• 推荐的2阶段剂量（R2PD）（第1阶段）[时间范围：最多30天]
  数据分析本质上将具有描述性，并将使用标准3+3算法确定。每种剂量水平都会列出按等级的毒性，施用的周期数量以及对治疗的反应。
• 中值无进展生存期（PFS）（第2阶段）[时间范围：6和12个月]
  当观察到36个PFS事件时，将使用Kaplan-Meier产品限制方法评估每个臂中的中位PFS，并使用对数秩检验（在0.15的单侧显着性水平）进行比较。

• 推荐的2阶段剂量（R2PD）（第1阶段）[时间范围：最多3年]
  数据分析本质上将具有描述性，并将使用标准3+3算法确定。每种剂量水平都会列出按等级的毒性，施用的周期数量以及对治疗的反应。
• ARM 1和2（第2阶段）中的无进展生存期（PFS）[时间范围：6和12个月]
  当观察到36个PFS事件时，将使用Kaplan-Meier产品限制方法评估每个臂中的中位PFS，并使用对数秩检验（在0.15的单侧显着性水平）进行比较。

• 总体响应率（完全响应[CR]，部分响应[PR]）[时间范围：最多3年]
  通过实体瘤（RECIST）1.1和95％置信区间的响应评估标准评估。
• 总体生存[时间范围：最多3年]
  将使用Kaplan-Meier产品限制方法在每个ARM中进行估算，并将计算其95％的置信区间。
• 不良事件的发生率[时间范围：最多3年]
  毒性评估将具有描述性，标准毒性定义和标准将被使用，如《国家癌症研究所不良事件》第5.0版的共同术语标准中所述。经历每种类型事件的受试者的数量和百分比将由严重程度列出。如果适当，将使用置信区间来表征估计值的精度。不良事件的完整列表也将列出，并将提供细节，包括严重性，与治疗，发作，持续时间和结果。以连续量表测量的实验室数据将以汇总统计数据（平均值和标准偏差）为特征。

主要目标：

I.当与双重BRAF抑制剂（Dabrafenib-甲基酸酯[Dabrafenib]）和MEK抑制剂（Trametinib dimethyl dimethyl dimethyls infafoxide intaib intaib intametib intametib intametib]结合使用时抗抑制剂，BRAF^V600突变的转移性黑色素瘤。 （阶段1）II。为了确定在BRAF和MEK抑制剂疗法中添加EZH2抑制剂TazeMetostat是否可以改善单药EZH2抑制剂治疗的无进展生存率。 （阶段2）

次要目标：

I.观察和记录抗肿瘤活性。 （阶段1）II。确定单药EZH2抑制剂疗法（Tazemetostat）和三重态EZH2抑制剂（Tazemetostat），BRAF抑制剂（Dabrafenib）和MEK抑制剂（Trametetinib）治疗的BRAF/MEK/MEK抑制剂BRAF^V600-MORAF^V600 MORAF的患者（TRAMETINIB）治疗黑色素瘤带有EZH2改变。 （阶段2）

探索目标：

I.探索基因表达谱的改变（核糖酸[RNA] - 序列），H3K27甲基甲基团（免疫组织化学[IHC]，染色质免疫沉淀[CHIP] - 序列）和开放式染色质素景观（用于转移酶访问的染色质[分析] - 在新鲜临床或患者衍生的异种移植（PDX）衍生的肿瘤样品中抑制EZH2），这可能揭示了介导对治疗反应的基本转录/表观遗传途径。

大纲：这是一项I期，TazeMetostat的I剂量提升试验，然后进行II期试验。 I期试验中的患者接受治疗，如ARM II。 II期试验中的患者被随机分为I或ARM II。

ARM I：患者在第1-28天接受口服两次（BID）口服（PO）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。在进展时，放射疗法完成后可能会跨越臂II。

ARM II：患者每天在第1-28天接受TazeMetostat PO BID，Dabrafenib PO BID和Trametinib PO（QD）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

完成研究治疗后，患者在30天后进行随访，然后每年每年随后。

• 临床IV皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 中枢神经系统中的转移性恶性肿瘤
• 转移性黑色素瘤
• 病理IV期皮肤黑色素瘤AJCC V8

• 药物：二甲酸酯梅赛酸盐
  给定po
  其他名称：

  • 二苯甲甲磺酸盐
  • GSK2118436甲烷磺酸盐盐
  • GSK2118436B
  • 塔芬拉尔
• 药物：tazemetostat氢无油
  给定po
  其他名称：

  • EPZ-6438单氢化溴胺
  • tazemetostat单氢化粒胺
  • Tazverik
• 药物：曲敏替尼二甲基亚砜
  给定po
  其他名称：Mekinist

• 主动比较器：臂I（Tazemetostat）II期
  患者在第1-28天接受TazeMetostat Po BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。在进展时，放射疗法完成后可能会跨越臂II。
  干预：药物：TazeMetostat Hydrobromide
• 实验：ARM II（Tazemetostat，Dabrafenib，Trametinib）I期/II期
  患者在第1-28天接受口服tazemetostat口头bid，dabrafenib po bid和trametinib po qd。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：二甲酸酯梅赛酸盐
  • 药物：tazemetostat氢无油
  • 药物：曲敏替尼二甲基亚砜

纳入标准：

• 患者必须诊断为BRAF^V600E/K-突变的转移性黑色素瘤
• 患者必须在BRAF/MEK抑制剂疗法联合使用时记录了进行性疾病的射线照相或临床证据。仅对于第2阶段，由于允许在BRAF/MEK抑制剂治疗上进行进展以来，不超过一种中间治疗。在完成或完成后4周内有进展证据的受试者，在辅助设置中的BRAF/MEK抑制剂疗法将符合条件
• 仅阶段2：患者必须具有EZH2改变（体细胞突变或拷贝数改变）。可以在档案或新鲜标本上执行。 EZH2改变需要通过临床实验室改进法（CLIA）/临床实验室改进计划（CLIP）认证的下一代测序平台（Foundation One，Tempus，Guardant360等）记录。
• 仅阶段2：患者必须患有可测量的疾病
• 仅阶段2：患者必须至少有一个肿瘤病变可容纳活检。如果可能的话，此病变应与用于以下肿瘤测量的病变不同，但不需要
• 仅第2阶段：患者必须同意计划的预处理并计划进行治疗活检。如果患者有档案组织块或5个福尔马林固定石蜡装置（FFPE）载玻片，则可以选择预处理活检，这将是可选的

• 患者必须> = 18年

  • 因为目前尚无剂量或不良事件数据在使用tazemetostat与dabrafenib和Trametinib结合使用的患者中，因此在<18岁的患者中都没有使用，所以这项研究不包括儿童
• 患者必须具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态= <2（karnofsky> = 50％）
• 有症状的中枢神经系统（CNS）转移的患者如果先前接受手术和/或辐射治疗，没有放射线CNS复发或进展的证据，请在开始至少一周前一周，而没有放射性CNS复发或进展的证据。研究药物。具有新的或进行性无症状CNS转移的患者是符合条件的
• 血红蛋白> = 9 g/dl
• 白蛋白> = 2.5 g/dl
• 白细胞> = 3,000/mcl
• 绝对中性粒细胞> = 1,500/mcl
• 血小板> = 100,000/mcl
• 血清胆红素= <1.5 x正常的机构上限（ULN），但患有已知吉尔伯特综合症的受试者除外
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酰胺 - 奥氧乙酰乙激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（Alt）（血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸[sgpt]）= <2.5 x制度ULN
• 肌酐= <1.5 mg/dl或计算出的肌酐清除率（Cockcroft-Gault公式）> = 50 ml/min
• 肾小球滤过率（GFR）> = 60 ml/min/1.73 m^2
• 具有先验的患者（或并发，如果在第1阶段入学）恶性肿瘤的自然病史或治疗没有潜力干扰研究方案的安全性或疗效评估
• 患者必须能够吞咽和保留口服药物，并且不得具有可能改变吸收吸收的临床明显的胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠子的主要切除术
• 凝血酶原时间（PT）/国际标准化比率（INR）和部分血栓形成时间（PTT）= <1.3 x机构ULN。可以给予预防性低剂量华法林以保持中央导管通畅性

• TazeMetostat的影响以及Tazemetostat，Dabrafenib和Trametinib对发展中胎儿的影响。有生育潜力的妇女和所有男性患者必须同意以下各种：

  • 对于生育潜力的妇女：同意戒酒（避免异性恋爱）或使用避孕方法，在治疗期间，停止tazemetostat后6个月或中断后6个月，导致每年的失败率<1％<1％ Tazemetostat，Dabrafenib和Trametinib的组合。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的医生

    • 如果妇女在经历后，她没有达到绝经后状态（> = = 12个连续的闭经症，没有任何鉴定的原因），并且没有进行手术绝育（去除卵巢和/或卵巢，则没有发现的原因（子宫）
    • 每年失效率<1％的避孕方法的示例包括双侧输卵管结扎，男性灭菌，确定，适当使用抑制排卵的激素避孕药，释放激素的泌尿内设备和铜肠内设备
    • 由于酶诱导酶的潜力，使用荷尔蒙避孕药的女性受试者应在研究治疗时使用额外的屏障方法，并在停止TazeMetostat或Tazemetostat，Dazemetostat，Dabrafenib和Trametinib结合后进行6个月
    • 性禁欲的可靠性应与临床研究的持续时间以及患者的首选和通常的生活方式有关。周期性禁欲（例如，日历，排卵，症状热或排卵方法）和戒断是不可接受的避孕方法
• 筛查时，有生育潜力的女性必须有阴性尿液或血清妊娠试验

• 对于男性：同意避免戒酒（避免异性交往）或使用避孕措施和协议避免捐赠精子，如下所示：

  • 在育儿潜力或怀孕的女性伴侣的女性伴侣的情况下，男性必须在治疗期间以及最后一次剂量研究药物后至少4个月使用避孕套。男人必须在同一时期避免捐赠精子。此外，男性受试者的女性伴侣应遵守以下内容：

    • 宫内设备（IUD）（必须提供宫内节育器的医疗文档）
    • 激素避孕药（在接受研究药物之前，必须以相同的激素避孕产物的稳定剂量服用相同的激素避孕产物）和避孕套（必须补充避孕套）
  • 性禁欲的可靠性应与临床研究的持续时间以及患者的首选和通常的生活方式有关。定期禁欲和戒断不是可接受的避孕方法
• 理解能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。具有合法授权代表（LAR）和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的参与者也将符合资格
• 已经进步，不耐受 /不符合资格或拒绝以前的护理标准抗PD-1的免疫疗法

排除标准：

• 先前用脱甲基剂（IE Decitabine）或EZH2抑制剂治疗的治疗
• 第二次恶性肿瘤的病史未治愈意图
• 威胁生命的毒性病史，包括与BRAF或MEK抑制剂疗法有关的高敏性，或与研究治疗，其摄取器和/或二甲基磺氧化二甲基磺代（DMSO）化学相关的药物的已知或延迟的高敏反应或特殊性的高敏反应或特质
• 需要静脉治疗的主动感染
• 存在未治疗或进行性症状性中枢神经系统黑色素瘤转移。弥漫性瘦脑癌癌或导致脊髓压缩的转移量被排除在外。先前治疗的病变应稳定> = 4周（必须通过成像记录）。可以招募稳定剂量的皮质类固醇的受试者> 1周。受试者还必须从酶诱导抗惊厥药中降低> 4周
• 放射疗法在过去14天内。对局部区域的姑息辐射没有残留毒性，需要清除至少7天
• 先前的全身抗癌治疗（化学疗法，靶向治疗，免疫疗法，生物治疗或疫苗治疗）在第一次剂量研究治疗之前的3周内。仅对于第2阶段，不允许先前的化疗方案
• 在28天内使用其他研究药物（或五个半衰期，以较短者为准；从上次剂量开始至少14天）在研究治疗之前以及研究期间
• 国家癌症研究所的未解决的毒性未解决的不良事件公共术语标准，版本5.0（NCI CTCAE v5.0）在以前的抗癌疗法中，除了脱发时，脱离了以前的抗癌疗法的2级或更高。
• 当前使用禁止药物。不得在研究结束前的第一次治疗前13天内对患者进行任何强烈抑制剂或CYP2C8诱导剂的药物或物质治疗。当前使用草药（例如，圣约翰麦芽汁）或P-糖蛋白（PGP）或诱导剂的目前使用或预期的治疗方法，也应排除
• 人类免疫缺陷病毒（HIV） - 联合抗逆转录病毒疗法的阳性患者不符合资格
• 丙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染的病史（清除的HBV和HCV感染除外）
• 间质性肺部疾病或肺炎病史
• 临床上显着的出血透明或凝血病，包括已知的血小板功能障碍。允许使用低分子量肝素或低剂量华法林的抗凝患者
• 髓样恶性肿瘤的史，包括骨髓增生综合征（MDS）
• 在细胞遗传学测试和DNA测序中观察到的已知与MDS（例如DEL 5Q，CHR 7 ABN）和多个原发性肿瘤（例如JAK2 V617F）相关的异常
• T-淋巴细胞淋巴瘤（T-LBL）/T细胞白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的病史
• RAS突变阳性肿瘤病史的患者不符合当前研究的间隔。注意：不需要前瞻性RAS测试。但是，如果已知先前的RAS测试的结果，则必须用于评估资格

• 病史或心血管风险的证据，包括以下任何一项：

  • 使用Fridericia的公式（QT QT [QTCF]校正）> 450毫秒，QT间隔校正了心率（QT
  • 急性冠状动脉综合征的病史（包括心肌梗塞或不稳定的心绞痛），冠状动脉成形术或在随机分组前24周内支架
  • 纽约心脏协会（NYHA）功能分类系统定义的当前II，III或IV级心力衰竭的历史或证据
  • 心内除颤器
  • 超声心动图（ECHO）记录的心脏瓣膜形态异常（> = 2级）； （可以在研究中输入1级异常的受试者（即轻度反流/狭窄））。不应在研究中输入中等瓣膜增厚的受试者
  • 病史或当前临床上明显不受控制的心律不齐的证据；澄清：在给药前30天控制心房颤动的受试者符合条件
  • 治疗性高血压定义为收缩压> 140 mmHg和/或舒张压> 90 mm Hg，无法通过抗高血压疗法控制
  • 左心室射血分数（LVEF）<正常（LLN）的机构下限通过回声或多名采集扫描（MUGA）
  • 已知的心脏转移
• 不受控制的间发性疾病的患者
• 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
• 由于可能产生致命性或流拟牙作用，因此将孕妇排除在这项研究之外。因为在接受tazemetostat / dabrafenib / trametinib的母亲之后，有未知但潜在的不良事件风险
• 不受控制的糖尿病患者
• 具有视网膜静脉阻塞病史（RVO），视网膜色素上皮脱离（RPED）或其他眼科毒性的患者

• 推荐的2阶段剂量（R2PD）（第1阶段）[时间范围：最多30天]
  数据分析本质上将具有描述性，并将使用标准3+3算法确定。每种剂量水平都会列出按等级的毒性，施用的周期数量以及对治疗的反应。
• 中值无进展生存期（PFS）（第2阶段）[时间范围：6和12个月]
  当观察到36个PFS事件时，将使用Kaplan-Meier产品限制方法评估每个臂中的中位PFS，并使用对数秩检验（在0.15的单侧显着性水平）进行比较。

• 推荐的2阶段剂量（R2PD）（第1阶段）[时间范围：最多3年]
  数据分析本质上将具有描述性，并将使用标准3+3算法确定。每种剂量水平都会列出按等级的毒性，施用的周期数量以及对治疗的反应。
• ARM 1和2（第2阶段）中的无进展生存期（PFS）[时间范围：6和12个月]
  当观察到36个PFS事件时，将使用Kaplan-Meier产品限制方法评估每个臂中的中位PFS，并使用对数秩检验（在0.15的单侧显着性水平）进行比较。

• 总体响应率（完全响应[CR]，部分响应[PR]）[时间范围：最多3年]
  通过实体瘤（RECIST）1.1和95％置信区间的响应评估标准评估。
• 总体生存[时间范围：最多3年]
  将使用Kaplan-Meier产品限制方法在每个ARM中进行估算，并将计算其95％的置信区间。
• 不良事件的发生率[时间范围：最多3年]
  毒性评估将具有描述性，标准毒性定义和标准将被使用，如《国家癌症研究所不良事件》第5.0版的共同术语标准中所述。经历每种类型事件的受试者的数量和百分比将由严重程度列出。如果适当，将使用置信区间来表征估计值的精度。不良事件的完整列表也将列出，并将提供细节，包括严重性，与治疗，发作，持续时间和结果。以连续量表测量的实验室数据将以汇总统计数据（平均值和标准偏差）为特征。

主要目标：

I.当与双重BRAF抑制剂（Dabrafenib-甲基酸酯[Dabrafenib]）和MEK抑制剂（Trametinib dimethyl dimethyl dimethyls infafoxide intaib intaib intametib intametib intametib]结合使用时抗抑制剂，BRAF^V600突变的转移性黑色素瘤。 （阶段1）II。为了确定在BRAF和MEK抑制剂疗法中添加EZH2抑制剂TazeMetostat是否可以改善单药EZH2抑制剂治疗的无进展生存率。 （阶段2）

次要目标：

I.观察和记录抗肿瘤活性。 （阶段1）II。确定单药EZH2抑制剂疗法（Tazemetostat）和三重态EZH2抑制剂（Tazemetostat），BRAF抑制剂（Dabrafenib）和MEK抑制剂（Trametetinib）治疗的BRAF/MEK/MEK抑制剂BRAF^V600-MORAF^V600 MORAF的患者（TRAMETINIB）治疗黑色素瘤带有EZH2改变。 （阶段2）

探索目标：

I.探索基因表达谱的改变（核糖酸[RNA] - 序列），H3K27甲基甲基团（免疫组织化学[IHC]，染色质免疫沉淀[CHIP] - 序列）和开放式染色质素景观（用于转移酶访问的染色质[分析] - 在新鲜临床或患者衍生的异种移植（PDX）衍生的肿瘤样品中抑制EZH2），这可能揭示了介导对治疗反应的基本转录/表观遗传途径。

大纲：这是一项I期，TazeMetostat的I剂量提升试验，然后进行II期试验。 I期试验中的患者接受治疗，如ARM II。 II期试验中的患者被随机分为I或ARM II。

ARM I：患者在第1-28天接受口服两次（BID）口服（PO）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。在进展时，放射疗法完成后可能会跨越臂II。

ARM II：患者每天在第1-28天接受TazeMetostat PO BID，Dabrafenib PO BID和Trametinib PO（QD）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

完成研究治疗后，患者在30天后进行随访，然后每年每年随后。

• 临床IV皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 中枢神经系统中的转移性恶性肿瘤
• 转移性黑色素瘤
• 病理IV期皮肤黑色素瘤AJCC V8

• 药物：二甲酸酯梅赛酸盐
  给定po
  其他名称：

  • 二苯甲甲磺酸盐
  • GSK2118436甲烷磺酸盐盐
  • GSK2118436B
  • 塔芬拉尔
• 药物：tazemetostat氢无油
  给定po
  其他名称：

  • EPZ-6438单氢化溴胺
  • tazemetostat单氢化粒胺
  • Tazverik
• 药物：曲敏替尼二甲基亚砜
  给定po
  其他名称：Mekinist

• 主动比较器：臂I（Tazemetostat）II期
  患者在第1-28天接受TazeMetostat Po BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。在进展时，放射疗法完成后可能会跨越臂II。
  干预：药物：TazeMetostat Hydrobromide
• 实验：ARM II（Tazemetostat，Dabrafenib，Trametinib）I期/II期
  患者在第1-28天接受口服tazemetostat口头bid，dabrafenib po bid和trametinib po qd。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：二甲酸酯梅赛酸盐
  • 药物：tazemetostat氢无油
  • 药物：曲敏替尼二甲基亚砜

纳入标准：

• 患者必须诊断为BRAF^V600E/K-突变的转移性黑色素瘤
• 患者必须在BRAF/MEK抑制剂疗法联合使用时记录了进行性疾病的射线照相或临床证据。仅对于第2阶段，由于允许在BRAF/MEK抑制剂治疗上进行进展以来，不超过一种中间治疗。在完成或完成后4周内有进展证据的受试者，在辅助设置中的BRAF/MEK抑制剂疗法将符合条件
• 仅阶段2：患者必须具有EZH2改变（体细胞突变或拷贝数改变）。可以在档案或新鲜标本上执行。 EZH2改变需要通过临床实验室改进法（CLIA）/临床实验室改进计划（CLIP）认证的下一代测序平台（Foundation One，Tempus，Guardant360等）记录。
• 仅阶段2：患者必须患有可测量的疾病
• 仅阶段2：患者必须至少有一个肿瘤病变可容纳活检。如果可能的话，此病变应与用于以下肿瘤测量的病变不同，但不需要
• 仅第2阶段：患者必须同意计划的预处理并计划进行治疗活检。如果患者有档案组织块或5个福尔马林固定石蜡装置（FFPE）载玻片，则可以选择预处理活检，这将是可选的

• 患者必须> = 18年

  • 因为目前尚无剂量或不良事件数据在使用tazemetostat与dabrafenib和Trametinib结合使用的患者中，因此在<18岁的患者中都没有使用，所以这项研究不包括儿童
• 患者必须具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态= <2（karnofsky> = 50％）
• 有症状的中枢神经系统（CNS）转移的患者如果先前接受手术和/或辐射治疗，没有放射线CNS复发或进展的证据，请在开始至少一周前一周，而没有放射性CNS复发或进展的证据。研究药物。具有新的或进行性无症状CNS转移的患者是符合条件的
• 血红蛋白> = 9 g/dl
• 白蛋白> = 2.5 g/dl
• 白细胞> = 3,000/mcl
• 绝对中性粒细胞> = 1,500/mcl
• 血小板> = 100,000/mcl
• 血清胆红素= <1.5 x正常的机构上限（ULN），但患有已知吉尔伯特综合症的受试者除外
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酰胺 - 奥氧乙酰乙激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（Alt）（血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸[sgpt]）= <2.5 x制度ULN
• 肌酐= <1.5 mg/dl或计算出的肌酐清除率（Cockcroft-Gault公式）> = 50 ml/min
• 肾小球滤过率（GFR）> = 60 ml/min/1.73 m^2
• 具有先验的患者（或并发，如果在第1阶段入学）恶性肿瘤的自然病史或治疗没有潜力干扰研究方案的安全性或疗效评估
• 患者必须能够吞咽和保留口服药物，并且不得具有可能改变吸收吸收的临床明显的胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠子的主要切除术
• 凝血酶原时间（PT）/国际标准化比率（INR）和部分血栓形成' target='_blank'>血栓形成时间（PTT）= <1.3 x机构ULN。可以给予预防性低剂量华法林以保持中央导管通畅性

• TazeMetostat的影响以及Tazemetostat，Dabrafenib和Trametinib对发展中胎儿的影响。有生育潜力的妇女和所有男性患者必须同意以下各种：

  • 对于生育潜力的妇女：同意戒酒（避免异性恋爱）或使用避孕方法，在治疗期间，停止tazemetostat后6个月或中断后6个月，导致每年的失败率<1％<1％ Tazemetostat，Dabrafenib和Trametinib的组合。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的医生

    • 如果妇女在经历后，她没有达到绝经后状态（> = = 12个连续的闭经症，没有任何鉴定的原因），并且没有进行手术绝育（去除卵巢和/或卵巢，则没有发现的原因（子宫）
    • 每年失效率<1％的避孕方法的示例包括双侧输卵管结扎，男性灭菌，确定，适当使用抑制排卵的激素避孕药，释放激素的泌尿内设备和铜肠内设备
    • 由于酶诱导酶的潜力，使用荷尔蒙避孕药的女性受试者应在研究治疗时使用额外的屏障方法，并在停止TazeMetostat或Tazemetostat，Dazemetostat，Dabrafenib和Trametinib结合后进行6个月
    • 性禁欲的可靠性应与临床研究的持续时间以及患者的首选和通常的生活方式有关。周期性禁欲（例如，日历，排卵，症状热或排卵方法）和戒断是不可接受的避孕方法
• 筛查时，有生育潜力的女性必须有阴性尿液或血清妊娠试验

• 对于男性：同意避免戒酒（避免异性交往）或使用避孕措施和协议避免捐赠精子，如下所示：

  • 在育儿潜力或怀孕的女性伴侣的女性伴侣的情况下，男性必须在治疗期间以及最后一次剂量研究药物后至少4个月使用避孕套。男人必须在同一时期避免捐赠精子。此外，男性受试者的女性伴侣应遵守以下内容：

    • 宫内设备（IUD）（必须提供宫内节育器的医疗文档）
    • 激素避孕药（在接受研究药物之前，必须以相同的激素避孕产物的稳定剂量服用相同的激素避孕产物）和避孕套（必须补充避孕套）
  • 性禁欲的可靠性应与临床研究的持续时间以及患者的首选和通常的生活方式有关。定期禁欲和戒断不是可接受的避孕方法
• 理解能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。具有合法授权代表（LAR）和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的参与者也将符合资格
• 已经进步，不耐受 /不符合资格或拒绝以前的护理标准抗PD-1的免疫疗法

排除标准：

• 先前用脱甲基剂（IE Decitabine）或EZH2抑制剂治疗的治疗
• 第二次恶性肿瘤的病史未治愈意图
• 威胁生命的毒性病史，包括与BRAF或MEK抑制剂疗法有关的高敏性，或与研究治疗，其摄取器和/或二甲基磺氧化二甲基磺代（DMSO）化学相关的药物的已知或延迟的高敏反应或特殊性的高敏反应或特质
• 需要静脉治疗的主动感染
• 存在未治疗或进行性症状性中枢神经系统黑色素瘤转移。弥漫性瘦脑癌癌或导致脊髓压缩的转移量被排除在外。先前治疗的病变应稳定> = 4周（必须通过成像记录）。可以招募稳定剂量的皮质类固醇的受试者> 1周。受试者还必须从酶诱导抗惊厥药中降低> 4周
• 放射疗法在过去14天内。对局部区域的姑息辐射没有残留毒性，需要清除至少7天
• 先前的全身抗癌治疗（化学疗法，靶向治疗，免疫疗法，生物治疗或疫苗治疗）在第一次剂量研究治疗之前的3周内。仅对于第2阶段，不允许先前的化疗方案
• 在28天内使用其他研究药物（或五个半衰期，以较短者为准；从上次剂量开始至少14天）在研究治疗之前以及研究期间
• 国家癌症研究所的未解决的毒性未解决的不良事件公共术语标准，版本5.0（NCI CTCAE v5.0）在以前的抗癌疗法中，除了脱发时，脱离了以前的抗癌疗法的2级或更高。
• 当前使用禁止药物。不得在研究结束前的第一次治疗前13天内对患者进行任何强烈抑制剂或CYP2C8诱导剂的药物或物质治疗。当前使用草药（例如，圣约翰麦芽汁）或P-糖蛋白（PGP）或诱导剂的目前使用或预期的治疗方法，也应排除
• 人类免疫缺陷病毒（HIV） - 联合抗逆转录病毒疗法的阳性患者不符合资格
• 丙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染的病史（清除的HBV和HCV感染除外）
• 间质性肺部疾病或肺炎病史
• 临床上显着的出血透明或凝血病，包括已知的血小板功能障碍。允许使用低分子量肝素或低剂量华法林的抗凝患者
• 髓样恶性肿瘤的史，包括骨髓增生综合征（MDS）
• 在细胞遗传学测试和DNA测序中观察到的已知与MDS（例如DEL 5Q，CHR 7 ABN）和多个原发性肿瘤（例如JAK2 V617F）相关的异常
• T-淋巴细胞淋巴瘤（T-LBL）/T细胞白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的病史
• RAS突变阳性肿瘤病史的患者不符合当前研究的间隔。注意：不需要前瞻性RAS测试。但是，如果已知先前的RAS测试的结果，则必须用于评估资格

• 病史或心血管风险的证据，包括以下任何一项：

  • 使用Fridericia的公式（QT QT [QTCF]校正）> 450毫秒，QT间隔校正了心率（QT
  • 急性冠状动脉综合征的病史（包括心肌梗塞或不稳定的心绞痛），冠状动脉成形术或在随机分组前24周内支架
  • 纽约心脏协会（NYHA）功能分类系统定义的当前II，III或IV级心力衰竭的历史或证据
  • 心内除颤器
  • 超声心动图（ECHO）记录的心脏瓣膜形态异常（> = 2级）； （可以在研究中输入1级异常的受试者（即轻度反流/狭窄））。不应在研究中输入中等瓣膜增厚的受试者
  • 病史或当前临床上明显不受控制的心律不齐的证据；澄清：在给药前30天控制心房颤动的受试者符合条件
  • 治疗性高血压定义为收缩压> 140 mmHg和/或舒张压> 90 mm Hg，无法通过抗高血压疗法控制
  • 左心室射血分数（LVEF）<正常（LLN）的机构下限通过回声或多名采集扫描（MUGA）
  • 已知的心脏转移
• 不受控制的间发性疾病的患者
• 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
• 由于可能产生致命性或流拟牙作用，因此将孕妇排除在这项研究之外。因为在接受tazemetostat / dabrafenib / trametinib的母亲之后，有未知但潜在的不良事件风险
• 不受控制的糖尿病患者
• 具有视网膜静脉阻塞病史（RVO），视网膜色素上皮脱离（RPED）或其他眼科毒性的患者