有缺陷相关，从而使转移逃脱了抗肿瘤免疫反应（Salmon，Idoyaga等人，2016年）。这些MYDC还迁移到肿瘤淋巴结中，并将肿瘤抗原呈现为这些继发性淋巴机器人的T细胞（Salmon，Idoyaga等，2016）。在小鼠模型中，显示出肿瘤的BATF3树突状细胞是效应T细胞运输和过养T细胞疗法成功所必需的（Roberts等人，2016年）。与来自癌症基因组地图集的266个黑色素瘤中的新抗原负荷相比，髓样DC的存在与“ T细胞发炎的TME特征”更加密切相关（Spranger，Luke等人，2016年）。

存在两个重要的人MyDC子集，它们通过BDCA-1或BDCA-3表面标记的表达而分化。 CD1C（BDCA-1）+抗原在人类树突细胞上特别表达，该细胞是CD11CHIGHCD123LOW，代表了人类血液中MyDC的主要子集（约占所有外周血单核细胞（PBMCS）的0.6％）。 CD1C（BDCA-1）+ MYDC具有单核细胞形态，表达髓样标记，例如CD13和CD33以及FC受体，例如CD32，CD64和FCERI。此外，MyDC被确定为CD4+，LIN（CD3，CD16，CD19，CD20，CD56） - ，CD2+，CD45RO+，CD141（BDCA-3） - ，CD303（BDCA-2） - 和CD304（BDCA-4// Neuropilin-1） - 。

CD1C（BDCA-1）+ MYDC的比例CD14和CD11b。这些CD14和CD1C（BDCA-1）的双阳性细胞具有免疫抑制能力，并抑制了体外T细胞增殖。在使用CD1C（BDCA-1）+细胞进行免疫刺激目的之前，该细胞类型的耗竭是首选的（Bakdash，Buschow等人，2016年）。

CD1C（BDCA-1）+ MYDC在免疫原性死亡后肿瘤抗原的交叉表演中起着重要作用（Di Blasio，Wortel等，2016）。在肿瘤生长的条件下，MYDC将不足至肿瘤微环境，不会被激活，因此在肿瘤微环境中没有有效地协调抗肿瘤免疫，并且在肿瘤淋巴结中呈现肿瘤相关的抗原。当适当地激活时，人CD1C（BDCA-1）+树突状细胞分泌高水平的IL-12并有效地质量CTL反应（Di Blasio，Wortel等人，2016年）。在体外，CD1C（BDCA-1）+ MyDC的IL-12产生可以通过外源性IFN-（Nizzoli，Krietsch等人，2013）CD1C（BDCA-1）+ MyDC自发地“部分成熟”，在12小时内自发地“部分成熟”隔离。最佳的成熟度与IFN的分泌以及刺激的T淋巴细胞对Th1表型的取向仅在Toll-like受体刺激后才能实现（Nizzoli，Krietsch等人，2013年）。

动物模型已经确定了腹腔内腹腔内给药的安全性和功效。发现与静脉内剂量相比，以[1：100]的比例给药的CTLA-4阻断MAB的CTLA-4阻塞MAB导致等效的抗肿瘤作用，并且与系统性较低的毒性相关（Skold，Van Beek等，2015） （Marabelle，Kohrt等人，2013年）。在我们研究组进行的晚期黑色素瘤患者的临床试验中，肿瘤内注射CD1C（BDCA-1）+ MYDC以及CTLA-4阻断MAB ipilimumab以及PD-1阻断MAB Nivolumab的静脉内给药的CTLA-4阻塞MAB Nivolumab是被证明可行且安全。抗PD-L1 IgG1 MAB的肿瘤内给药可能会增加抗体依赖性细胞细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）的潜力。

此外，研究人员先前已经研究了SBRT对原发性肿瘤和转移性位置的实用性接受治疗的人群，有30％的患者达到了完全的代谢缓解（Collen，Christian等，2014）。放射疗法（RT）已被认为与免疫检查点阻滞有潜在的协同作用。通过辐射杀死肿瘤细胞会导致肿瘤抗原的释放，减少TME内的免疫抑制，并通过上调免疫原性细胞表面标记并诱导免疫原性细胞死亡来振兴癌症免疫周期（Dewan，Galloway，Galloway，Rubner.2009; Kulner，Rubner; kulner; kulner; kulner; kulner;等人2014; Frey，Ruckert等人2017）。此外，已经表明，RT诱导的免疫原性死亡可以在体外触发直流成熟和激活（Kulzer等人，2014年），为将DC-疗法与RT结合在一起提供了明确的理由。

在这项II期临床试验中，研究人员提议与全身性PD-1免疫检查点封锁（Pembrolizumab）结合使用，具有或没有肿瘤内PD-L1/CTLA-4抑制作用加上肿瘤内肿瘤内给药CD1C（BDCA-1）（BDCA-1）（BDCA-1）（BDCA-1）， + / CD141（BDCA-3）+ MYDC。

• 药物：avelumab

  AVELUMAB（200mg/10ml溶液）将通过肿瘤内注射以最大总剂量为40 mg（= 2 ml的200mg/10ml溶液），然后在第1天进行，然后在随后的15、29、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43和71。

  AVELUMAB的总剂量（200mg/10mL溶液）每次治疗将高达2.0毫升。每个病变的注射体积范围从<0.5 cm的病变范围为0.05 mL到2.0 mL的病变> 2.0 mL，直径> 5 cm。

  不需要在个别患者中注射所有病变。

  其他名称：Bavencio
• 药物：ipilimumab 5 mg/ml

  ipilimumab（50mg/10ml溶液）将通过肿瘤内注射以最大总剂量为10 mg（= 2 ml的50mg/10ml溶液），然后在第1天进行，然后在随后的15、29、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、43、57和71。

  每次治疗的总剂量ipilimumab（50mg/10ml溶液）的总剂量最高为2.0 mL。每个病变的注射体积范围从<0.5 cm的病变范围为0.05 mL到2.0 mL的病变> 2.0 mL，直径> 5 cm。

  不需要在个别患者中注射所有病变。基于病变大小

  其他名称：Yervoy
• 药物：4毫升注射pembrolizumab 100毫克
  第一次通过静脉内途径在30分钟内通过静脉内路线的第一次给药。每21天（如有必要的（如有必要）或之后）每天最多±3天）。
  其他名称：keytruda
• 其他：CD1C（BDCA-1）+ / CD141（BDCA-3）+ MYDC

  CD1C（BDCA-1）+ / CD141（BDCA-3）+ MYDC将通过肿瘤内注射在第1天（大约在肿瘤后24小时）注射A ipilumab en ipilimumab的病变中通过肿瘤内注射给药。

  每次肿瘤内治疗过程中，总施用的CD1C（BDCA-1）+/ CD141（BDCA-3）+ MYDC体积将高达4.0 mL。每个病变的注射体积（皮肤，软组织或淋巴结转移酶）的病变<0.5 cm的0.1 mL范围为0.1 mL至4.0 ml，直径为最长的病变> 5 cm。不需要在个别患者中注射所有病变。

  CD1C（BDCA-1）+ / CD141（BDCA-3）+ MYDC注入体积的测定基于病变大小。

  当病变聚集在一起时，根据表确定CD1C（BDCA-1）+ / CD141（BDCA-3）+ MYDC注射体积，根据病变大小，将它们注射为单个病变。

• 主动比较器：立即治疗组：

  在-3，-1和1时，将对受试者施用8 Gy的SBRT级分。在第1天，大约在上次SBRT分数后大约2小时，肿瘤内注射ipilimumab（Yervoy®，50mg/10ml溶液），最大总剂量为10 mg（= 2 mL 50mg/10ml溶液）和A avelumab（Bavencio® ，最大总剂量为40 mg（= 2 mL的200mg/10ml溶液），将进行200mg/10ml溶液）。受试者还将接受pembrolizumab（KeyTruda®，100 mg/4ml溶液）的标准200mg（固定剂量）静脉输注。

  在第2天，自体，非终止操纵的CD1C（BDCA-1）+ / CD141（BDCA-3）+ MYDC将被肿瘤内给药。先前冷冻保存的CD1C（BDCA-1）+ / CD141（BDCA-3）+ MYDC将在给药前解冻。

  在第21天和此后每21天，将进行与第1天相同剂量的ipilimumab和avelumab和iv pembrolizumab的注射。疾病进展将停止治疗

  干预措施：

  • 药物：avelumab
  • 药物：ipilimumab 5 mg/ml
  • 药物：4毫升注射pembrolizumab 100毫克
  • 其他：CD1C（BDCA-1）+ / CD141（BDCA-3）+ MYDC
• 主动比较器：当代控制臂

  在-3，-1和1时，将对受试者施用8 Gy的SBRT级分。在第1天，此后每 + 21天，受试者将获得标准的200mg（固定剂量）IV Pembrolizumab（KeyTruda®，100 mg/4ml溶液）剂量。

  关于疾病进展，将进行肿瘤内给药，如“立即治疗”手臂。因此，将执行最大总剂量为10 mg的ipilimumab的肿瘤内注射，最大总剂量为40 mg。将继续以200毫克的剂量给药。

  全身PET/CT的肿瘤反应评估将在第12周和此后每12周安排在治疗阶段； 。将在每次肿瘤内研究药物给药时进行筛查期间，将在肿瘤组织进行筛查期间进行基线扫描

  干预措施：

  • 药物：avelumab
  • 药物：ipilimumab 5 mg/ml
  • 药物：4毫升注射pembrolizumab 100毫克
  • 其他：CD1C（BDCA-1）+ / CD141（BDCA-3）+ MYDC

纳入标准：

• •主题在启动任何特定研究活动/程序之前已提供了书面知情同意书。

  • 在知情同意时，男性或女性≥18岁。
  • 所有受试者都必须具有组织学确认的晚期NSCLC（鳞状或非颈部），无法完全通过手术切除所有受试者，所有受试者都必须在pembrolizumab之前接受过（是否有或没有细胞毒性化学疗法或其他其他药物），并且对这种治疗方法没有反应（患者必须是对患者的反应（以稳定或疾病的进展记录为对这一一线疗法的最佳反应）。
  • 寡聚的“ NSCLC由许多转移位点定义7
  • ECOG性能状态为0或1
  • 患者需要通过内支支气管超声（EBUS）甚至临床上的超声/ CT螺旋率安全地注射≥1个转移性病变（最长直径为≥10mm）。病变也应适合安全活检。
  • 注射转移需要有资格获得SBRT
  • 在入学前14天内确定的足够器官功能
  • 女性生育潜力的受试者应在入学前72小时内进行阴性尿液或血清妊娠试验。如果尿液妊娠试验阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
  • 受试者具有肿瘤样本（在研究参与之前获得的代表性档案组织样品或新获得活检）。受试者在筛查期间必须提交肿瘤样本。具有无可用档案样本的受试者可以接受新的活检，并具有不可估计的新获得活检的受试者可以根据研究者的酌情决定进行重生。
  • 受试者应具有足够的血管通道接受白细胞术

排除标准：

• 已知的活性中枢神经系统（CNS）转移。先前治疗的脑转移的受试者只要稳定就可以参与（在第一次剂量研究治疗前至少四个星期没有进展的证据，并且任何神经系统症状都恢复为基线）转移酶，不使用甲基泼尼松或等效的类固醇> 8 mg/天。该异常不包括瘦脑转移，而不论临床状况如何。

  • 需要全身治疗替代疗法的活性自身免疫性疾病的病史或证据（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法，用于肾上腺或垂体不足等）。
  • 免疫缺陷状态的病史或证据（例如，遗传免疫缺陷，器官移植或白血病）
  • pembrolizumab在第一线治疗期间严重的免疫相关事件的病史
  • 在过去的5年中，其他恶性肿瘤的病史先前接受免疫检查点抑制剂（包括但不限于PD-1，PD-L1和CTLA-4阻断MAB）的生物癌症治疗，有针对性的治疗或28次大手术的病史入学前几天，由于癌症治疗在入学前超过28天，因此未从不良事件中回收到1级或更高的CTCAE级。受试者不应进行持续的3或4级免疫相关或与化学疗法有关的不良事件。目前在另一项研究设备或药物研究中接受治疗，或者自结束在另一个研究装置或药物研究上的治疗以来，预计将需要其他癌症治疗，而在研究中进行局部辐射治疗，除了对骨骼和其他转移的部位进行局部辐射治疗。用于姑息性疼痛管理
  • 参加这项研究的其他研究程序被排除在外。
  • 病史或症状性自身免疫性肺炎，肾小球肾炎，血管炎或其他有症状的自身免疫性疾病或活性自身免疫性疾病或综合症，这些疾病或综合征在过去两年中需要全身治疗
  • 临床上显着免疫抑制的证据
  • 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）疾病
  • 已知的急性或慢性丙型肝炎或丙型肝炎感染
  • 已知的梅毒感染
  • 女性受试者怀孕或母乳喂养，或计划在学习治疗期间以及最后剂量的研究治疗后6个月怀孕
  • 女性受生育潜力的受试者不愿意在研究治疗过程中使用有效避孕方法的可接受方法，以及在绝经后的最后一次研究治疗后6个月（治疗。在没有12个月的闭经的情况下，单个FSH测量是不足。）男性受试者不愿使用在试验参与期间以及最后一次研究治疗后6个月内使用可接受的有效避孕方法。对于这项试验，如果男性患有Azoospermia（无论是由于血管切除术还是由于基本的医疗状况而引起的），则将被认为具有非生殖潜力。注意：可接受的有效避孕方法以知情同意书形式定义。
  • 受试者对剂量期间要施用的任何产品或组件具有已知的敏感性。
  • 可能无法完成所有协议要求的研究访问或程序，并且/或遵守所有必需的研究程序，并遵守主题和研究者的知识
  • 在研究者医师认为，如果咨询了精神病学，药物滥用或任何其他具有临床意义的疾病，病情或疾病（除上述疾病的疾病或疾病）的证据（除了上述疾病或疾病外），如果咨询了，如果咨询了，将对受试者安全或干预构成风险通过研究评估，程序或完成。
  • 是或有直接家庭成员（例如，配偶，父母/法律监护人，兄弟姐妹或儿童），是调查现场或直接参与此试验的赞助人员，除非潜在的机构审查委员会（IRB）/独立道德委员会（IEC）（IEC）批准（由主席或指定人员）允许针对特定主题的此标准例外。
  • 性活跃的受试者不愿意使用屏障方法（男性或女性避孕套），以避免在研究治疗后6个月内和6个月内进行潜在的研究药物传播。
  • 在过去的5年内，已经经历了先前的同种异体造血干细胞移植。 （只要没有移植物与宿主疾病的症状，符合5年前移植的受试者。）
  • 有活跃的结核病史。