• 通过绝对爆炸计数评估的低剂量多霉素优惠性的发病率[时间范围：24个月]
  由于进行性白血病引起的可行性失败定义为连续两天的绝对爆炸数（ABC）> 10,000/天> 10,000，这在开始羟基脲后继续增加> 10,000。
• 低剂量daunorubicin的低调的发生率是通过外排白血病进展评估的[时间范围：24个月]
  如果有证据表明氯洛尼亚外肺炎的进展或表皮性白血病的进展，低剂量的daunorubicin也将被认为是不可行的。或者，如果患者经历了无法控制的恶心和/或呕吐。
• 通过患者症状评估的低剂量daunorubicin优惠性的发病率[时间范围：24个月]
  如果患者经历了无法控制的恶心和/或呕吐，低剂量的daunorubicin也将被认为是不可行的。
• 在较低剂量的多诺比霉素下刺激针对化学耐药性白血病干细胞（LSC）的基于T细胞的免疫反应，以提供初步数据以进行进一步研究。 [时间范围：24个月]
  已知白血病干细胞（LSC）对化学疗法具有抗性，这可能导致治疗衰竭。体外研究表明，靶向蒽环类药物可降低LSC上的免疫检查点的表达，可能使LSC对细胞毒性T细胞敏感。这将在我们的研究中衡量。
• 在复发/难治性急性白血病患者中，靶向蒽环类药物治疗的抗癌细胞免疫反应[时间范围：24个月]
  化学疗法通常以最大耐受剂量给药，从而导致继发性免疫抑制。换句话说，如果高剂量进行化学疗法，则有益的免疫学副作用可以削弱。 Wnt途径（在LSC的化学耐药性中起关键作用）可减少T细胞募集到肿瘤。鼠模型中的可用数据表明，靶向邻苯二酚治疗扩大了靶向癌症的T细胞，同时抑制已知的人群，可帮助癌细胞逃避免疫系统。这将在我们的研究中衡量。

• 患有复发/难治性AML的儿童低剂量daunorubicin的药代动力学参数，所有这些都按最大浓度评估。 [时间范围：24个月]
  在输注之前，在5、20和40分钟之前，在输注后1,2,4,8和24个小时，将在输注之前绘制串行daunorubicin水平，以评估最大浓度。
• 患有复发/难治性AML的儿童低剂量daunorubicin的药代动力学参数，所有这些都按时间在最大浓度下评估。 [时间范围：24个月]
  在输注之前，将在5、20和40分钟和小时1,2,4,8和24后输注后，将在最大浓度下评估串行daunorubicin水平。
• 患有复发/难治性AML的儿童低剂量daunorubicin的药代动力学参数，所有这些都按曲线下的面积评估。 [时间范围：24个月]
  在输注之前，将在曲线下的测量面积以及5、20和40分钟和小时1,2,4,8和24后输注后，通过测量面积进行测量区域评估串行daunorubicin水平。
• 患有复发/难治性AML儿童低剂量daunorubicin的药代动力学参数，所有这些都通过消除半衰期评估[时间范围：24个月]
  串行daunorubicin水平通过测量消除半衰期来评估暴露，并在输注之前5、20和40分钟和小时1,2,4,8和24后输注。

癌症仍然是白血病儿童非事故死亡的第一大原因是最常见的儿童癌症类型。尽管在过去几年中，小儿白血病的治愈率大大提高，但复发性疾病的预后仍然不佳。患有倍数复发性白血病的儿童的结局令人沮丧的范围从2个复发后25％的缓解率在3或更多复发后下降到17％，在2个复发后的所有复发率下降了44％，在3个或更多的复发后27％。

对化学疗法有抗性的白血病干细胞主要有助于治疗失败，并且靶向这些细胞仍然是一个挑战。蒽环类药物和阿霉素等蒽环类药物一直是白血病' target='_blank'>儿童白血病疗法的支柱，已有50多年的历史了。先前的研究发现，阿霉素和多诺比霉素的剂量非常低，比传统上给出的剂量少得多，抑制了AKT和β链苯蛋白蛋白链蛋白酶途径的相互作用，这些途径可促进白血病干细胞和化学耐药性的发展。小鼠模型表明，这些非常低剂量的蒽环类药物的治疗不会抑制免疫系统，而是扩大靶向T细胞的癌症，同时抑制已知可帮助癌细胞逃避免疫系统的群体。此外，针对性的治疗降低了白血病干细胞上的免疫检查点表达，这是一种已知的抗性原因，从而进一步使它们对细胞毒性T细胞敏感。蒽环类药物的标准剂量抑制造血系统和免疫系统，因此不允许表达这些免疫学益处。

患有复发和/或耐火性白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病或急性髓样白血病的患者（1-21岁）将被接触参加这项研究。这些患者必须在病理上确认全部或AML，其疾病对两种诱导治疗尝试是难治性的，或者是第二次或更大的复发，或者是第一次复发或对单一治疗尝试，但无法接受强化治疗进行其他合并症。患者将连续5天以6.75mg/m2的6.75mg/m2接受Daunorubicin，总剂量为33.75mg/m2。

这项研究的主要目的是评估低剂量daunorubicin的可行性和耐受性。该研究的另一个目的是验证在这些较低剂量的多诺比霉素上刺激针对化学毒素性白血病干细胞的基于T细胞的免疫反应，以期提供初步的儿科数据，以进行进一步研究，该假说实际上是靶向邻苯二甲酸治疗的，实际上刺激了靶向的邻苯二甲酸。基于T细胞的对化学抗性白血病干细胞的免疫反应。样品将通过流式细胞术分析干细胞和免疫标记。第三个主要目标是鉴定这些患者靶向邻苯二酚治疗的抗癌细胞免疫反应。低剂量DNR治疗在激活免疫细胞死亡（ICD）方面的机制将通过确定损伤相关分子模式的相对水平来研究。将测试抗性种群的致瘤能力，例如表达高水平免疫检查点的LSC。这项研究的次要目的是评估复发/难治性AML的儿童低剂量daunorubicin的药代动力学参数。用于评估低剂量daunorubicin药代动力学的血液样本（时间浓度曲线下的面积，最大浓度，消除半衰期，清除率）将在给药之前和5分钟，20分钟，40分钟，1hr，1小时，2小时，4小时，8小时，8小时，以及24小时，以及24小时，以及仅在给药的第一天之后。

一旦患者接受了5剂Daunorubicin，随后的治疗将由初级肿瘤小组酌情决定。

• 复发的小儿全部
• 复发的小儿AML
• 难治性急性髓样白血病
• 难治性白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病

• Ward E，Desantis C，Robbins A，Kohler B，JemalA。儿童和青少年癌症统计，2014年。CACancer J Clin。 2014 Mar-Apr; 64（2）：83-103。 doi：10.3322/caac.21219。 EPUB 2014年1月31日。
• Nguyen K，Devidas M，Cheng SC，La M，Raetz EA，Carroll WL，Winick NJ，Hunger SP，Gaynon PS，Loh ML；儿童肿瘤学小组。白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病复发后影响生存的因素：儿童肿瘤学组研究。白血病。 2008年12月； 22（12）：2142-50。 doi：10.1038/leu.2008.251。 EPUB 2008年9月25日。
• Borowitz MJ，Devidas M，Hunger SP，Bowman WP，Carroll AJ，Carroll WL，Linda S，Martin PL，Pullen DJ，Viswanatha D，Viswanatha D，Willman CL，Winick N，Camitta BM；儿童肿瘤学小组。在儿童期白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病及其与其他预后因素的关系中，残留最小的残留疾病的临床意义：儿童肿瘤学组研究。血。 2008年6月15日； 111（12）：5477-85。 doi：10.1182/Blood-2008-01-132837。 Epub 2008年4月3日。
• 亚美尼亚sh。改善儿童期癌症幸存者的筛查习惯，患有与治疗相关的心力衰竭的风险。 J Clin Oncol。 2014年12月10日； 32（35）：3923-5。 doi：10.1200/jco.2014.58.5562。 EPUB 2014 11月3日。
• Oeffinger KC，Mertens AC，Sklar CA，Kawashima T，Hudson MM，Meadows AT，Friedman DL，Marina N，Hobbie W，Kadan-Lottick NS，Schwartz CL，Leisenring W，Robison LL；儿童癌症幸存者研究。儿童癌症成年幸存者的慢性健康状况。 N Engl J Med。 2006年10月12日； 355（15）：1572-82。
• Reulen RC，Winter DL，Frobisher C，Lancashire ER，Stiller CA，Jenney ME，Skinner R，Stevens MC，Hawkins MM；英国儿童癌症幸存者研究指导小组。儿童癌症幸存者的长期原因特定死亡率。贾马。 2010年7月14日； 304（2）：172-9。 doi：10.1001/jama.2010.923。
• Blanco JG，Sun CL，Landier W，Chen L，Esparza-Duran D，Leisenring W，Mays A，Friedman DL，Ginsberg JP，Hudson MM，Hudson MM，Neglia JP，Oeffinger KC，Ritchey KC，Ritchey AK，Ritchey AK，Villaluna D，Villaluna D，Relling MV，Bhatia S.S. Bhatia S. S. S.儿童癌后与蒽环类有关的心肌病：多态性在羰基还原酶基因中的作用 - 儿童肿瘤学组的报告。 J Clin Oncol。 2012年5月1日; 30（13）：1415-21。 doi：10.1200/jco.2011.34.8987。 Epub 2011 11月28日。
• Van Nimwegen FA，Ntentas G，Darby SC，Schaapveld M，Hauptmann M，Lugtenburg PJ，Janus CPM，Daniels L，Van Leeuwen FE，Cutter DJ，Aleman BMP。淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤幸存者心力衰竭的风险：心脏暴露于辐射和蒽环类药物的影响。血。 2017年4月20日； 129（16）：2257-2265。 doi：10.1182/Blood-2016-09-740332。 EPUB 2017年1月31日。
• Felker GM，Thompson RE，Hare JM，Hruban RH，Clemetson DE，Howard DL，Baughman KL，Kasper EK。最初无法解释的心肌病患者的基本原因和长期生存。 N Engl J Med。 2000年4月13日； 342（15）：1077-84。
• Huang J，Nguyen-McCarty M，Hexner EO，Danet-Desnoyers G，Klein PS。通过调节WNT和MTOR途径来维持造血干细胞。 Nat Med。 2012年12月； 18（12）：1778-85。 doi：10.1038/nm.2984。 Epub 2012 11月11日。
• Korkaya H，Paulson A，Charafe-Jauffret E，Ginestier C，Brown M，Dutcher J，Clouthier SG，Wicha MS。通过PTEN/AKT/beta-catenin信号传导调节乳腺干/祖细胞。 Plos Biol。 2009年6月2日； 7（6）：E1000121。 doi：10.1371/journal.pbio.1000121。 Epub 2009年6月2日。

纳入标准：

• 病理上确认全部或AML的患者，其疾病对两种诱导治疗尝试是难治性的，或者是第二次或更大的复发，或者在第一次复发或难治性地对单一治疗尝试中的患者中，但在当时无法接受强化治疗同意。
• 所有先前的前期疗法在内，包括骨髓移植都可以接受。作为常规维持治疗的一部分，可以接受脉冲类固醇（在上个月持续5天或更少）。
• 年龄1至21岁，包括
• 已建立的中央导管IV访问

排除标准：

• 已知怀孕或泌乳的女性
• 每CTCAE 5级3级或更高的心脏障碍版本5
• 心肌病的超声心动图证据（缩短率<27％或射血分数<50％）
• 不受控制的败血症
• 绝对爆炸计数> 50 x10（3）/MCL在注册时或研究的第1天
• 直接高胆红素血症> 5mg/dl
• 三年级或更高的过敏反应
• 非英语
• PI认为的患者无法忍受任何特定研究的程序
• 在过去14天内接受了环孢霉素，他克莫司或其他药物以预防或治疗骨髓移植后骨髓移植的患者
• 并发研究药物或其他化学治疗剂（不包括羟基脲），免疫疗法或生物仿制药在多霉素的5天期间。
• 不管先前接受的总累积剂量如何，先前的蒽环类药物的累积剂量都不是排除。

• 通过绝对爆炸计数评估的低剂量多霉素优惠性的发病率[时间范围：24个月]
  由于进行性白血病引起的可行性失败定义为连续两天的绝对爆炸数（ABC）> 10,000/天> 10,000，这在开始羟基脲后继续增加> 10,000。
• 低剂量daunorubicin的低调的发生率是通过外排白血病进展评估的[时间范围：24个月]
  如果有证据表明氯洛尼亚外肺炎的进展或表皮性白血病的进展，低剂量的daunorubicin也将被认为是不可行的。或者，如果患者经历了无法控制的恶心和/或呕吐。
• 通过患者症状评估的低剂量daunorubicin优惠性的发病率[时间范围：24个月]
  如果患者经历了无法控制的恶心和/或呕吐，低剂量的daunorubicin也将被认为是不可行的。
• 在较低剂量的多诺比霉素下刺激针对化学耐药性白血病干细胞（LSC）的基于T细胞的免疫反应，以提供初步数据以进行进一步研究。 [时间范围：24个月]
  已知白血病干细胞（LSC）对化学疗法具有抗性，这可能导致治疗衰竭。体外研究表明，靶向蒽环类药物可降低LSC上的免疫检查点的表达，可能使LSC对细胞毒性T细胞敏感。这将在我们的研究中衡量。
• 在复发/难治性急性白血病患者中，靶向蒽环类药物治疗的抗癌细胞免疫反应[时间范围：24个月]
  化学疗法通常以最大耐受剂量给药，从而导致继发性免疫抑制。换句话说，如果高剂量进行化学疗法，则有益的免疫学副作用可以削弱。 Wnt途径（在LSC的化学耐药性中起关键作用）可减少T细胞募集到肿瘤。鼠模型中的可用数据表明，靶向邻苯二酚治疗扩大了靶向癌症的T细胞，同时抑制已知的人群，可帮助癌细胞逃避免疫系统。这将在我们的研究中衡量。

• 患有复发/难治性AML的儿童低剂量daunorubicin的药代动力学参数，所有这些都按最大浓度评估。 [时间范围：24个月]
  在输注之前，在5、20和40分钟之前，在输注后1,2,4,8和24个小时，将在输注之前绘制串行daunorubicin水平，以评估最大浓度。
• 患有复发/难治性AML的儿童低剂量daunorubicin的药代动力学参数，所有这些都按时间在最大浓度下评估。 [时间范围：24个月]
  在输注之前，将在5、20和40分钟和小时1,2,4,8和24后输注后，将在最大浓度下评估串行daunorubicin水平。
• 患有复发/难治性AML的儿童低剂量daunorubicin的药代动力学参数，所有这些都按曲线下的面积评估。 [时间范围：24个月]
  在输注之前，将在曲线下的测量面积以及5、20和40分钟和小时1,2,4,8和24后输注后，通过测量面积进行测量区域评估串行daunorubicin水平。
• 患有复发/难治性AML儿童低剂量daunorubicin的药代动力学参数，所有这些都通过消除半衰期评估[时间范围：24个月]
  串行daunorubicin水平通过测量消除半衰期来评估暴露，并在输注之前5、20和40分钟和小时1,2,4,8和24后输注。

癌症仍然是白血病儿童非事故死亡的第一大原因是最常见的儿童癌症类型。尽管在过去几年中，小儿白血病的治愈率大大提高，但复发性疾病的预后仍然不佳。患有倍数复发性白血病的儿童的结局令人沮丧的范围从2个复发后25％的缓解率在3或更多复发后下降到17％，在2个复发后的所有复发率下降了44％，在3个或更多的复发后27％。

对化学疗法有抗性的白血病干细胞主要有助于治疗失败，并且靶向这些细胞仍然是一个挑战。蒽环类药物和阿霉素等蒽环类药物一直是白血病' target='_blank'>儿童白血病疗法的支柱，已有50多年的历史了。先前的研究发现，阿霉素和多诺比霉素的剂量非常低，比传统上给出的剂量少得多，抑制了AKT和β链苯蛋白蛋白链蛋白酶途径的相互作用，这些途径可促进白血病干细胞和化学耐药性的发展。小鼠模型表明，这些非常低剂量的蒽环类药物的治疗不会抑制免疫系统，而是扩大靶向T细胞的癌症，同时抑制已知可帮助癌细胞逃避免疫系统的群体。此外，针对性的治疗降低了白血病干细胞上的免疫检查点表达，这是一种已知的抗性原因，从而进一步使它们对细胞毒性T细胞敏感。蒽环类药物的标准剂量抑制造血系统和免疫系统，因此不允许表达这些免疫学益处。

患有复发和/或耐火性白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病或急性髓样白血病的患者（1-21岁）将被接触参加这项研究。这些患者必须在病理上确认全部或AML，其疾病对两种诱导治疗尝试是难治性的，或者是第二次或更大的复发，或者是第一次复发或对单一治疗尝试，但无法接受强化治疗进行其他合并症。患者将连续5天以6.75mg/m2的6.75mg/m2接受Daunorubicin，总剂量为33.75mg/m2。

这项研究的主要目的是评估低剂量daunorubicin的可行性和耐受性。该研究的另一个目的是验证在这些较低剂量的多诺比霉素上刺激针对化学毒素性白血病干细胞的基于T细胞的免疫反应，以期提供初步的儿科数据，以进行进一步研究，该假说实际上是靶向邻苯二甲酸治疗的，实际上刺激了靶向的邻苯二甲酸。基于T细胞的对化学抗性白血病干细胞的免疫反应。样品将通过流式细胞术分析干细胞和免疫标记。第三个主要目标是鉴定这些患者靶向邻苯二酚治疗的抗癌细胞免疫反应。低剂量DNR治疗在激活免疫细胞死亡（ICD）方面的机制将通过确定损伤相关分子模式的相对水平来研究。将测试抗性种群的致瘤能力，例如表达高水平免疫检查点的LSC。这项研究的次要目的是评估复发/难治性AML的儿童低剂量daunorubicin的药代动力学参数。用于评估低剂量daunorubicin药代动力学的血液样本（时间浓度曲线下的面积，最大浓度，消除半衰期，清除率）将在给药之前和5分钟，20分钟，40分钟，1hr，1小时，2小时，4小时，8小时，8小时，以及24小时，以及24小时，以及仅在给药的第一天之后。

一旦患者接受了5剂Daunorubicin，随后的治疗将由初级肿瘤小组酌情决定。

• 复发的小儿全部
• 复发的小儿AML
• 难治性急性髓样白血病
• 难治性白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病

• Ward E，Desantis C，Robbins A，Kohler B，JemalA。儿童和青少年癌症统计，2014年。CACancer J Clin。 2014 Mar-Apr; 64（2）：83-103。 doi：10.3322/caac.21219。 EPUB 2014年1月31日。
• Nguyen K，Devidas M，Cheng SC，La M，Raetz EA，Carroll WL，Winick NJ，Hunger SP，Gaynon PS，Loh ML；儿童肿瘤学小组。白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病复发后影响生存的因素：儿童肿瘤学组研究。白血病。 2008年12月； 22（12）：2142-50。 doi：10.1038/leu.2008.251。 EPUB 2008年9月25日。
• Borowitz MJ，Devidas M，Hunger SP，Bowman WP，Carroll AJ，Carroll WL，Linda S，Martin PL，Pullen DJ，Viswanatha D，Viswanatha D，Willman CL，Winick N，Camitta BM；儿童肿瘤学小组。在儿童期白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病及其与其他预后因素的关系中，残留最小的残留疾病的临床意义：儿童肿瘤学组研究。血。 2008年6月15日； 111（12）：5477-85。 doi：10.1182/Blood-2008-01-132837。 Epub 2008年4月3日。
• 亚美尼亚sh。改善儿童期癌症幸存者的筛查习惯，患有与治疗相关的心力衰竭的风险。 J Clin Oncol。 2014年12月10日； 32（35）：3923-5。 doi：10.1200/jco.2014.58.5562。 EPUB 2014 11月3日。
• Oeffinger KC，Mertens AC，Sklar CA，Kawashima T，Hudson MM，Meadows AT，Friedman DL，Marina N，Hobbie W，Kadan-Lottick NS，Schwartz CL，Leisenring W，Robison LL；儿童癌症幸存者研究。儿童癌症成年幸存者的慢性健康状况。 N Engl J Med。 2006年10月12日； 355（15）：1572-82。
• Reulen RC，Winter DL，Frobisher C，Lancashire ER，Stiller CA，Jenney ME，Skinner R，Stevens MC，Hawkins MM；英国儿童癌症幸存者研究指导小组。儿童癌症幸存者的长期原因特定死亡率。贾马。 2010年7月14日； 304（2）：172-9。 doi：10.1001/jama.2010.923。
• Blanco JG，Sun CL，Landier W，Chen L，Esparza-Duran D，Leisenring W，Mays A，Friedman DL，Ginsberg JP，Hudson MM，Hudson MM，Neglia JP，Oeffinger KC，Ritchey KC，Ritchey AK，Ritchey AK，Villaluna D，Villaluna D，Relling MV，Bhatia S.S. Bhatia S. S. S.儿童癌后与蒽环类有关的心肌病：多态性在羰基还原酶基因中的作用 - 儿童肿瘤学组的报告。 J Clin Oncol。 2012年5月1日; 30（13）：1415-21。 doi：10.1200/jco.2011.34.8987。 Epub 2011 11月28日。
• Van Nimwegen FA，Ntentas G，Darby SC，Schaapveld M，Hauptmann M，Lugtenburg PJ，Janus CPM，Daniels L，Van Leeuwen FE，Cutter DJ，Aleman BMP。淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤幸存者心力衰竭的风险：心脏暴露于辐射和蒽环类药物的影响。血。 2017年4月20日； 129（16）：2257-2265。 doi：10.1182/Blood-2016-09-740332。 EPUB 2017年1月31日。
• Felker GM，Thompson RE，Hare JM，Hruban RH，Clemetson DE，Howard DL，Baughman KL，Kasper EK。最初无法解释的心肌病患者的基本原因和长期生存。 N Engl J Med。 2000年4月13日； 342（15）：1077-84。
• Huang J，Nguyen-McCarty M，Hexner EO，Danet-Desnoyers G，Klein PS。通过调节WNT和MTOR途径来维持造血干细胞。 Nat Med。 2012年12月； 18（12）：1778-85。 doi：10.1038/nm.2984。 Epub 2012 11月11日。
• Korkaya H，Paulson A，Charafe-Jauffret E，Ginestier C，Brown M，Dutcher J，Clouthier SG，Wicha MS。通过PTEN/AKT/beta-catenin信号传导调节乳腺干/祖细胞。 Plos Biol。 2009年6月2日； 7（6）：E1000121。 doi：10.1371/journal.pbio.1000121。 Epub 2009年6月2日。

纳入标准：

• 病理上确认全部或AML的患者，其疾病对两种诱导治疗尝试是难治性的，或者是第二次或更大的复发，或者在第一次复发或难治性地对单一治疗尝试中的患者中，但在当时无法接受强化治疗同意。
• 所有先前的前期疗法在内，包括骨髓移植都可以接受。作为常规维持治疗的一部分，可以接受脉冲类固醇（在上个月持续5天或更少）。
• 年龄1至21岁，包括
• 已建立的中央导管IV访问

排除标准：

• 已知怀孕或泌乳的女性
• 每CTCAE 5级3级或更高的心脏障碍版本5
• 心肌病的超声心动图证据（缩短率<27％或射血分数<50％）
• 不受控制的败血症
• 绝对爆炸计数> 50 x10（3）/MCL在注册时或研究的第1天
• 直接高胆红素血症> 5mg/dl
• 三年级或更高的过敏反应
• 非英语
• PI认为的患者无法忍受任何特定研究的程序
• 在过去14天内接受了环孢霉素，他克莫司或其他药物以预防或治疗骨髓移植后骨髓移植的患者
• 并发研究药物或其他化学治疗剂（不包括羟基脲），免疫疗法或生物仿制药在多霉素的5天期间。
• 不管先前接受的总累积剂量如何，先前的蒽环类药物的累积剂量都不是排除。