该研究的主要目的是评估预先治疗的RAS野生型转移性结直肠癌患者的AVELUMAB和西妥昔单抗的功效（OS）。从治疗开始开始每8周，将每8周进行一次计算机断层扫描（CT）扫描或磁共振成像（MRI）的肿瘤测量，以确定对治疗的反应。将使用实体瘤版本1.1（recist 1.1）中的响应评估标准评估响应。

治疗将继续进行，直到疾病进展，明显的临床恶化，不可接受的毒性，从试验或试验药物中退出的任何标准都可以满足。如果受试者的绩效状况保持稳定，则治疗可能会继续超过每次恢复1.1的疾病进展的初步确定，如果研究人员认为受试者将受益于持续治疗，并且如协议中概述的其他标准。

• 转移性结直肠癌
• 拉斯野生型

• 药物：avelumab
  与西妥昔单抗结合的avelumab
• 药物：西妥昔单抗
  与西妥昔单抗结合的avelumab

纳入标准：

1. 在进行任何与标准患者管理的一部分之前，已签署的书面知情同意书
2. ≥18岁的男性或女性受试者3.结论性腺癌的组织学证明诊断。

4.转移性疾病的诊断5.最初诊断时组织中的RAS（NRA和KRAS外显子2,3和4）野生型。 6.含有抗EGFR剂（panitumumab或cetuximab）的第一线治疗的功效，具有重大反应（完全或部分反应）。

7.第二行治疗。 8.从上一剂抗EGFR剂的最后一线治疗中进行的抗EGFR剂的4个月以上。 9.根据恢复标准的可衡量疾病v1.1 10 ECOG PS在试用条目中为0至1的ECOG PS 11.估计的预期寿命超过12周12.白细胞（WBC）计数定义的足够血液学功能≥2.5×109/ L具有绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，淋巴细胞计数≥0.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥9g/dL（可能已输血）13。由胆红素总水平定义的功能

≤1.5×正常（ULN）范围的上限以及AST和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平≤2.5×ULN，用于所有受试者或AST和AST和ALT水平≤5x ULN（对于肝脏转移性疾病的受试者）。

14.根据Cockcroft-Gault公式（或局部机构标准方法），由估计肌酐清除率> 30 mL/min定义的足够肾功能（或局部机构标准方法）15.如果存在构想的风险，则有效的男性和女性受试者的有效避孕（注意：注：：试验药物对发展中胎儿的影响尚不清楚；因此，生育潜力和男性必须同意使用有效的避孕药，将其定义为2种障碍方法，或用宫颈内部装置的1个屏障方法或1个屏障方法，或者使用口服。女性避孕药。如果妇女怀孕或怀疑她或她的伴侣参加此试验时她怀孕，应立即告知治疗医师。）在整个研究过程中，男性和女性受试者的高效避孕，至少30个最后几天，如果存在构想的风险，则在最后一次阿维马布治疗管理中。

16.没有事先免疫疗法

排除标准：

如果受试者符合以下任何排除标准，则不符合此试验的资格：

1. 西妥昔单抗和/或avelumab的任何禁忌症。
2. 除了结直肠癌以外的恶性肿瘤的过去或当前病史，除了经过严格治疗的皮肤的基底和鳞状细胞癌或子宫颈的原位癌。
3. 怀孕4.胸喂

5.参与30天内的临床研究或实验药物治疗。

6.接受免疫抑制剂（例如类固醇）的受试者在开始试验治疗之前应逐渐减少这些药物，除：

• 肾上腺功能不全的受试者，他们可能会在生理替代剂量下继续皮质类固醇，相当于

  每天≤10毫克泼尼松

• 鼻内，吸入，局部类固醇，
• 局部类固醇注射（例如，关节内注射）
• 泼尼松或等效的生理剂量≤10mg/天的全身性皮质类固醇
• 类固醇作为高敏反应的预测（例如，CT扫描预科）7。所有具有脑转移的受试者，除了满足以下标准的受试者：
• 脑转移已在本地治疗，并且
• 没有与疾病的大脑定位有关的持续神经系统症状（后遗症是治疗脑转移酶的结果）8。先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植9.重大急性或慢性感染，包括明显的急性感染，其他：
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征测试阳性测试的已知史
• 筛查中丙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染（筛查阳性HBV表面抗原或HCV RNA，如果抗HCV抗体筛查测试阳性）10。活性自身免疫性疾病，可能会在接受免疫抑制剂时恶化：
• I型糖尿病，白癜风，牛皮癣，低甲状腺功能亢进疾病不需要免疫抑制治疗的受试者符合条件
• 如果仅出于激素替代目的和每天的剂量≤10mg或同等的泼尼松，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者应有资格。
• 可以接受类固醇通过已知的途径，从而可以接受最小的系统性暴露（局部，鼻内，眼内或吸入）。

• 需要全身治疗的主动感染。 11.以前或正在进行的全身类固醇用于治疗急性过敏现象的治疗，只要预计类固醇的给药将在14天内完成，或者14天后的每日剂量将≤10mg每天的等效泼尼松。

  12.已知对研究产物或其制剂中任何成分的已知严重超敏反应，包括对单克隆抗体（NCI CTCAE v4.03级≥3）的已知严重超敏反应，过敏反应的任何病史部分控制的哮喘）。

  13.对多渗透压的高敏病史80导致不可接受的毒性需要治疗戒烟14.持续的毒性与先前治疗> 1 nci-ctcae v 4.03相关的毒性。

  15.已知的酒精或吸毒。 16.临床意义（活跃）心脏抗性疾病：脑血管事故/中风/中风（入学前6个月），心肌梗死（入学前6个月），不稳定的心绞痛，剧烈的心力衰竭（纽约心脏心脏病） ≥II），或需要药物治疗的严重不受控制的心脏心血症17.其他严重的急性或慢性医疗状况，包括免疫结肠炎，炎症性肠病，免疫肺炎，肺纤维化或精神病病，包括最近（过去一年）或活跃的自杀或行为或行为或行为或行为或行为或行为， ;或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗管理相关的风险，或者可能干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断中，将使患者不适合参加本研究。

  18.任何将禁止理解或渲染知情同意的精神病。

  19.在第一剂avelumab和cetuximab的第4周内，在治疗时被禁止进行，除了给药灭活疫苗（即失活的流感疫苗）20.法律无能或有限的法律能力。

该研究的主要目的是评估预先治疗的RAS野生型转移性结直肠癌患者的AVELUMAB和西妥昔单抗的功效（OS）。从治疗开始开始每8周，将每8周进行一次计算机断层扫描（CT）扫描或磁共振成像（MRI）的肿瘤测量，以确定对治疗的反应。将使用实体瘤版本1.1（recist 1.1）中的响应评估标准评估响应。

治疗将继续进行，直到疾病进展，明显的临床恶化，不可接受的毒性，从试验或试验药物中退出的任何标准都可以满足。如果受试者的绩效状况保持稳定，则治疗可能会继续超过每次恢复1.1的疾病进展的初步确定，如果研究人员认为受试者将受益于持续治疗，并且如协议中概述的其他标准。

• 转移性结直肠癌
• 拉斯野生型

• 药物：avelumab
  与西妥昔单抗结合的avelumab
• 药物：西妥昔单抗
  与西妥昔单抗结合的avelumab

纳入标准：

1. 在进行任何与标准患者管理的一部分之前，已签署的书面知情同意书
2. ≥18岁的男性或女性受试者3.结论性腺癌的组织学证明诊断。

4.转移性疾病的诊断5.最初诊断时组织中的RAS（NRA和KRAS外显子2,3和4）野生型。 6.含有抗EGFR剂（panitumumab或cetuximab）的第一线治疗的功效，具有重大反应（完全或部分反应）。

7.第二行治疗。 8.从上一剂抗EGFR剂的最后一线治疗中进行的抗EGFR剂的4个月以上。 9.根据恢复标准的可衡量疾病v1.1 10 ECOG PS在试用条目中为0至1的ECOG PS 11.估计的预期寿命超过12周12.白细胞（WBC）计数定义的足够血液学功能≥2.5×109/ L具有绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，淋巴细胞计数≥0.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥9g/dL（可能已输血）13。由胆红素总水平定义的功能

≤1.5×正常（ULN）范围的上限以及AST和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平≤2.5×ULN，用于所有受试者或AST和AST和ALT水平≤5x ULN（对于肝脏转移性疾病的受试者）。

14.根据Cockcroft-Gault公式（或局部机构标准方法），由估计肌酐清除率> 30 mL/min定义的足够肾功能（或局部机构标准方法）15.如果存在构想的风险，则有效的男性和女性受试者的有效避孕（注意：注：：试验药物对发展中胎儿的影响尚不清楚；因此，生育潜力和男性必须同意使用有效的避孕药，将其定义为2种障碍方法，或用宫颈内部装置的1个屏障方法或1个屏障方法，或者使用口服。女性避孕药。如果妇女怀孕或怀疑她或她的伴侣参加此试验时她怀孕，应立即告知治疗医师。）在整个研究过程中，男性和女性受试者的高效避孕，至少30个最后几天，如果存在构想的风险，则在最后一次阿维马布治疗管理中。

16.没有事先免疫疗法

排除标准：

如果受试者符合以下任何排除标准，则不符合此试验的资格：

1. 西妥昔单抗和/或avelumab的任何禁忌症。
2. 除了结直肠癌以外的恶性肿瘤的过去或当前病史，除了经过严格治疗的皮肤的基底和鳞状细胞癌或子宫颈的原位癌。
3. 怀孕4.胸喂

5.参与30天内的临床研究或实验药物治疗。

6.接受免疫抑制剂（例如类固醇）的受试者在开始试验治疗之前应逐渐减少这些药物，除：

• 肾上腺功能不全的受试者，他们可能会在生理替代剂量下继续皮质类固醇，相当于

  每天≤10毫克泼尼松

• 鼻内，吸入，局部类固醇，
• 局部类固醇注射（例如，关节内注射）
• 泼尼松或等效的生理剂量≤10mg/天的全身性皮质类固醇
• 类固醇作为高敏反应的预测（例如，CT扫描预科）7。所有具有脑转移的受试者，除了满足以下标准的受试者：
• 脑转移已在本地治疗，并且
• 没有与疾病的大脑定位有关的持续神经系统症状（后遗症是治疗脑转移酶的结果）8。先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植9.重大急性或慢性感染，包括明显的急性感染，其他：
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征测试阳性测试的已知史
• 筛查中丙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染（筛查阳性HBV表面抗原或HCV RNA，如果抗HCV抗体筛查测试阳性）10。活性自身免疫性疾病，可能会在接受免疫抑制剂时恶化：
• I型糖尿病，白癜风，牛皮癣，低甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进疾病不需要免疫抑制治疗的受试者符合条件
• 如果仅出于激素替代目的和每天的剂量≤10mg或同等的泼尼松，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者应有资格。
• 可以接受类固醇通过已知的途径，从而可以接受最小的系统性暴露（局部，鼻内，眼内或吸入）。

• 需要全身治疗的主动感染。 11.以前或正在进行的全身类固醇用于治疗急性过敏现象的治疗，只要预计类固醇的给药将在14天内完成，或者14天后的每日剂量将≤10mg每天的等效泼尼松。

  12.已知对研究产物或其制剂中任何成分的已知严重超敏反应，包括对单克隆抗体（NCI CTCAE v4.03级≥3）的已知严重超敏反应，过敏反应的任何病史部分控制的哮喘）。

  13.对多渗透压的高敏病史80导致不可接受的毒性需要治疗戒烟14.持续的毒性与先前治疗> 1 nci-ctcae v 4.03相关的毒性。

  15.已知的酒精或吸毒。 16.临床意义（活跃）心脏抗性疾病：脑血管事故/中风/中风（入学前6个月），心肌梗死（入学前6个月），不稳定的心绞痛，剧烈的心力衰竭（纽约心脏心脏病） ≥II），或需要药物治疗的严重不受控制的心脏心血症17.其他严重的急性或慢性医疗状况，包括免疫结肠炎，炎症性肠病，免疫肺炎，肺纤维化或精神病病，包括最近（过去一年）或活跃的自杀或行为或行为或行为或行为或行为或行为， ;或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗管理相关的风险，或者可能干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断中，将使患者不适合参加本研究。

  18.任何将禁止理解或渲染知情同意的精神病。

  19.在第一剂avelumab和cetuximab的第4周内，在治疗时被禁止进行，除了给药灭活疫苗（即失活的流感疫苗）20.法律无能或有限的法律能力。