• LM ORR（客观响应率）[时间范围：最多30个月]
  基于神经影像RANO-LM的BICR（盲目的独立中央审查）评估
• LM DOR（响应持续时间）[时间范围：最多30个月]
  基于神经影像RANO-LM的BICR（盲目的独立中央审查）评估
• LM DCR（疾病控制率）[时间范围：最多30个月]
  基于神经影像RANO-LM的BICR（盲目的独立中央审查）评估
• LM PFS（无进展生存）[时间范围：最多30个月]
  基于神经影像RANO-LM的BICR（盲目的独立中央审查）评估
• 基于CSF细胞学的CSF响应率[时间范围：最多30个月]
  研究Osimertinib在CSF细胞学清除率上与EGFRM+ NSCLC相关的LM患者的疗效

该研究将在韩国大约5个地点进行，其中包括EGFR TKI预处理患者。所有患者都必须使NSCLC与研究者确定的至少1个LM部位相关联，可以通过磁共振成像（MRI）扫描进行评估，并且适合重复评估。实体瘤版本1.1（RECIST 1.1）的响应评估标准的存在，不是强制性的。 LM的存在将基于对大脑MRI扫描的研究者评估。 LM将由中央部位的放射科医生确认，以确保可以在LM放射学评估研究的患者。根据放射科医生评估，LM阴性的患者将取代研究，但将替换参加研究。替代患者将包括在研究中，如果研究人员认为患者能够获得临床益处，则将获得研究产品（IP）。在LM-EFR分析集中，该患者将无法评估LM反应。Full分析集（FAS）定义为接受至少1剂研究治疗的患者。除了对脑膜转移酶（RANO-LM）评估的神经肿瘤学标准的反应评估外，还将使用首选的图像进行对EXC疾病和INC（LM和非LM）疾病的单独RECIST 1.1成像评估。对比增强的计算机断层扫描（CT）的胸部和腹部（指示时骨盆）（EXC）和Gadolinium对比度增强大脑的MRI扫描（INC）。

基线扫描将在首次剂量的IP前28天内进行，然后在12个月后每12周（±1周）和每12周（±1周）进行一次获得基线扫描。在所有INC，EXC和LM中，由于目的疾病进展以外的其他原因而停止IP的患者将每8周继续扫描（±1周；相对于IP的第一次剂量的日期）和每12周（±1周）（±1周） 12个月后），直到Inc，exc和lm或撤回同意的客观进展。进展是指通过使用Recist 1.1进行非LM INC和EXC或RANO-LM标准进行客观评估的进展。如果患者被视为根据放射学和临床评估的LM主观疾病进展，则可以继续进行研究，并且可以根据评估时间表来维持肿瘤成像评估。

对于愿意在研究期间愿意进行腰椎穿刺的患者或患有Ommaya储量的患者，CSF进行细胞学采样不是强烈的，而是强烈鼓励的。

每次访问将进行体格检查，东部合作肿瘤学小组（ECOG）/世界卫生组织（WHO）绩效状况评分，生命体征和实验室测试（血液学，临床化学和尿液分析）。不良事件（AES）将持续监视和记录。将在基线和研究者的决策时间点进行十二个铅心电图（ECG），并包括测量QT间隔。将在基线和研究者决定左心室射血分数（LVEF）测量的决定时执行多名采集扫描（MUGA）或超声心动图。将在第3天周期和第6天周期的第1天和第1天周期时收集用于药代动力学分析的血浆和CSF（如果可行的）样品（PK）分析。

患者报告的结果（PRO）问卷，包括欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷调查核核心30项（EORTC QLQ-C30），EORTC生活质量问卷调查问卷 - 脑癌模块20项目（EORTC QLQ -bn20）将在基线（在第一次剂量之前和所有其他评估之前在1天1天之前）和在家中收集（每8周） IP管理）。要求患者报告至第8周期结束之前的专业人士或IP停用，以先到者为准。

纳入标准：

1. 能够给予签署的知情同意书，其中包括遵守知情同意书（ICF）和本协议中列出的要求和限制。
2. 在任何强制性研究的特定程序，采样和分析之前，提供签名和日期的书面ICF。
3. 男性和女性患者必须年满18岁。

4. 患者必须记录（仅允许EGFRM+ [外显子19缺失或L858R]中的患者）和/或确认的中央/局部测试结果，显示了符合条件的EGFR突变状态，如下所示：

   -EGFR TKI预处理患者：EGFRM+（外显子19删除或L858R），以及有效的T790M突变状态

5. 所有患者都必须使NSCLC与研究者确定的至少1个LM部位相关联，可以通过MRI扫描进行评估，并且适合重复评估。不需要Recist 1.1可测量的INC或EXC疾病。允许先前用放射治疗治疗的伴随脑转移和脑转移。另外，还允许无症状的未处理BM。
6. EGFR TKI预处理的患者必须至少有1个先前的EGFR TKI（例如Gefitinib，Erlotinib，icotinib，dacomitinib或afatinib），并且可能还具有其他治疗方法
7. 如果患者为T790M阴性，则在先前的EGFR TKI治疗后必须稳定EXC。如果患者为T790M阳性患者，则允许进展
8. ECOG/WHO性能状态0至2，在过去的2周内没有恶化，预期寿命的最低寿命为12周。

9. 女性必须采用高效的避孕措施，如果育儿潜力开始服用，则必须在开始服用之前进行负妊娠试验，或者必须通过履行筛查时以下标准之一，具有非童子育潜力的证据：

   • 绝经后，定义为50岁以上，并在所有外源荷尔蒙处理停止后至少12个月
   • 如果暂停外源荷尔蒙处理后，妇女在闭闭持续了12个月或更长时间，将被认为是绝经后的妇女，并以此为基础的激素和卵泡激素刺激的激素水平，用于绝经后范围内。
   • 在附录I中，通过子宫切除术，双侧卵巢切除术或双边分式切除术而不是输卵管结扎的不可逆转手术灭菌的文献记录（附录I（对育儿潜在和可接受的避孕方法的定义））。
10. 男性患者必须愿意使用屏障避孕
11. 为了纳入可选遗传学研究，患者必须提供知情同意进行遗传研究。
12. 如果患者拒绝参加该研究的任何自愿探索性研究，则不会受到对患者的罚款或损失，并且他/她不会被排除在研究的其他方面。

排除标准：

1. EGFR TKI预先治疗的T790M突变状态的患者无法确定。
2. EGFR TKI预先治疗的患者患有T790M突变阴性的EXC疾病。根据研究者评估，进展的EXC疾病定义为入选前不超过3个月的Recist 1.1 PD。
3. 过去的ILD，药物诱导的ILD，需要类固醇治疗的辐射肺炎或任何临床活性ILD的证据。
4. 严重的医学或精神疾病会干扰规程中概述的依从性和耐受治疗的能力。

5. 以下任何心脏标准：

   • 使用筛查诊所ECG机器衍生的QTC值，平均静止校正QTC> 470毫秒，从ECG获得
   • 静息心电图的节奏，传导或形态的任何临床重要异常

   • 具有增加QTC延长风险或心律不齐事件风险的任何因素的患者，例如以下电解质异常，心力衰竭，先天性长QT综合征，长QT综合征的家族史，或者在40岁以下的猝死率高于40岁以下学位亲属或任何已知延长QT间隔并引起扭转尖点（TDP）的药物：

     • 低钾血症（血清钾<3.5 mmol/L）
     • 低磁性血症（血清镁<0.7 mmol/L）
     • 低钙血症（校正血清钙<2.1 mmol/L）

6. 如以下任何实验室值所证明的，骨髓储备不足或器官功能：

   • 绝对中性粒细胞计数<1.5×109/l
   • 血小板计数<100×109/l
   • 血红蛋白<90 g/l
   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）> 2.5倍正常（ULN）的上限，如果没有可证明的肝转移或在肝转移存在下> 5×ULN
   • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）> 2.5×ULN如果没有可证明的肝转移或在肝转移存在下> 5×ULN
   • 总胆红素（TBL）> 1.5×ULN如果没有肝转移，则在有记录的吉尔伯特综合征（未偶联的高脂蛋白血症）或肝转移的情况下存在> 3×uln
   • 肌酐> 1.5×ULN与肌酐清除率<50 ml/min（由Cockcroft和Gault方程计算或计算）；仅当肌酐> 1.5×ULN时，才需要确认肌酐清除率
7. 已知与肿瘤无关的INC出血。
8. 神经系统衰竭临床表现的患者，包括严重的脑病或与治疗有关的严重神经系统损伤，例如化学脑膜炎。
9. 非恶性神经疾病会干扰评估LM症状或迹象。
10. CNS并发症需要紧急神经外科干预（例如，切除或分流放置）长达2周，以开始IP或未从这种干预副作用中恢复过的患者。

11. 使用以下任何一项处理：

    • 任何细胞毒性化学疗法，研究剂或抗癌药物（EGFR TKI除外）用于治疗先前治疗方案或临床研究的晚期NSCLC，最多是IP首次剂量的14天。
    • 用EGFR TKI（例如，Afatinib，Erlotinib，Icotinib，dacomitinib或Gefitinib）长达8天或大约5×半寿命，以IP的第一次剂量（如果足够的洗涤时间没有足够的洗涤时间）发生由于时间表或PK属性而发生的，基于已知持续时间和与药物相关的AE可逆性的替代合适的洗涤时间可以由首席研究员同意）。
    • 目前接受（或在接受第一剂研究治疗之前无法停止使用的患者）药物或已知是细胞色素P450强诱导者（CYP）3A4（至少在3周前）的患者（请参阅附录H）。所有患者都必须尝试避免使用任何药物，草药补充剂和/或摄入对CYP3A4的已知诱导作用的食物。
    • 在开始研究治疗时，先前疗法的任何未解决的毒性大于1级，除了脱发和2级之前的铂 - 治疗相关的神经病。
    • 任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压和活跃的出血糖尿病，在研究者认为这使得患者参与研究或将危害遵守该方案的依从性或包括肝炎，肝炎，肝炎，肝炎，肝炎，肝炎，肝炎，危害依从性，这使患者不受欢迎。 C和人类免疫缺陷病毒。不需要筛查慢性病。
    • 难治性的恶心和呕吐，慢性胃肠道疾病，无法吞咽的产物或先前的明显肠切除，这将阻止osimertinib的足够吸收。
    • 在首次剂量IP之前长达4周。

    • 如下所示，放射疗法在以下窗口中：

      • 放射疗法具有广泛的辐射场（包括全脑放射疗法）长达2周，在首次剂量IP之前
      • 放射疗法的放射线有限，可在第一次剂量的IP之前进行1周的辐射领域，但接受放射线的患者超过30％的骨髓，必须在第一次IP剂量之前完成长达2周。
    • 在首次剂量IP之前长达2周，接受鞘内化疗的患者。
    • 先前用osimertinib治疗。
    • 在本研究中，除了指定治疗外，包括LM的放射疗法，包括放射疗法。
    • 允许使用皮质类固醇来控制增加的颅内压
12. 对奥西替尼的活性或无活性赋形剂的过敏病史或与osimertinib相似的化学结构或类别的药物的历史。
13. 参与研究计划和/或行为的患者（适用于研究地点的首席研究员和/或员工）。
14. 研究者的判断，如果患者不太可能遵守研究程序，限制和要求，则患者不应参与研究。
15. 患者先前已经参加了本研究，除了重新筛查了T790M突变阴性疾病的患者以前被筛查但由于随后稳定的EXC疾病而被排除在外。
16. 仅适用于女性患者 - 母乳喂养或目前怀孕的女性（确认为妊娠阳性检查）。
17. MRI的禁忌症，包括但不限于幽闭恐惧症，起搏器，金属植入物，INC手术夹和金属异物。

• LM ORR（客观响应率）[时间范围：最多30个月]
  基于神经影像RANO-LM的BICR（盲目的独立中央审查）评估
• LM DOR（响应持续时间）[时间范围：最多30个月]
  基于神经影像RANO-LM的BICR（盲目的独立中央审查）评估
• LM DCR（疾病控制率）[时间范围：最多30个月]
  基于神经影像RANO-LM的BICR（盲目的独立中央审查）评估
• LM PFS（无进展生存）[时间范围：最多30个月]
  基于神经影像RANO-LM的BICR（盲目的独立中央审查）评估
• 基于CSF细胞学的CSF响应率[时间范围：最多30个月]
  研究Osimertinib在CSF细胞学清除率上与EGFRM+ NSCLC相关的LM患者的疗效

该研究将在韩国大约5个地点进行，其中包括EGFR TKI预处理患者。所有患者都必须使NSCLC与研究者确定的至少1个LM部位相关联，可以通过磁共振成像（MRI）扫描进行评估，并且适合重复评估。实体瘤版本1.1（RECIST 1.1）的响应评估标准的存在，不是强制性的。 LM的存在将基于对大脑MRI扫描的研究者评估。 LM将由中央部位的放射科医生确认，以确保可以在LM放射学评估研究的患者。根据放射科医生评估，LM阴性的患者将取代研究，但将替换参加研究。替代患者将包括在研究中，如果研究人员认为患者能够获得临床益处，则将获得研究产品（IP）。在LM-EFR分析集中，该患者将无法评估LM反应。Full分析集（FAS）定义为接受至少1剂研究治疗的患者。除了对脑膜转移酶（RANO-LM）评估的神经肿瘤学标准的反应评估外，还将使用首选的图像进行对EXC疾病和INC（LM和非LM）疾病的单独RECIST 1.1成像评估。对比增强的计算机断层扫描（CT）的胸部和腹部（指示时骨盆）（EXC）和Gadolinium对比度增强大脑的MRI扫描（INC）。

基线扫描将在首次剂量的IP前28天内进行，然后在12个月后每12周（±1周）和每12周（±1周）进行一次获得基线扫描。在所有INC，EXC和LM中，由于目的疾病进展以外的其他原因而停止IP的患者将每8周继续扫描（±1周；相对于IP的第一次剂量的日期）和每12周（±1周）（±1周） 12个月后），直到Inc，exc和lm或撤回同意的客观进展。进展是指通过使用Recist 1.1进行非LM INC和EXC或RANO-LM标准进行客观评估的进展。如果患者被视为根据放射学和临床评估的LM主观疾病进展，则可以继续进行研究，并且可以根据评估时间表来维持肿瘤成像评估。

对于愿意在研究期间愿意进行腰椎穿刺的患者或患有Ommaya储量的患者，CSF进行细胞学采样不是强烈的，而是强烈鼓励的。

每次访问将进行体格检查，东部合作肿瘤学小组（ECOG）/世界卫生组织（WHO）绩效状况评分，生命体征和实验室测试（血液学，临床化学和尿液分析）。不良事件（AES）将持续监视和记录。将在基线和研究者的决策时间点进行十二个铅心电图（ECG），并包括测量QT间隔。将在基线和研究者决定左心室射血分数（LVEF）测量的决定时执行多名采集扫描（MUGA）或超声心动图。将在第3天周期和第6天周期的第1天和第1天周期时收集用于药代动力学分析的血浆和CSF（如果可行的）样品（PK）分析。

患者报告的结果（PRO）问卷，包括欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷调查核核心30项（EORTC QLQ-C30），EORTC生活质量问卷调查问卷 - 脑癌模块20项目（EORTC QLQ -bn20）将在基线（在第一次剂量之前和所有其他评估之前在1天1天之前）和在家中收集（每8周） IP管理）。要求患者报告至第8周期结束之前的专业人士或IP停用，以先到者为准。

纳入标准：

1. 能够给予签署的知情同意书，其中包括遵守知情同意书（ICF）和本协议中列出的要求和限制。
2. 在任何强制性研究的特定程序，采样和分析之前，提供签名和日期的书面ICF。
3. 男性和女性患者必须年满18岁。

4. 患者必须记录（仅允许EGFRM+ [外显子19缺失或L858R]中的患者）和/或确认的中央/局部测试结果，显示了符合条件的EGFR突变状态，如下所示：

   -EGFR TKI预处理患者：EGFRM+（外显子19删除或L858R），以及有效的T790M突变状态

5. 所有患者都必须使NSCLC与研究者确定的至少1个LM部位相关联，可以通过MRI扫描进行评估，并且适合重复评估。不需要Recist 1.1可测量的INC或EXC疾病。允许先前用放射治疗治疗的伴随脑转移和脑转移。另外，还允许无症状的未处理BM。
6. EGFR TKI预处理的患者必须至少有1个先前的EGFR TKI（例如Gefitinib，Erlotinib，icotinib，dacomitinib或afatinib），并且可能还具有其他治疗方法
7. 如果患者为T790M阴性，则在先前的EGFR TKI治疗后必须稳定EXC。如果患者为T790M阳性患者，则允许进展
8. ECOG/WHO性能状态0至2，在过去的2周内没有恶化，预期寿命的最低寿命为12周。

9. 女性必须采用高效的避孕措施，如果育儿潜力开始服用，则必须在开始服用之前进行负妊娠试验，或者必须通过履行筛查时以下标准之一，具有非童子育潜力的证据：

   • 绝经后，定义为50岁以上，并在所有外源荷尔蒙处理停止后至少12个月
   • 如果暂停外源荷尔蒙处理后，妇女在闭闭持续了12个月或更长时间，将被认为是绝经后的妇女，并以此为基础的激素和卵泡激素刺激的激素水平，用于绝经后范围内。
   • 在附录I中，通过子宫切除术，双侧卵巢切除术或双边分式切除术而不是输卵管结扎的不可逆转手术灭菌的文献记录（附录I（对育儿潜在和可接受的避孕方法的定义））。
10. 男性患者必须愿意使用屏障避孕
11. 为了纳入可选遗传学研究，患者必须提供知情同意进行遗传研究。
12. 如果患者拒绝参加该研究的任何自愿探索性研究，则不会受到对患者的罚款或损失，并且他/她不会被排除在研究的其他方面。

排除标准：

1. EGFR TKI预先治疗的T790M突变状态的患者无法确定。
2. EGFR TKI预先治疗的患者患有T790M突变阴性的EXC疾病。根据研究者评估，进展的EXC疾病定义为入选前不超过3个月的Recist 1.1 PD。
3. 过去的ILD，药物诱导的ILD，需要类固醇治疗的辐射肺炎或任何临床活性ILD的证据。
4. 严重的医学或精神疾病会干扰规程中概述的依从性和耐受治疗的能力。

5. 以下任何心脏标准：

   • 使用筛查诊所ECG机器衍生的QTC值，平均静止校正QTC> 470毫秒，从ECG获得
   • 静息心电图的节奏，传导或形态的任何临床重要异常

   • 具有增加QTC延长风险或心律不齐事件风险的任何因素的患者，例如以下电解质异常，心力衰竭，先天性长QT综合征，长QT综合征的家族史，或者在40岁以下的猝死率高于40岁以下学位亲属或任何已知延长QT间隔并引起扭转尖点（TDP）的药物：

     • 低钾血症（血清钾<3.5 mmol/L）
     • 低磁性血症（血清镁<0.7 mmol/L）
     • 低钙血症（校正血清钙<2.1 mmol/L）

6. 如以下任何实验室值所证明的，骨髓储备不足或器官功能：

   • 绝对中性粒细胞计数<1.5×109/l
   • 血小板计数<100×109/l
   • 血红蛋白<90 g/l
   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）> 2.5倍正常（ULN）的上限，如果没有可证明的肝转移或在肝转移存在下> 5×ULN
   • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）> 2.5×ULN如果没有可证明的肝转移或在肝转移存在下> 5×ULN
   • 总胆红素（TBL）> 1.5×ULN如果没有肝转移，则在有记录的吉尔伯特综合征（未偶联的脂蛋白血症' target='_blank'>高脂蛋白血症）或肝转移的情况下存在> 3×uln
   • 肌酐> 1.5×ULN与肌酐清除率<50 ml/min（由Cockcroft和Gault方程计算或计算）；仅当肌酐> 1.5×ULN时，才需要确认肌酐清除率
7. 已知与肿瘤无关的INC出血。
8. 神经系统衰竭临床表现的患者，包括严重的脑病或与治疗有关的严重神经系统损伤，例如化学脑膜炎。
9. 非恶性神经疾病会干扰评估LM症状或迹象。
10. CNS并发症需要紧急神经外科干预（例如，切除或分流放置）长达2周，以开始IP或未从这种干预副作用中恢复过的患者。

11. 使用以下任何一项处理：

    • 任何细胞毒性化学疗法，研究剂或抗癌药物（EGFR TKI除外）用于治疗先前治疗方案或临床研究的晚期NSCLC，最多是IP首次剂量的14天。
    • 用EGFR TKI（例如，Afatinib，Erlotinib，Icotinib，dacomitinib或Gefitinib）长达8天或大约5×半寿命，以IP的第一次剂量（如果足够的洗涤时间没有足够的洗涤时间）发生由于时间表或PK属性而发生的，基于已知持续时间和与药物相关的AE可逆性的替代合适的洗涤时间可以由首席研究员同意）。
    • 目前接受（或在接受第一剂研究治疗之前无法停止使用的患者）药物或已知是细胞色素P450强诱导者（CYP）3A4（至少在3周前）的患者（请参阅附录H）。所有患者都必须尝试避免使用任何药物，草药补充剂和/或摄入对CYP3A4的已知诱导作用的食物。
    • 在开始研究治疗时，先前疗法的任何未解决的毒性大于1级，除了脱发和2级之前的铂 - 治疗相关的神经病。
    • 任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压和活跃的出血糖尿病，在研究者认为这使得患者参与研究或将危害遵守该方案的依从性或包括肝炎，肝炎，肝炎，肝炎，肝炎，肝炎，肝炎，危害依从性，这使患者不受欢迎。 C和人类免疫缺陷病毒。不需要筛查慢性病。
    • 难治性的恶心和呕吐，慢性胃肠道疾病，无法吞咽的产物或先前的明显肠切除，这将阻止osimertinib的足够吸收。
    • 在首次剂量IP之前长达4周。

    • 如下所示，放射疗法在以下窗口中：

      • 放射疗法具有广泛的辐射场（包括全脑放射疗法）长达2周，在首次剂量IP之前
      • 放射疗法的放射线有限，可在第一次剂量的IP之前进行1周的辐射领域，但接受放射线的患者超过30％的骨髓，必须在第一次IP剂量之前完成长达2周。
    • 在首次剂量IP之前长达2周，接受鞘内化疗的患者。
    • 先前用osimertinib治疗。
    • 在本研究中，除了指定治疗外，包括LM的放射疗法，包括放射疗法。
    • 允许使用皮质类固醇来控制增加的颅内压
12. 对奥西替尼的活性或无活性赋形剂的过敏病史或与osimertinib相似的化学结构或类别的药物的历史。
13. 参与研究计划和/或行为的患者（适用于研究地点的首席研究员和/或员工）。
14. 研究者的判断，如果患者不太可能遵守研究程序，限制和要求，则患者不应参与研究。
15. 患者先前已经参加了本研究，除了重新筛查了T790M突变阴性疾病的患者以前被筛查但由于随后稳定的EXC疾病而被排除在外。
16. 仅适用于女性患者 - 母乳喂养或目前怀孕的女性（确认为妊娠阳性检查）。
17. MRI的禁忌症，包括但不限于幽闭恐惧症，起搏器，金属植入物，INC手术夹和金属异物。