• 无进展生存[时间范围：最多5年]
  无进展生存率（PFS）定义为从治疗开始到进展时间的持续时间（如果没有进展日期，则死亡）。上次接触时，既不是进展日期和死亡日期的患者。
• 总体生存[时间范围：最多5年]
  从初始治疗日期到记录的死亡日期，总生存期（OS）将测量。

这是一项II期研究，对高剂量介体2（HD IL2）与低剂量ipilimumab结合使用，然后在患有晚期无法使用的III期或IV期黑色素瘤的患者中依次通过Nivolumab，这些患者先前抗PD1免疫疗法失败。

计划的治疗包括3个课程（一个周期为21天，一门课程为4个周期）。 HD IL2将在2个初始周期或每个课程的第1周中给出。 ipilimumab将在每个路线的2个初始周期的第1天的低剂量下同时给予，最多2剂，总计。 Nivolumab将在每个课程的第三个周期的第1天给出。在第四个周期中不会进行全身治疗。响应评估将在第四周期结束时进行。没有疾病进展证据的患者（Recist v.1.1）或限制毒性将获得其他治疗方法，最多可达3疗程，总计

• 黑色素瘤III期
• 黑色素瘤IV期
• 无法手术的疾病

• 药物：白介素2
  高剂量白介素-2（HD IL2）管理的第1周和第4个课程（约12周）
  其他名称：Aldesleukin
• 药物：ipilimumab
  在每个课程的前2个周期的第1天，在HD IL2给药时给出的低剂量ipilimumab。
• 药物：Nivolumab
  Nivolumab将以每门课程的480 mg IV第7周的剂量给予。

纳入标准：

• 组织学或细胞学上证实的转移性黑色素瘤。其中包括美国癌症联合委员会（AJCC）阶段IV或高级/无法操作的第三阶段。这还包括具有较低阶段黑色素瘤病史的患者以及随后的复发转移性疾病，该疾病是局部/区域晚期/无法手术的疾病或远处转移
• 根据Recist 1.1版，可测量的疾病
• 必须在入学前4周内通过对比增强的CT/MRI扫描来不含活性的脑转移。如果众所周知有先前的脑转移，则必须通过标准的护理放射疗法，立体定向放射外科手术或手术进行足够的治疗。
• 先前必须接受抗PD1免疫疗法（Nivolumab或pembrolizumab），后来经历了疾病进展。
• 必须在前3周内接受全身治疗或放疗（包括SRS）。患者必须通过时间注册从先前治疗中的不良事件中恢复过来。
• 必须至少有4周的大手术，并且已经从任何手术的任何作用中完全恢复，并且必须在注册前没有明显的可检测感染。
• 接受过抗CTLA4单克隆抗体疗法（ipilimumab或tremelimumab）的患者符合条件。
• 以前曾经历过先前经历过的高级别（通过CTCAE标准3级或4级）免疫相关的不良事件的患者，必须与研究PI进行讨论，并在入学前进行了研究，以确保患者安全。
• BRAF V600突变体黑色素瘤患者必须先前接受过BRAF的靶向疗法用于转移性黑色素瘤，后来经历了疾病进展。拒绝或拒绝接受BRAF靶向治疗或不耐受BRAF靶向治疗的患者符合条件。
• 调查员认为，预期寿命超过3个月
• 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态0或1
• 必须按照指定的规程具有正常的器官和骨髓功能。
• 凝血酶原时间测试国际标准化比率（PT INR）> 1.5的全剂量抗凝剂患者符合条件：稳定的口服抗凝剂或稳定剂量的低分子量肝素。 （b）患者没有活跃的出血或病理状况，它具有高出出血风险（例如，涉及主要血管或已知静脉曲张的肿瘤）。
• 肺：1秒（FEV1）> 2.0升或高度预测的75％的强制呼气量。 50岁以上的患者或具有重要肺或吸烟史的患者需要进行肺功能测试（PFT）
• 没有证据表明心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病的症状，心肌梗塞不到6个月，严重的心律失常或不稳定的心绞痛。
• 在研究入学前6个月以上或以前的心肌梗死或患有大量心脏家族病史（CAD或严重心律不齐）的患者必须进行阴性或低概率心脏应激测试（例如，例如，在注册前的8周内，tallium胁迫测试，应力多重采集扫描（MUGA），应力回声或运动压力测试）。
• 在注册后的过去6个月内，没有脑血管事故或短暂性缺血性发作的历史。
• 具有育儿潜力和男性的妇女必须同意在研究入学之前，在研究参与期间以及完成研究治疗后至少6个月前使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法；禁欲）。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的医生。
• 妇女不应在妊娠试验（B-HCG测试；血清或尿液，最低敏感性25 IU/L或B-HCG的同等单位）内在研究的两周内进行注册的两周。

排除标准：

• 在研究之前的3周内或因尚未从3周前给药的药物而从不良事件中恢复过的患者，在3周内进行了黑色素瘤或放射疗法进行全身治疗的患者。患有内分泌病史（例如甲状腺功能减退症）的患者在激素替代疗法方面稳定，则有资格。肾上腺功能不全病史的患者不符合资格。
• 患者可能没有接受任何其他研究剂。
• 活跃脑转移的患者被排除在外
• 患有临床意义心血管或脑血管疾病的患者
• 不受控制的间流疾病，包括但不限于持续或活跃的感染或精神病/社交状况，这将限制遵守研究要求。
• 当前有其他恶性肿瘤的患者不符合资格。如果患有其他恶性肿瘤的患者在注册之前持续2年持续不含疾病，则符合条件。在任何原位癌症的任何时间，乳房原位的小叶癌，原位宫颈癌，非典型的黑素细胞增生或黑色素瘤原位符合条件是有资格的。具有基础或鳞状皮肤癌史的患者符合条件。患有多个原发性黑色素瘤的患者符合条件。
• 患者必须不得患有自身免疫性疾病或免疫抑制疾病，这些疾病需要当前使用全身性皮质类固醇（或其他全身免疫抑制剂）进行治疗，包括口服类固醇（即，泼尼松，脱氧剂）或连续使用局部的类固醇类固醇或类固醇或类固醇， 。如果患者服用类固醇，则至少必须通过2周以来已经通过了上次剂量。

• 无进展生存[时间范围：最多5年]
  无进展生存率（PFS）定义为从治疗开始到进展时间的持续时间（如果没有进展日期，则死亡）。上次接触时，既不是进展日期和死亡日期的患者。
• 总体生存[时间范围：最多5年]
  从初始治疗日期到记录的死亡日期，总生存期（OS）将测量。

这是一项II期研究，对高剂量介体2（HD IL2）与低剂量ipilimumab结合使用，然后在患有晚期无法使用的III期或IV期黑色素瘤的患者中依次通过Nivolumab，这些患者先前抗PD1免疫疗法失败。

计划的治疗包括3个课程（一个周期为21天，一门课程为4个周期）。 HD IL2将在2个初始周期或每个课程的第1周中给出。 ipilimumab将在每个路线的2个初始周期的第1天的低剂量下同时给予，最多2剂，总计。 Nivolumab将在每个课程的第三个周期的第1天给出。在第四个周期中不会进行全身治疗。响应评估将在第四周期结束时进行。没有疾病进展证据的患者（Recist v.1.1）或限制毒性将获得其他治疗方法，最多可达3疗程，总计

• 黑色素瘤III期
• 黑色素瘤IV期
• 无法手术的疾病

• 药物：白介素2
  高剂量白介素-2（HD IL2）管理的第1周和第4个课程（约12周）
  其他名称：Aldesleukin
• 药物：ipilimumab
  在每个课程的前2个周期的第1天，在HD IL2给药时给出的低剂量ipilimumab。
• 药物：Nivolumab
  Nivolumab将以每门课程的480 mg IV第7周的剂量给予。

纳入标准：

• 组织学或细胞学上证实的转移性黑色素瘤。其中包括美国癌症联合委员会（AJCC）阶段IV或高级/无法操作的第三阶段。这还包括具有较低阶段黑色素瘤病史的患者以及随后的复发转移性疾病，该疾病是局部/区域晚期/无法手术的疾病或远处转移
• 根据Recist 1.1版，可测量的疾病
• 必须在入学前4周内通过对比增强的CT/MRI扫描来不含活性的脑转移。如果众所周知有先前的脑转移，则必须通过标准的护理放射疗法，立体定向放射外科手术或手术进行足够的治疗。
• 先前必须接受抗PD1免疫疗法（Nivolumab或pembrolizumab），后来经历了疾病进展。
• 必须在前3周内接受全身治疗或放疗（包括SRS）。患者必须通过时间注册从先前治疗中的不良事件中恢复过来。
• 必须至少有4周的大手术，并且已经从任何手术的任何作用中完全恢复，并且必须在注册前没有明显的可检测感染。
• 接受过抗CTLA4单克隆抗体疗法（ipilimumab或tremelimumab）的患者符合条件。
• 以前曾经历过先前经历过的高级别（通过CTCAE标准3级或4级）免疫相关的不良事件的患者，必须与研究PI进行讨论，并在入学前进行了研究，以确保患者安全。
• BRAF V600突变体黑色素瘤患者必须先前接受过BRAF的靶向疗法用于转移性黑色素瘤，后来经历了疾病进展。拒绝或拒绝接受BRAF靶向治疗或不耐受BRAF靶向治疗的患者符合条件。
• 调查员认为，预期寿命超过3个月
• 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态0或1
• 必须按照指定的规程具有正常的器官和骨髓功能。
• 凝血酶原时间测试国际标准化比率（PT INR）> 1.5的全剂量抗凝剂患者符合条件：稳定的口服抗凝剂或稳定剂量的低分子量肝素。 （b）患者没有活跃的出血或病理状况，它具有高出出血风险（例如，涉及主要血管或已知静脉曲张的肿瘤）。
• 肺：1秒（FEV1）> 2.0升或高度预测的75％的强制呼气量。 50岁以上的患者或具有重要肺或吸烟史的患者需要进行肺功能测试（PFT）
• 没有证据表明心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病的症状，心肌梗塞不到6个月，严重的心律失常或不稳定的心绞痛。
• 在研究入学前6个月以上或以前的心肌梗死或患有大量心脏家族病史（CAD或严重心律不齐）的患者必须进行阴性或低概率心脏应激测试（例如，例如，在注册前的8周内，tallium胁迫测试，应力多重采集扫描（MUGA），应力回声或运动压力测试）。
• 在注册后的过去6个月内，没有脑血管事故或短暂性缺血性发作的历史。
• 具有育儿潜力和男性的妇女必须同意在研究入学之前，在研究参与期间以及完成研究治疗后至少6个月前使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法；禁欲）。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的医生。
• 妇女不应在妊娠试验（B-HCG测试；血清或尿液，最低敏感性25 IU/L或B-HCG的同等单位）内在研究的两周内进行注册的两周。

排除标准：

• 在研究之前的3周内或因尚未从3周前给药的药物而从不良事件中恢复过的患者，在3周内进行了黑色素瘤或放射疗法进行全身治疗的患者。患有内分泌病史（例如甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症）的患者在激素替代疗法方面稳定，则有资格。肾上腺功能不全病史的患者不符合资格。
• 患者可能没有接受任何其他研究剂。
• 活跃脑转移的患者被排除在外
• 患有临床意义心血管或脑血管疾病的患者
• 不受控制的间流疾病，包括但不限于持续或活跃的感染或精神病/社交状况，这将限制遵守研究要求。
• 当前有其他恶性肿瘤的患者不符合资格。如果患有其他恶性肿瘤的患者在注册之前持续2年持续不含疾病，则符合条件。在任何原位癌症的任何时间，乳房原位的小叶癌，原位宫颈癌，非典型的黑素细胞增生或黑色素瘤原位符合条件是有资格的。具有基础或鳞状皮肤癌史的患者符合条件。患有多个原发性黑色素瘤的患者符合条件。
• 患者必须不得患有自身免疫性疾病或免疫抑制疾病，这些疾病需要当前使用全身性皮质类固醇（或其他全身免疫抑制剂）进行治疗，包括口服类固醇（即，泼尼松，脱氧剂）或连续使用局部的类固醇类固醇或类固醇或类固醇， 。如果患者服用类固醇，则至少必须通过2周以来已经通过了上次剂量。