• 监视/ctDNA筛选阶段[时间范围：注册]
  ctDNA筛查（监视）阶段的主要目标是评估ER HER2阴性乳腺癌患者的CTDNA检测（即CTDNA阳性）的发生率，这些患者正在接受护理辅助辅助辅助辅助疗法，但仍然是重新恢复的高风险。
• 治疗阶段[时间范围：通过研究完成，平均6年]
  治疗随机阶段的主要目标是评估与护理标准辅助内分泌疗法相比，palbociclib加芬氏症是否可以改善无复发生存率。

• 次要目标1：临床明显转移或局部疾病与阳性ctDNA结果之间的可行性 - 相关性。 [时间范围：注册]
  估计患有临床明显转移性或局部疾病（即成像为阳性）的患者的比例。
• 次要目标2：功效 - 评估阳性ctDNA结果预测临床复发的能力。 [时间范围：通过学习完成，平均6年]
  评估CTDNA清除，临床复发和研究控制部门复发时间之间的统计相关性。
• 次要目标3：疗效 - 评估CTDNA清除是否与改善复发生存和整体生存有关。 [时间范围：通过学习完成，平均6年]
  评估ctDNA清除率，无复发生存与研究部门的总体存活之间的统计相关性。
• 次要目标4：功效 - 评估组合臂的功效，Palbociclib加上与对照组相比。 [时间范围：通过学习完成，平均6年]
  比较研究两个臂的CTDNA清除，无复发存活与总体存活之间的统计相关性。
• 次要目标5：安全性和耐受性 - CTCAE v5.0所述的患有与治疗相关的不良事件的参与者数量。 [时间范围：通过学习完成，平均6年]
  评估治疗的耐受性和安全性。

监视人群和CTDNA筛查（最多1000名患者）：临床上的高风险，II-III期，阳性，HER2-乳腺癌患者，目前正在接受芳香酶抑制剂或他莫昔芬的辅助内分泌治疗，如果他们有资格进行CTDNA筛查，如果他们有资格进行CTDNA筛查。符合以下任何重复风险的标准之一：（i）预测远处复发或死亡的风险等于或大于预测，RSPC或CTS5计算的15％（对于后期复发），（ii）四个或更多）无论肿瘤大小如何，（III）原发性肿瘤等于或大于5厘米，无论肿瘤状态如何以下也是正确的：3级组织学，大于或等于3 cm肿瘤的大小，高分子风险评分（即DX dx复发评分（Rs）> 26> 26，mammaprint高风险，室内端口> 4，Prosigna SCO，Prosigna SCO re> 60）。

为了开始CTDNA监测，患者目前必须接受内分泌疗法，并且至少完成了6个月，但不超过7年，并且至少需要3年的计划辅助内分泌治疗治疗，而没有远处复发。允许事先辅助CDK4/6治疗，但是自完成CDK4/6治疗以来，至少必须经过12个月的时间，并在这项研究中加入了CTDNA监测。但是，佩内洛普（Penelope）和帕拉斯（Pallas）临床试验的参与者不符合资格。

为了进行筛查，患者将在常规后续诊所就诊期间接受Signatera测试。当前的ASCO/NCCN乳腺癌实践指南建议每4至6个月进行一次随访，以治疗医师的判断力。研究人员预计，根据ER阳性乳腺癌的年度复发率，在初始诊断后1 - 5年之间，筛查阳性率将是最高的患者。然而，由于在随访5年后，所有复发中最多有50％发生，因此，如果患者符合高风险标准，则研究人员在开始辅助内分泌治疗后长达7年开始CTDNA筛查。

• 药物：palbociclib
  4周的周期
  其他名称：iBrance
• 药物：输心
  4周的周期
  其他名称：Faslodex
• 药物：辅助治疗
  护理标准
  其他名称：护理标准

• 实验：手臂A
  palbociclib/fulvestrant组合
  干预措施：

  • 药物：palbociclib
  • 药物：输心
• 主动比较器：手臂B
  辅助治疗
  干预：药物：辅助治疗

纳入标准：

-4.1.1。 II期或III期，男性或女性患者的HER2阴性，侵入性乳腺癌。对于这项研究，ER阳性被定义为通过免疫组织化学（孕酮受体（PR）状态如何）等于或大于10％的ER阳性。 PR阳性但ER阴性癌症患者不符合资格。 HER2负面状态定义为ASCO/CAP 2018实践指南。

（i）如果患者患有同步的双侧ER+乳腺癌组织，则应将两个部位的乳腺癌组织提交给Natera进行CTDNA测试。

（ii）多灶/多中心肿瘤的患者符合条件，应提交最大的癌症重点进行测试。所有肿瘤必须符合HER2和ER+状态的病理标准。

（iii）。接受新辅助疗法并在诊断活检（治疗前）和手术病理学（新辅助治疗后），治疗后标本的ER+和HER2状态之间的ER和HER2结果的患者在确定资格。

4.1.2。目前，将芳香酶抑制剂（或他莫昔芬）作为辅助内分泌疗法，并且已完成至少6个月（即24周），但计划不超过7年，计划了3年的内分泌疗法。患者可以在辅助内分泌治疗的前6个月内登记研究的筛查阶段，但必须在内分泌治疗的6个月内或之后进行第一次CTDNA测试。

（i）允许双膦酸盐治疗。 （ii）月经前患者需要LHRH类似物，然后随机接受胃肠一切。

4.1.3。临床和病理高风险的复发率定义为以下任何一种：（i）使用EPREDICT v2.1（https：//breast.predict.nhs.uk/tool）至少15％预测10年内死亡的风险。或（ii）使用RSPC（https://tools.genomichealth.com/tools/rspctool.aspx）或（iii）至少15％或更大的风险，或（iii）至少15％或更大的风险10年内CTS5（https://www.cts5-calculator.com）的远处转移，对于完成至少4年辅助内分泌治疗或（iv）肿瘤大小> 5 cm的患者，无论淋巴结状态如何，或（v）1-3涉及腋窝淋巴结和以下至少一个；

• 肿瘤大小> 3厘米，
• 高组织学等级（例如3级）。
• 高基因组风险定义为ONCOTYPE DX复发评分> 26，内端评分> 4，Prosigna复发评分≥60或乳房高风险。

（vi）接受术前（新辅助）化学疗法的患者必须具有：

• 大于或等于3厘米的侵入性残留癌症，无论淋巴结状态和3级疾病或> 26/妈妈纹身高/prosigna高/胚胎高地位或
• 大于或等于1 cm的浸润性残留癌（YPT1C）和至少1个阳性淋巴结（YPN+）和3级疾病，或> 26卢比，或乳腺斑点高，或乳房高或prosigna高或prosigna高地位。

4.1.4。患者必须有来自原发性肿瘤的FFPE组织，才能提交给Natera进行CTDNA分析（有关组织提交说明，请参见附录B）。

4.1.5。已签署和日期知情同意，包括愿意随机分配给护理标准与Fulvestrant + Palbociclib。

4.2纳入和排除治疗随机标准

随机纳入标准

4.2.1。 ctDNA分析的阳性，定义为血浆中16个癌症特异性标记中的2个。

4.2.2。在该试验的筛查阶段之外，在商业测试背景下获得的阳性Signatera结果的患者，如果符合其他资格标准，也有资格进行随机分组。

4.2.3。没有关于胸部，腹部和骨盆CT扫描的转移性疾病的证据。

• 如果成像在审查放射科医生之后，转移性疾病的可能性较低，则患者可能会进行随机分组。
• 如果活检为阴性患者有资格进行随机分组，则具有可疑但不确定的成像结果的患者应进行诊断活检。
• 具有转移性疾病或活检证明的转移性疾病的阳性成像的患者没有资格进行随机分组。

4.2.4。绝经前的女性和男性患者必须愿意在试验治疗期间使用足够的避孕方法，并在对照组完成治疗后额外4周，以及最后一次征服后的2年，如果是随机的，则进入实验臂。

绝经后状态定义为：

• 有记录的双侧卵巢切除术。
• 年龄≥60岁。
• 年龄<60岁，闭经连续≥12个月，在绝经后范围内的FSH和雌二醇水平，根据后绝经后的制度参考范围。

足够的避孕定义是一种高效形式（即节制，通过双侧输卵管结扎术，输精管切除术）或两种有效形式（例如非荷尔蒙IUD和遮挡 /咬合囊ca，均具有精子泡沫 /凝胶 /凝胶 /凝胶 /胶片 /胶片 /奶油 /奶油 /奶油 / supporitor） 。

- 禁欲被解释为异性恋性交的“真正禁欲”，因此，“周期性的节制”（例如日历，症状热，卵形后方法）和撤回（coitus interruptus）不被认为没有高度有效。

排除标准

4.1.5。在前12个月中，在per虫和pallas临床试验中使用CDK4/6抑制剂或治疗当前治疗的事先或当前治疗。

4.1.6。入学后，患者无法开始参加另一项乳腺癌治疗临床试验。

4.1.7。除乳腺癌以外，患有当前或过去侵袭性癌症的患者不符合资格，但以下除外：

• 经过足够治疗的皮肤基底或鳞状细胞癌符合条件。
• 先前被诊断为侵入性癌症的癌症幸存者接受了治疗意图治疗，没有疾病复发5年或更长时间，并且被认为是治疗医生将来复发的低风险，也有资格。

4.1.8。患有HER2阳性或三重阴性同步乳腺癌的患者不符合资格。

排除随机标准

4.2.5。患有已知禁忌症的患者接受Fulvestrant和palbociclib或无法忍受这些药物的患者没有资格。

• 绝对中性粒细胞计数小于<1000/mm3;

4.2.6。在调查人员的意见中，任何同时发生的严重和不受控制的医疗状况都会导致不可接受的安全风险或妥协遵守该方案，包括但不限于：

• 胃肠道（GI）功能或GI疾病的损害可能会显着改变口服药物的吸收（例如克罗恩病，溃疡性疾病，不受控制的慢性恶心，呕吐，腹泻，腹泻，厌食症，吸收不良综合征或小肠子切除）。
• 肺炎，间质性肺部疾病或肺纤维化病史。
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）的已知史（测试不是强制性的）。
• 已知的活性丙型肝炎或丙型肝炎（测试不是强制性的）。
• 怀孕或母乳喂养的女性。
• 出血透明的病史（IE传播性血管内凝血，凝血因子缺乏症），这些病史排除了适用的IM注射fulvestrant或LHRH激动剂的IM注射。

4.2.7服用任何CYPC3A4强诱导剂和抑制剂的患者无法改变。

• 监视/ctDNA筛选阶段[时间范围：注册]
  ctDNA筛查（监视）阶段的主要目标是评估ER HER2阴性乳腺癌患者的CTDNA检测（即CTDNA阳性）的发生率，这些患者正在接受护理辅助辅助辅助辅助疗法，但仍然是重新恢复的高风险。
• 治疗阶段[时间范围：通过研究完成，平均6年]
  治疗随机阶段的主要目标是评估与护理标准辅助内分泌疗法相比，palbociclib加芬氏症是否可以改善无复发生存率。

• 次要目标1：临床明显转移或局部疾病与阳性ctDNA结果之间的可行性 - 相关性。 [时间范围：注册]
  估计患有临床明显转移性或局部疾病（即成像为阳性）的患者的比例。
• 次要目标2：功效 - 评估阳性ctDNA结果预测临床复发的能力。 [时间范围：通过学习完成，平均6年]
  评估CTDNA清除，临床复发和研究控制部门复发时间之间的统计相关性。
• 次要目标3：疗效 - 评估CTDNA清除是否与改善复发生存和整体生存有关。 [时间范围：通过学习完成，平均6年]
  评估ctDNA清除率，无复发生存与研究部门的总体存活之间的统计相关性。
• 次要目标4：功效 - 评估组合臂的功效，Palbociclib加上与对照组相比。 [时间范围：通过学习完成，平均6年]
  比较研究两个臂的CTDNA清除，无复发存活与总体存活之间的统计相关性。
• 次要目标5：安全性和耐受性 - CTCAE v5.0所述的患有与治疗相关的不良事件的参与者数量。 [时间范围：通过学习完成，平均6年]
  评估治疗的耐受性和安全性。

监视人群和CTDNA筛查（最多1000名患者）：临床上的高风险，II-III期，阳性，HER2-乳腺癌患者，目前正在接受芳香酶抑制剂或他莫昔芬的辅助内分泌治疗，如果他们有资格进行CTDNA筛查，如果他们有资格进行CTDNA筛查。符合以下任何重复风险的标准之一：（i）预测远处复发或死亡的风险等于或大于预测，RSPC或CTS5计算的15％（对于后期复发），（ii）四个或更多）无论肿瘤大小如何，（III）原发性肿瘤等于或大于5厘米，无论肿瘤状态如何以下也是正确的：3级组织学，大于或等于3 cm肿瘤的大小，高分子风险评分（即DX dx复发评分（Rs）> 26> 26，mammaprint高风险，室内端口> 4，Prosigna SCO，Prosigna SCO re> 60）。

为了开始CTDNA监测，患者目前必须接受内分泌疗法，并且至少完成了6个月，但不超过7年，并且至少需要3年的计划辅助内分泌治疗治疗，而没有远处复发。允许事先辅助CDK4/6治疗，但是自完成CDK4/6治疗以来，至少必须经过12个月的时间，并在这项研究中加入了CTDNA监测。但是，佩内洛普（Penelope）和帕拉斯（Pallas）临床试验的参与者不符合资格。

为了进行筛查，患者将在常规后续诊所就诊期间接受Signatera测试。当前的ASCO/NCCN乳腺癌实践指南建议每4至6个月进行一次随访，以治疗医师的判断力。研究人员预计，根据ER阳性乳腺癌的年度复发率，在初始诊断后1 - 5年之间，筛查阳性率将是最高的患者。然而，由于在随访5年后，所有复发中最多有50％发生，因此，如果患者符合高风险标准，则研究人员在开始辅助内分泌治疗后长达7年开始CTDNA筛查。

• 药物：palbociclib
  4周的周期
  其他名称：iBrance
• 药物：输心
  4周的周期
  其他名称：Faslodex
• 药物：辅助治疗
  护理标准
  其他名称：护理标准

• 实验：手臂A
  palbociclib/fulvestrant组合
  干预措施：

  • 药物：palbociclib
  • 药物：输心
• 主动比较器：手臂B
  辅助治疗
  干预：药物：辅助治疗

纳入标准：

-4.1.1。 II期或III期，男性或女性患者的HER2阴性，侵入性乳腺癌。对于这项研究，ER阳性被定义为通过免疫组织化学（孕酮受体（PR）状态如何）等于或大于10％的ER阳性。 PR阳性但ER阴性癌症患者不符合资格。 HER2负面状态定义为ASCO/CAP 2018实践指南。

（i）如果患者患有同步的双侧ER+乳腺癌组织，则应将两个部位的乳腺癌组织提交给Natera进行CTDNA测试。

（ii）多灶/多中心肿瘤的患者符合条件，应提交最大的癌症重点进行测试。所有肿瘤必须符合HER2和ER+状态的病理标准。

（iii）。接受新辅助疗法并在诊断活检（治疗前）和手术病理学（新辅助治疗后），治疗后标本的ER+和HER2状态之间的ER和HER2结果的患者在确定资格。

4.1.2。目前，将芳香酶抑制剂（或他莫昔芬）作为辅助内分泌疗法，并且已完成至少6个月（即24周），但计划不超过7年，计划了3年的内分泌疗法。患者可以在辅助内分泌治疗的前6个月内登记研究的筛查阶段，但必须在内分泌治疗的6个月内或之后进行第一次CTDNA测试。

（i）允许双膦酸盐治疗。 （ii）月经前患者需要LHRH类似物，然后随机接受胃肠一切。

4.1.3。临床和病理高风险的复发率定义为以下任何一种：（i）使用EPREDICT v2.1（https：//breast.predict.nhs.uk/tool）至少15％预测10年内死亡的风险。或（ii）使用RSPC（https://tools.genomichealth.com/tools/rspctool.aspx）或（iii）至少15％或更大的风险，或（iii）至少15％或更大的风险10年内CTS5（https://www.cts5-calculator.com）的远处转移，对于完成至少4年辅助内分泌治疗或（iv）肿瘤大小> 5 cm的患者，无论淋巴结状态如何，或（v）1-3涉及腋窝淋巴结和以下至少一个；

• 肿瘤大小> 3厘米，
• 高组织学等级（例如3级）。
• 高基因组风险定义为ONCOTYPE DX复发评分> 26，内端评分> 4，Prosigna复发评分≥60或乳房高风险。

（vi）接受术前（新辅助）化学疗法的患者必须具有：

• 大于或等于3厘米的侵入性残留癌症，无论淋巴结状态和3级疾病或> 26/妈妈纹身高/prosigna高/胚胎高地位或
• 大于或等于1 cm的浸润性残留癌（YPT1C）和至少1个阳性淋巴结（YPN+）和3级疾病，或> 26卢比，或乳腺斑点高，或乳房高或prosigna高或prosigna高地位。

4.1.4。患者必须有来自原发性肿瘤的FFPE组织，才能提交给Natera进行CTDNA分析（有关组织提交说明，请参见附录B）。

4.1.5。已签署和日期知情同意，包括愿意随机分配给护理标准与Fulvestrant + Palbociclib。

4.2纳入和排除治疗随机标准

随机纳入标准

4.2.1。 ctDNA分析的阳性，定义为血浆中16个癌症特异性标记中的2个。

4.2.2。在该试验的筛查阶段之外，在商业测试背景下获得的阳性Signatera结果的患者，如果符合其他资格标准，也有资格进行随机分组。

4.2.3。没有关于胸部，腹部和骨盆CT扫描的转移性疾病的证据。

• 如果成像在审查放射科医生之后，转移性疾病的可能性较低，则患者可能会进行随机分组。
• 如果活检为阴性患者有资格进行随机分组，则具有可疑但不确定的成像结果的患者应进行诊断活检。
• 具有转移性疾病或活检证明的转移性疾病的阳性成像的患者没有资格进行随机分组。

4.2.4。绝经前的女性和男性患者必须愿意在试验治疗期间使用足够的避孕方法，并在对照组完成治疗后额外4周，以及最后一次征服后的2年，如果是随机的，则进入实验臂。

绝经后状态定义为：

• 有记录的双侧卵巢切除术。
• 年龄≥60岁。
• 年龄<60岁，闭经连续≥12个月，在绝经后范围内的FSH和雌二醇水平，根据后绝经后的制度参考范围。

足够的避孕定义是一种高效形式（即节制，通过双侧输卵管结扎术，输精管切除术）或两种有效形式（例如非荷尔蒙IUD和遮挡 /咬合囊ca，均具有精子泡沫 /凝胶 /凝胶 /凝胶 /胶片 /胶片 /奶油 /奶油 /奶油 / supporitor） 。

- 禁欲被解释为异性恋性交的“真正禁欲”，因此，“周期性的节制”（例如日历，症状热，卵形后方法）和撤回（coitus interruptus）不被认为没有高度有效。

排除标准

4.1.5。在前12个月中，在per虫和pallas临床试验中使用CDK4/6抑制剂或治疗当前治疗的事先或当前治疗。

4.1.6。入学后，患者无法开始参加另一项乳腺癌治疗临床试验。

4.1.7。除乳腺癌以外，患有当前或过去侵袭性癌症的患者不符合资格，但以下除外：

• 经过足够治疗的皮肤基底或鳞状细胞癌符合条件。
• 先前被诊断为侵入性癌症的癌症幸存者接受了治疗意图治疗，没有疾病复发5年或更长时间，并且被认为是治疗医生将来复发的低风险，也有资格。

4.1.8。患有HER2阳性或三重阴性同步乳腺癌的患者不符合资格。

排除随机标准

4.2.5。患有已知禁忌症的患者接受Fulvestrant和palbociclib或无法忍受这些药物的患者没有资格。

• 绝对中性粒细胞计数小于<1000/mm3;

4.2.6。在调查人员的意见中，任何同时发生的严重和不受控制的医疗状况都会导致不可接受的安全风险或妥协遵守该方案，包括但不限于：

• 胃肠道（GI）功能或GI疾病的损害可能会显着改变口服药物的吸收（例如克罗恩病，溃疡性疾病，不受控制的慢性恶心，呕吐，腹泻，腹泻，厌食症，吸收不良综合征或小肠子切除）。
• 肺炎，间质性肺部疾病或肺纤维化病史。
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）的已知史（测试不是强制性的）。
• 已知的活性丙型肝炎或丙型肝炎（测试不是强制性的）。
• 怀孕或母乳喂养的女性。
• 出血透明的病史（IE传播性血管内凝血，凝血因子缺乏症），这些病史排除了适用的IM注射fulvestrant或LHRH激动剂的IM注射。

4.2.7服用任何CYPC3A4强诱导剂和抑制剂的患者无法改变。