• 确定Trametinib加HCQ组合的安全性，耐受性和可行性在患有Krasmuntion的难治性BTC的受试者中[时间范围：治疗后90天]
  不利事件频率列表
• 评估用三苯甲酸酯和HCQ组合治疗的KRAS突变患者的反应率（RR）（CR+PR）[时间范围：每2个月]
  将报告经历反应（PR + CR）的患者的比例以及80％和95％的双向置信区间
• 访问总体生存（OS）[时间范围：死亡]
  Kaplan-Meier方法

背景：

胆管癌是胆道细长管的癌症。这些试管将胆汁穿过肝脏。这种癌症肿瘤通常具有异常或突变的基因。研究人员认为，多种药物可以减慢胆道基因杂种癌的进展。

客观的：

要查看使用Trametinib和羟基氯喹（HCQ）的组合是否增加了一个人的胆汁道癌（BTC）所需的时间。

合格：

成年人18岁及以上的BTC。

设计：

参与者将通过身体检查，病史和癌症史进行筛查。他们的正常活动能力将被评估。他们将进行血液和尿液检查。他们将提供肿瘤样本。他们将进行心脏检查。他们可能会和心脏病医生交谈。他们可能有眼科检查。他们可能有结核病测试。他们将对胸部，腹部和骨盆进行计算机断层扫描（CT）扫描。它们可能对胸部，腹部，骨盆进行磁共振成像（MRI）扫描。

参与者将在整个研究过程中重复一些筛选测试。

参与者将每天在28天的周期中每天用口腔来服用HCQ和Trametinib片。他们每月将进行一次学习访问。他们将服用药物，直到副作用不良或停止工作。

在治疗期间，参与者将再进行一次肿瘤活检。他们会经常抽血。

治疗结束一个月后，参与者将进行安全后续访问。然后，他们将在余生中每6个月被打电话或发送电子邮件。

背景：

• 在美国每年被诊断出的新的胆道癌（BTC）病例中，大约有6,500例胆囊癌，3,000例肝外胆管癌病例和3,000例肝内胆管癌。
• 胆管癌患者的当前治疗选择有限，并且不考虑这些疾病中已知的生物学和遗传异质性。晚期疾病的中位生存期在大约1年时仍然很差。
• 在BTC的所有亚型中经常检测到激活KRAS突变，在多达40％的BTC中可以发现，主要是在旁边和胆管癌远端（CCA）中。然而，对突变KRA的药理抑制总体上几乎没有临床益处。
• Trametinib是一种可逆的，高度选择性的变构抑制剂，用于细胞原激活的细胞外信号调节激酶MEK1和MEK2。具有KRAS突变的肿瘤细胞通常具有过度活化的细胞外信号相关激酶（ERK）途径，其中激活的MEK是关键成分。然而，肿瘤能够通过上调自噬途径来克服曲妥尼的MEK信号传导抑制。
• 羟氯喹（HCQ）抑制溶酶体酸化并防止自噬体降解以抑制自噬。
• 如果肿瘤携带BRAF突变，则已获得FDA批准Trametinib作为单一药物或其他癌症的治疗。羟氯喹批准用于治疗疟疾，红斑狼疮和急性或慢性类风湿关节炎。
• 临床前研究表明，曲妥尼加上HCQ的联合治疗引起了动物模型中的引人注目的肿瘤消退。

客观的：

- 确定Trametinib Plus Plus羟基氯喹（HCQ）的5个月无进展生存率（PFS）是否在具有KRAS突变的难治性胆汁道癌（BTC）的受试者中是否超过25％。

合格：

• BTC或癌的组织病理学确认高度暗示了BTC的诊断。
• 肿瘤必须具有KRAS突变。
• 患者必须患有不适用于潜在治愈的切除，移植或消融的疾病。
• 年龄大于或等于18岁
• 患者必须通过1.1进行可测量的病变。
• 先前疗法至少两周的冲洗期
• ECOG小于或等于2
• 足够的肾脏，肝和骨髓功能

设计：

- 该研究是开放标记的2期研究。它旨在招募30例难治性BTC患者，以测试以HCQ和Trametinib结合治疗的假设可防止癌症的进展/复发。我们建议这种组合将在KRAS突变患者中具有相对的安全性和抗肿瘤功效。

• 胆管癌
• 胆道癌
• 胆道肿瘤
• 胆管癌

• 药物：Trametinib
  每天口服2毫克
• 药物：羟氯喹
  每天两次口服600毫克-1,200毫克总剂量

• 纳入标准：

• 组织病理学确认

  • 在临床和放射学特征的环境中，胆道型癌（BTC）或癌与病理学一起强烈暗示了BTC的诊断

注意：BTC一词包括肝内或肝外胆管癌（CCA），胆囊癌或截肢癌。

• NCI病理学实验室证实，肿瘤必须具有临床意义的KRAS突变。
• 患者必须接受或不耐受至少一条化学疗法。
• 患者必须至少有1个可测量的病变，可通过1.1版。
• 患者必须患有不适用于潜在治愈的切除，消融或移植的疾病。
• 年龄大于或等于18岁。
• 性能状态（ECOG）0-2
• 如果存在肝肝硬化，患者必须具有儿童pugh评分<7（A类）

• 患者必须具有足够的器官和骨髓功能，如下所示：

  • ANC大于或等于1,500/mcl
  • 血小板大于或等于100,000/mcl
  • 血红蛋白大于或等于9 g/dl
  • 总胆红素如果存在肝硬化：儿童PUGH的一部分。如果没有肝硬化：胆红素应小于或等于1.5 x ULN
  • Alt或AST小于或等于5 x ULN。
  • 肌酐或测量或计算的肌酐清除率（CRCL）（EGFR）也可以代替CRCL）***：<1.5倍机构的正常或大于或大于或等于或等于30 ml/min/min/1.73 m^2肌酐水平大于或等于1.5 x机构ULN

笔记：

Alt（sgpt）=丙氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸丙酮透明氨基酶）；

AST（SGOT）=天冬氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸草乙酸转氨酶）；

GFR =肾小球滤过率； ULN =正常的上限。

***应根据机构标准计算肌酐清除率（CRCL）或EGFR。

• 患者必须至少有1个疾病焦点，这是强制性肿瘤活检并愿意进行的疾病。理想情况下，活检病变不应是可测量的病变之一，尽管这可以由研究人员的酌处权。
• 该研究药物对发展人类胎儿有害。因此，在研究条目中，在研究治疗期间以及最后一次研究后长达4个月，育儿潜力和男性必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法；禁欲）药物。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。
• 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意。

排除标准：

• 在治疗开始或研究剂治疗后2周内接受过护理标准抗癌治疗的患者（例如化学疗法，免疫疗法，内分泌治疗，靶向疗法，生物治疗，肿瘤栓塞，单克隆抗体或其他研究剂），在治疗开始后的4周内，大型田间放疗或大手术。
• 任何未解决的毒性NCI CTCAE v.5级别大于或等于先前的抗癌治疗，除了脱发，白癜风和纳入标准中定义的实验室值外。将逐案评估年级大于或等于2个神经病的患者。
• 具有胆管阻塞，除非内镜下引流/支架，姑息性旁路手术或经皮引流在治疗开始之前可以缓解可治疗的临床相关障碍物。
• 该临床试验的预后不佳，并且由于他们经常出现进行性神经系统功能障碍，因此将已知的脑转移患者排除在该临床试验之外，这会使对神经系统和其他不良事件的评估混淆。
• 在治疗开始前六个月内，患有肝衰竭，例如临床上有意义的腹水，脑病或静脉曲张出血的患者。
• 视网膜静脉阻塞（RVO）或RVO的当前风险因素的历史或当前证据（例如，不受控制的青光眼或眼部高血压，超粘度或高凝性综合征的病史）

• 当前不受控制的，重大的互发疾病的证据包括但不限于以下条件：

  • 心血管疾病：心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭纽约心脏协会3或4级，不稳定的心绞痛，心律失常严重，中风，中风（包括短暂性缺血性攻击[TIA]），心肌梗死（MI），或其他缺血性事件或其他缺血性事件，或者，深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成，肺栓塞）在治疗开始前的3个月内
  • 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏史的史
  • 癫痫发作的历史
  • 首次剂量研究治疗后，计划着手进行新的剧烈运动方案的患者。肌肉活动，例如剧烈运动，可能导致血浆肌酸激酶（CK）水平显着增加
  • 患有与CK升高有关的神经肌肉疾病的患者（例如，炎症性肌病，营养不良' target='_blank'>肌肉营养不良，肌萎缩性侧面硬化症，脊柱肌肉萎缩）
  • 胃肠道功能或胃肠道疾病的损害（例如，溃疡性疾病，恶心，呕吐，腹泻，不良吸收综合征或小肠切除术受到主要研究者（PI）的判断，可能会损害研究药物的吸收）
  • 在调查人员的判断中，由于安全问题或遵守临床研究程序，例如，例如感染/炎症，肠道阻塞，无法吞咽药物（患者可能无法接受（患者可能无法接受），在研究人员的判断中，任何其他情况都会禁忌患者参与临床研究（患者通过喂养管，社会/心理问题等药物等。
• 通过Fridericia（QTCF）> 500毫秒的筛选校正QT间隔
• 除非患者在治疗开始后的6个月内接受有效的抗返回病毒疗法，否
• 除非无法检测到已知的慢性乙型肝炎病毒，除非丙型肝炎病毒（HBV）病毒载量是无法检测的。
• 除非完成治疗并用无法检测到的HCV病毒载荷治愈，否则已知的乙型肝炎病毒（HCV）感染史。
• 已知的先前严重研究药物或其制剂中的任何成分（CTCAE v5.0等级> = 3）。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为研究疗法会造成胎儿伤害。由于在接受研究疗法的母亲接受治疗之后的护理婴儿中存在不良事件的潜在风险，因此，如果母亲接受了研究药物治疗，则应停止母乳喂养。

• 确定Trametinib加HCQ组合的安全性，耐受性和可行性在患有Krasmuntion的难治性BTC的受试者中[时间范围：治疗后90天]
  不利事件频率列表
• 评估用三苯甲酸酯和HCQ组合治疗的KRAS突变患者的反应率（RR）（CR+PR）[时间范围：每2个月]
  将报告经历反应（PR + CR）的患者的比例以及80％和95％的双向置信区间
• 访问总体生存（OS）[时间范围：死亡]
  Kaplan-Meier方法

背景：

胆管癌是胆道细长管的癌症。这些试管将胆汁穿过肝脏。这种癌症肿瘤通常具有异常或突变的基因。研究人员认为，多种药物可以减慢胆道基因杂种癌的进展。

客观的：

要查看使用Trametinib和羟基氯喹（HCQ）的组合是否增加了一个人的胆汁道癌（BTC）所需的时间。

合格：

成年人18岁及以上的BTC。

设计：

参与者将通过身体检查，病史和癌症史进行筛查。他们的正常活动能力将被评估。他们将进行血液和尿液检查。他们将提供肿瘤样本。他们将进行心脏检查。他们可能会和心脏病医生交谈。他们可能有眼科检查。他们可能有结核病测试。他们将对胸部，腹部和骨盆进行计算机断层扫描（CT）扫描。它们可能对胸部，腹部，骨盆进行磁共振成像（MRI）扫描。

参与者将在整个研究过程中重复一些筛选测试。

参与者将每天在28天的周期中每天用口腔来服用HCQ和Trametinib片。他们每月将进行一次学习访问。他们将服用药物，直到副作用不良或停止工作。

在治疗期间，参与者将再进行一次肿瘤活检。他们会经常抽血。

治疗结束一个月后，参与者将进行安全后续访问。然后，他们将在余生中每6个月被打电话或发送电子邮件。

背景：

• 在美国每年被诊断出的新的胆道癌（BTC）病例中，大约有6,500例胆囊癌，3,000例肝外胆管癌病例和3,000例肝内胆管癌。
• 胆管癌患者的当前治疗选择有限，并且不考虑这些疾病中已知的生物学和遗传异质性。晚期疾病的中位生存期在大约1年时仍然很差。
• 在BTC的所有亚型中经常检测到激活KRAS突变，在多达40％的BTC中可以发现，主要是在旁边和胆管癌远端（CCA）中。然而，对突变KRA的药理抑制总体上几乎没有临床益处。
• Trametinib是一种可逆的，高度选择性的变构抑制剂，用于细胞原激活的细胞外信号调节激酶MEK1和MEK2。具有KRAS突变的肿瘤细胞通常具有过度活化的细胞外信号相关激酶（ERK）途径，其中激活的MEK是关键成分。然而，肿瘤能够通过上调自噬途径来克服曲妥尼的MEK信号传导抑制。
• 羟氯喹（HCQ）抑制溶酶体酸化并防止自噬体降解以抑制自噬。
• 如果肿瘤携带BRAF突变，则已获得FDA批准Trametinib作为单一药物或其他癌症的治疗。羟氯喹批准用于治疗疟疾，红斑狼疮和急性或慢性类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎。
• 临床前研究表明，曲妥尼加上HCQ的联合治疗引起了动物模型中的引人注目的肿瘤消退。

客观的：

- 确定Trametinib Plus Plus羟基氯喹（HCQ）的5个月无进展生存率（PFS）是否在具有KRAS突变的难治性胆汁道癌（BTC）的受试者中是否超过25％。

合格：

• BTC或癌的组织病理学确认高度暗示了BTC的诊断。
• 肿瘤必须具有KRAS突变。
• 患者必须患有不适用于潜在治愈的切除，移植或消融的疾病。
• 年龄大于或等于18岁
• 患者必须通过1.1进行可测量的病变。
• 先前疗法至少两周的冲洗期
• ECOG小于或等于2
• 足够的肾脏，肝和骨髓功能

设计：

- 该研究是开放标记的2期研究。它旨在招募30例难治性BTC患者，以测试以HCQ和Trametinib结合治疗的假设可防止癌症的进展/复发。我们建议这种组合将在KRAS突变患者中具有相对的安全性和抗肿瘤功效。

• 胆管癌
• 胆道癌
• 胆道肿瘤
• 胆管癌

• 药物：Trametinib
  每天口服2毫克
• 药物：羟氯喹
  每天两次口服600毫克-1,200毫克总剂量

• 纳入标准：

• 组织病理学确认

  • 在临床和放射学特征的环境中，胆道型癌（BTC）或癌与病理学一起强烈暗示了BTC的诊断

注意：BTC一词包括肝内或肝外胆管癌（CCA），胆囊癌或截肢癌。

• NCI病理学实验室证实，肿瘤必须具有临床意义的KRAS突变。
• 患者必须接受或不耐受至少一条化学疗法。
• 患者必须至少有1个可测量的病变，可通过1.1版。
• 患者必须患有不适用于潜在治愈的切除，消融或移植的疾病。
• 年龄大于或等于18岁。
• 性能状态（ECOG）0-2
• 如果存在肝肝硬化，患者必须具有儿童pugh评分<7（A类）

• 患者必须具有足够的器官和骨髓功能，如下所示：

  • ANC大于或等于1,500/mcl
  • 血小板大于或等于100,000/mcl
  • 血红蛋白大于或等于9 g/dl
  • 总胆红素如果存在肝硬化：儿童PUGH的一部分。如果没有肝硬化：胆红素应小于或等于1.5 x ULN
  • Alt或AST小于或等于5 x ULN。
  • 肌酐或测量或计算的肌酐清除率（CRCL）（EGFR）也可以代替CRCL）***：<1.5倍机构的正常或大于或大于或等于或等于30 ml/min/min/1.73 m^2肌酐水平大于或等于1.5 x机构ULN

笔记：

Alt（sgpt）=丙氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸丙酮透明氨基酶）；

AST（SGOT）=天冬氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸草乙酸转氨酶）；

GFR =肾小球滤过率； ULN =正常的上限。

***应根据机构标准计算肌酐清除率（CRCL）或EGFR。

• 患者必须至少有1个疾病焦点，这是强制性肿瘤活检并愿意进行的疾病。理想情况下，活检病变不应是可测量的病变之一，尽管这可以由研究人员的酌处权。
• 该研究药物对发展人类胎儿有害。因此，在研究条目中，在研究治疗期间以及最后一次研究后长达4个月，育儿潜力和男性必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法；禁欲）药物。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。
• 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意。

排除标准：

• 在治疗开始或研究剂治疗后2周内接受过护理标准抗癌治疗的患者（例如化学疗法，免疫疗法，内分泌治疗，靶向疗法，生物治疗，肿瘤栓塞，单克隆抗体或其他研究剂），在治疗开始后的4周内，大型田间放疗或大手术。
• 任何未解决的毒性NCI CTCAE v.5级别大于或等于先前的抗癌治疗，除了脱发，白癜风和纳入标准中定义的实验室值外。将逐案评估年级大于或等于2个神经病的患者。
• 具有胆管阻塞，除非内镜下引流/支架，姑息性旁路手术或经皮引流在治疗开始之前可以缓解可治疗的临床相关障碍物。
• 该临床试验的预后不佳，并且由于他们经常出现进行性神经系统功能障碍，因此将已知的脑转移患者排除在该临床试验之外，这会使对神经系统和其他不良事件的评估混淆。
• 在治疗开始前六个月内，患有肝衰竭，例如临床上有意义的腹水，脑病或静脉曲张出血的患者。
• 视网膜静脉阻塞（RVO）或RVO的当前风险因素的历史或当前证据（例如，不受控制的青光眼或眼部高血压，超粘度或高凝性综合征的病史）

• 当前不受控制的，重大的互发疾病的证据包括但不限于以下条件：

  • 心血管疾病：心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭纽约心脏协会3或4级，不稳定的心绞痛，心律失常严重，中风，中风（包括短暂性缺血性攻击[TIA]），心肌梗死（MI），或其他缺血性事件或其他缺血性事件，或者，深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成，肺栓塞）在治疗开始前的3个月内
  • 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏史的史
  • 癫痫发作的历史
  • 首次剂量研究治疗后，计划着手进行新的剧烈运动方案的患者。肌肉活动，例如剧烈运动，可能导致血浆肌酸激酶（CK）水平显着增加
  • 患有与CK升高有关的神经肌肉疾病的患者（例如，炎症性肌病，营养不良' target='_blank'>肌肉营养不良，肌萎缩性侧面硬化症，脊柱肌肉萎缩）
  • 胃肠道功能或胃肠道疾病的损害（例如，溃疡性疾病，恶心，呕吐，腹泻，不良吸收综合征或小肠切除术受到主要研究者（PI）的判断，可能会损害研究药物的吸收）
  • 在调查人员的判断中，由于安全问题或遵守临床研究程序，例如，例如感染/炎症，肠道阻塞，无法吞咽药物（患者可能无法接受（患者可能无法接受），在研究人员的判断中，任何其他情况都会禁忌患者参与临床研究（患者通过喂养管，社会/心理问题等药物等。
• 通过Fridericia（QTCF）> 500毫秒的筛选校正QT间隔
• 除非患者在治疗开始后的6个月内接受有效的抗返回病毒疗法，否
• 除非无法检测到已知的慢性乙型肝炎病毒，除非丙型肝炎病毒（HBV）病毒载量是无法检测的。
• 除非完成治疗并用无法检测到的HCV病毒载荷治愈，否则已知的乙型肝炎病毒（HCV）感染史。
• 已知的先前严重研究药物或其制剂中的任何成分（CTCAE v5.0等级> = 3）。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为研究疗法会造成胎儿伤害。由于在接受研究疗法的母亲接受治疗之后的护理婴儿中存在不良事件的潜在风险，因此，如果母亲接受了研究药物治疗，则应停止母乳喂养。