• 最大耐受剂量（I阶段）[时间范围：从研究开始后长达18周]
  为了指导剂量升级决策，如果在当前剂量下观察到的剂量限制毒性（DLT）率为= <0.236，则下一个患者将在下一个较高剂量水平上进行治疗；如果> = 0.359，则下一个患者将在下一个较低剂量水平上进行治疗。否则，下一个患者将接受相同剂量的治疗。
• （总响应率[ORR]）（II阶段）[时间范围：最多2年]
  使用贝叶斯最佳阶段2（BOP2）设计测量。
• 无进展生存期（PFS）（II阶段）[时间范围：6个月]
  使用BOP2设计测量。

• 最大耐受剂量（I阶段）[时间范围：I阶段结束（估计的第63天）]
  为了指导剂量升级决策，如果在当前剂量下观察到的剂量限制毒性（DLT）率为= <0.236，则下一个患者将在下一个较高剂量水平上进行治疗；如果> = 0.359，则下一个患者将在下一个较低剂量水平上进行治疗。否则，下一个患者将接受相同剂量的治疗。
• （总响应率[ORR]）（II阶段）[时间范围：最多2年]
  使用贝叶斯最佳阶段2（BOP2）设计测量。
• 无进展生存期（PFS）（II阶段）[时间范围：6个月]
  使用BOP2设计测量。

主要目标：

I.确定Alisertib和Pembrolizumab组合的II期剂量。 （I阶段）II。确定与pembrolizumab和alisertib的组合治疗的复发或转移性RB的头部和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的总反应率（ORR）和无进展生存期（PFS）。 （第二阶段）

次要目标：

I.评估pembrolizumab和alisertib在实体瘤患者中的组合安全性。

ii。确定由pembrolizumab和alisertib组合治疗的HNSCC患者的总生存期。

iii。确定药代动力学，药效学，基线免疫和肿瘤生物标志物以及用alisertib和pembrolizumab治疗的患者的临床反应之间的关系。

iv。确定HPV+癌症中临床反应与治疗对人乳头瘤病毒（HPV） - 反应性T细胞的影响之间的相关性。

V.确定临床反应与肿瘤浸润淋巴细胞功能与T细胞库之间的相关性。

轮廓：这是A阶段Alisertib与固定剂量Pembrolizumab结合的I期剂量降低研究，然后进行了II期研究。

患者在第1-7天两次口服（PO）（PO），并在第1天的30分钟内静脉内（IV）接受pembrolizumab（IV）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复一次循环。

完成研究治疗后，每2-3个月随访患者。

• 头颈部鳞状细胞癌
• 恶性固体肿瘤

• 药物：Alisertib
  给定po
  其他名称：

  • Aurora A激酶抑制剂MLN8237
  • MLN-8237
  • MLN8237
• 生物学：Pembrolizumab
  给定iv
  其他名称：

  • Keytruda
  • Lambrolizumab
  • MK-3475
  • SCH 900475

纳入标准：

• 仅第二阶段：
• 在组织学或细胞学上确认的RB缺陷HNSCC诊断，没有标准治疗疗法可用

• RB缺陷HNSCC包括临床实验室改进法（CLIA）认证的测试，确认了以下一项：

  • 由以下任何一个确定的人乳头瘤病毒（HPV）呈阳性：p16免疫组织化学（IHC），HPV核糖核酸（RNA）原位杂交（ISH），rnascope（Messenger RNA [mrna] ISH），Deoxyribibibonucitic Acid（DNA）ISH ，DNA聚合酶链反应（PCR）或定量逆转录酶PCR（QRT PCR）
  • 由IHC确定的肿瘤中无RB蛋白表达
• 没有抗PD-1抗体（例如Nivolumab，Pembrolizumab，Cemiplimab）以及抗PD L1，抗PD-L2，抗PD-L2，抗CTLA-4抗体或任何其他明确靶标T细胞共刺激或免疫检查点途径

• 适用于单药pembrolizumab：

  • 肿瘤表达PD-L1的前线治疗（对照偏好量表[CPS]> = 1）
  • 对于那些无法忍受化学疗法的人的前线治疗
  • 作为第二行或更大的治疗
• 仅第一阶段：
• 在组织学或细胞学上确认侵袭性实体瘤恶性肿瘤的诊断，没有标准治疗或寿命延长疗法可用
• 第一阶段和第二阶段：
• 东部合作肿瘤学小组（ECOG）的性能状态= <2
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> 1500/mm^3（在第一次剂量研究药物之前的22天内）
• 血小板> 100,000/mm^3（在第一次剂量研究药物之前的22天内）
• 血红蛋白（HGB）> 9 g/dL（在第一次剂量研究药物之前的22天内）。必须在14天内不需要髓样生长因子或血小板输血支持而获得值，但是，根据已出版的美国临床肿瘤学会（ASCO）指南，允许红细胞生长因子
• 总胆红素= <1.5 x正常的上限（ULN）（在第一次剂量的研究药物之前22天内）
• 血清谷氨酰胺 - 沙质乙酰乙激酶（SGOT）（天冬氨酸氨基转移酶[AST]）和血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸经氨基氨基氨基氨基酶（SGPT）（丙氨酸氨基转移酶[ALT]）<2.5 X ULN（在研究药物的首次剂量之前22天内）。如果有据记录的吉尔伯特综合症患者，AST和/或ALT的最高可达5 x ULN，则具有已知肝脏Mets或总计胆红素的总计3 x ULN = <ULN
• 通过计算出的肌酐清除率> = 30 ml/min（Cockcroft-Gault公式）（在研究药物的第一个剂量之前的22天内）定义的足够肾功能
• 根据实体瘤的反应评估标准（RECIST）1.1的响应评估标准
• 在执行任何相关程序之前，必须给予自愿书面同意，而不是护理标准的一部分，并且了解患者可以随时撤回同意，而不会损害未来的医疗服务
• 患者必须能够吞咽艾里替伯肠涂层片，吞咽阿里斯伯口服溶液制剂，或通过喂食管施用alisertib口服溶液制剂
• 愿意为相关研究提供血液和组织

• 女性患者：

  • 在筛查访问前至少1年，或
  • 是手术无菌的，或
  • 如果它们具有生育潜力，则同意从事1个高效的避孕方法和1个额外有效（障碍）方法，同时从签署知情同意书到最后一剂量的研究药物或
  • 同意练习真正的禁欲，当这与主题的首选和通常的生活方式一致时（周期性的节制[例如，日历，排卵，症状，散热方法]，仅戒断，仅戒断，精子剂和泌乳性膜膜不可接受的方法是可接受的避孕方法。不应一起使用雌性避孕套）

• 男性患者，即使通过手术进行了灭菌（即，状态后状态），他也是如此：

  • 同意在整个研究期间以及最后一剂剂量的研究药物或120剂进行有效的障碍避孕药
  • 同意练习真正的禁欲，当这与主题的首选和通常的生活方式一致时（周期性的节制[例如，日历，排卵，症状，散热方法]，仅戒断，仅戒断，精子剂和泌乳性膜膜不可接受的方法是可接受的避孕方法。不应一起使用雌性避孕套）

排除标准：

• 放射疗法超过25％的骨髓。整个骨盆辐射被认为超过25％
• 先前的同种异体骨髓或器官移植
• 已知的胃肠道（GI）疾病或GI程序，可能会干扰阿里斯伯的口服吸收或耐受性。例子包括但不限于部分胃切除术，小肠手术史和乳糜泻的病史
• 无法吞咽（或使用喂食管来施用）口服药物或无能为力或不愿意遵守与Alisertib有关的管理要求

• 不受控制的睡眠呼吸暂停综合征' target='_blank'>睡眠呼吸暂停综合征和其他可能导致白天过度嗜睡的疾病的已知史，例如严重的慢性阻塞性肺部疾病；需要补充氧气

  • 在整个研究中，需要持续施用质子泵抑制剂，H2拮抗剂或胰腺酶。仅在这些准则中允许间歇性使用H2抗抗酸剂和抗酸剂（包括卡拉司酸）：

    • H2拮抗剂直到D-1和Alisertib的给药后
    • 抗酸配方直到服用后2小时之前和后2小时
    • 允许质子泵抑制剂（PPI），直到第一个Alisertib剂量的D-5。在整个研究中禁止PPI
• 在入学前6个月内，心肌梗死或患有纽约心脏协会（NYHA）III或IV类心力衰竭，不受控制的心绞痛，严重的不受控制的心室心律失常或急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据。在研究进入之前，筛查时的任何心电图（ECG）异常必须由研究者记录为不相关的
• 怀孕或母乳喂养的女性受试者。确认不怀孕的受试者必须通过负尿液或血清β-Human绒毛膜促性腺激素（β-HCG）妊娠试验在筛查期间获得的结果。绝经后或手术灭菌的妇女不需要妊娠测试
• 在本研究过程中或接受最后剂量的研究药物后，打算捐赠卵（OVA）的女​​性患者（OVA）
• 打算在本研究过程中或接受最后剂量研究药物后120天捐赠精子的男性患者
• 其他严重的急性或慢性医学或精神病病，包括不受控制的糖尿病，吸收不良，胰腺切除术或上小肠，胰腺酶的需求，任何会改变口服药物的小肠吸收或实验室异常的疾病与研究参与或研究产品管理有关，或者可能干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断中，将使患者不适合参加本研究
• 在入学后的2年内诊断或治疗了另一种侵入性恶性肿瘤，除了完全切除基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，治疗治疗后的原位恶性肿瘤或低风险的前列腺癌外
• 在Alisertib首次剂量之前的21天内，已接受了包括研究剂在内的任何抗癌治疗
• 如果在开始治疗之前完成治疗前2周完成伽马刀放射外科手术，则接受脑转移或整个脑辐射的伽马刀放射外科手术，或者在临床上稳定前4周（不需要类固醇）或抗癫痫药）
• 已知对Alisertib肠道涂层片剂或对任何人类单克隆抗体的严重反应的已知过敏性
• 具有临床上显着代谢性酸中毒史的患者（仅适用于接受Alisertib口服溶液的患者）
• 首次剂量的阿里斯蒂布（Alisertib）或尚未改善国家癌症研究所（National Cancer Institute）的持续副作用 - 不良事件的常见术语标准（NCI -CTCAE）1级或更高
• 在研究期间（或需要）长时间全身性皮质类固醇治疗的患者，除了替代肾上腺功能不全的剂量外
• 同时发生的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者的判断，将患者参与临床研究或需要伴随的抗癌药物（例如，活性或不受控制的严重感染，慢性活动性肝炎，不受控制的高血压，间质性肺病）
• 患有活跃，已知，诊断或怀疑自身免疫性疾病的患者。患有白癜风，I型糖尿病的患者，由于需要甲状腺激素替代疗法或不需要全身治疗的牛皮癣，由于自身免疫性甲状腺炎而导致的残留甲状腺功能减退症
• 患有活动性间质肺疾病（ILD）/肺炎或ILD/肺炎病史或其他需要免疫抑制剂量的全身性药物（例如全身性皮质类固醇或吸收的局部皮质固醇）（剂量> = 10 mg/day paysone或等等的泼尼松）或其他需要免疫剂量的疾病的患者或其他需要免疫剂量在研究药物管理后的14天内，免疫抑制药物。允许吸入或局部皮质类固醇，肾上腺替代剂量或<10 mg的泼尼松或同等剂量
• 在第一次剂量研究药物之前30天内给予任何活疫苗
• 除了以下以下是：患有控制感染的HIV患者（无法检测到的350个细胞/MM3以上的HIV患者外，乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒都无法控制感染（HIV），丙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒。允许；患有控制感染的丙型肝炎（肝癌+）病毒（血清丙型肝炎病毒DNA PCR，低于检测的极限并接受肝炎的抗病毒疗法B）；肝炎病毒抗体阳性（HCV AB +）的患者受到控制感染的患者（可以自发地通过PCR检测到无法检测到的HCV RNA或响应于成功的先前抗HCV疗法）
• 参加另一项治疗临床试验

• 最大耐受剂量（I阶段）[时间范围：从研究开始后长达18周]
  为了指导剂量升级决策，如果在当前剂量下观察到的剂量限制毒性（DLT）率为= <0.236，则下一个患者将在下一个较高剂量水平上进行治疗；如果> = 0.359，则下一个患者将在下一个较低剂量水平上进行治疗。否则，下一个患者将接受相同剂量的治疗。
• （总响应率[ORR]）（II阶段）[时间范围：最多2年]
  使用贝叶斯最佳阶段2（BOP2）设计测量。
• 无进展生存期（PFS）（II阶段）[时间范围：6个月]
  使用BOP2设计测量。

• 最大耐受剂量（I阶段）[时间范围：I阶段结束（估计的第63天）]
  为了指导剂量升级决策，如果在当前剂量下观察到的剂量限制毒性（DLT）率为= <0.236，则下一个患者将在下一个较高剂量水平上进行治疗；如果> = 0.359，则下一个患者将在下一个较低剂量水平上进行治疗。否则，下一个患者将接受相同剂量的治疗。
• （总响应率[ORR]）（II阶段）[时间范围：最多2年]
  使用贝叶斯最佳阶段2（BOP2）设计测量。
• 无进展生存期（PFS）（II阶段）[时间范围：6个月]
  使用BOP2设计测量。

主要目标：

I.确定Alisertib和Pembrolizumab组合的II期剂量。 （I阶段）II。确定与pembrolizumab和alisertib的组合治疗的复发或转移性RB的头部和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的总反应率（ORR）和无进展生存期（PFS）。 （第二阶段）

次要目标：

I.评估pembrolizumab和alisertib在实体瘤患者中的组合安全性。

ii。确定由pembrolizumab和alisertib组合治疗的HNSCC患者的总生存期。

iii。确定药代动力学，药效学，基线免疫和肿瘤生物标志物以及用alisertib和pembrolizumab治疗的患者的临床反应之间的关系。

iv。确定HPV+癌症中临床反应与治疗对人乳头瘤病毒（HPV） - 反应性T细胞的影响之间的相关性。

V.确定临床反应与肿瘤浸润淋巴细胞功能与T细胞库之间的相关性。

轮廓：这是A阶段Alisertib与固定剂量Pembrolizumab结合的I期剂量降低研究，然后进行了II期研究。

患者在第1-7天两次口服（PO）（PO），并在第1天的30分钟内静脉内（IV）接受pembrolizumab（IV）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复一次循环。

完成研究治疗后，每2-3个月随访患者。

• 头颈部鳞状细胞癌
• 恶性固体肿瘤

• 药物：Alisertib
  给定po
  其他名称：

  • uro' target='_blank'>Aurora A激酶抑制剂MLN8237
  • MLN-8237
  • MLN8237
• 生物学：Pembrolizumab
  给定iv
  其他名称：

  • Keytruda
  • Lambrolizumab
  • MK-3475
  • SCH 900475

纳入标准：

• 仅第二阶段：
• 在组织学或细胞学上确认的RB缺陷HNSCC诊断，没有标准治疗疗法可用

• RB缺陷HNSCC包括临床实验室改进法（CLIA）认证的测试，确认了以下一项：

  • 由以下任何一个确定的人乳头瘤病毒（HPV）呈阳性：p16免疫组织化学（IHC），HPV核糖核酸（RNA）原位杂交（ISH），rnascope（Messenger RNA [mrna] ISH），Deoxyribibibonucitic Acid（DNA）ISH ，DNA聚合酶链反应（PCR）或定量逆转录酶PCR（QRT PCR）
  • 由IHC确定的肿瘤中无RB蛋白表达
• 没有抗PD-1抗体（例如Nivolumab，Pembrolizumab，Cemiplimab）以及抗PD L1，抗PD-L2，抗PD-L2，抗CTLA-4抗体或任何其他明确靶标T细胞共刺激或免疫检查点途径

• 适用于单药pembrolizumab：

  • 肿瘤表达PD-L1的前线治疗（对照偏好量表[CPS]> = 1）
  • 对于那些无法忍受化学疗法的人的前线治疗
  • 作为第二行或更大的治疗
• 仅第一阶段：
• 在组织学或细胞学上确认侵袭性实体瘤恶性肿瘤的诊断，没有标准治疗或寿命延长疗法可用
• 第一阶段和第二阶段：
• 东部合作肿瘤学小组（ECOG）的性能状态= <2
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> 1500/mm^3（在第一次剂量研究药物之前的22天内）
• 血小板> 100,000/mm^3（在第一次剂量研究药物之前的22天内）
• 血红蛋白（HGB）> 9 g/dL（在第一次剂量研究药物之前的22天内）。必须在14天内不需要髓样生长因子或血小板输血支持而获得值，但是，根据已出版的美国临床肿瘤学会（ASCO）指南，允许红细胞生长因子
• 总胆红素= <1.5 x正常的上限（ULN）（在第一次剂量的研究药物之前22天内）
• 血清谷氨酰胺 - 沙质乙酰乙激酶（SGOT）（天冬氨酸氨基转移酶[AST]）和血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸经氨基氨基氨基氨基酶（SGPT）（丙氨酸氨基转移酶[ALT]）<2.5 X ULN（在研究药物的首次剂量之前22天内）。如果有据记录的吉尔伯特综合症患者，AST和/或ALT的最高可达5 x ULN，则具有已知肝脏Mets或总计胆红素的总计3 x ULN = <ULN
• 通过计算出的肌酐清除率> = 30 ml/min（Cockcroft-Gault公式）（在研究药物的第一个剂量之前的22天内）定义的足够肾功能
• 根据实体瘤的反应评估标准（RECIST）1.1的响应评估标准
• 在执行任何相关程序之前，必须给予自愿书面同意，而不是护理标准的一部分，并且了解患者可以随时撤回同意，而不会损害未来的医疗服务
• 患者必须能够吞咽艾里替伯肠涂层片，吞咽阿里斯伯口服溶液制剂，或通过喂食管施用alisertib口服溶液制剂
• 愿意为相关研究提供血液和组织

• 女性患者：

  • 在筛查访问前至少1年，或
  • 是手术无菌的，或
  • 如果它们具有生育潜力，则同意从事1个高效的避孕方法和1个额外有效（障碍）方法，同时从签署知情同意书到最后一剂量的研究药物或
  • 同意练习真正的禁欲，当这与主题的首选和通常的生活方式一致时（周期性的节制[例如，日历，排卵，症状，散热方法]，仅戒断，仅戒断，精子剂和泌乳性膜膜不可接受的方法是可接受的避孕方法。不应一起使用雌性避孕套）

• 男性患者，即使通过手术进行了灭菌（即，状态后状态），他也是如此：

  • 同意在整个研究期间以及最后一剂剂量的研究药物或120剂进行有效的障碍避孕药
  • 同意练习真正的禁欲，当这与主题的首选和通常的生活方式一致时（周期性的节制[例如，日历，排卵，症状，散热方法]，仅戒断，仅戒断，精子剂和泌乳性膜膜不可接受的方法是可接受的避孕方法。不应一起使用雌性避孕套）

排除标准：

• 放射疗法超过25％的骨髓。整个骨盆辐射被认为超过25％
• 先前的同种异体骨髓或器官移植
• 已知的胃肠道（GI）疾病或GI程序，可能会干扰阿里斯伯的口服吸收或耐受性。例子包括但不限于部分胃切除术，小肠手术史和乳糜泻的病史
• 无法吞咽（或使用喂食管来施用）口服药物或无能为力或不愿意遵守与Alisertib有关的管理要求

• 不受控制的睡眠呼吸暂停综合征' target='_blank'>睡眠呼吸暂停综合征和其他可能导致白天过度嗜睡的疾病的已知史，例如严重的慢性阻塞性肺部疾病；需要补充氧气

  • 在整个研究中，需要持续施用质子泵抑制剂，H2拮抗剂或胰腺酶。仅在这些准则中允许间歇性使用H2抗抗酸剂和抗酸剂（包括卡拉司酸）：

    • H2拮抗剂直到D-1和Alisertib的给药后
    • 抗酸配方直到服用后2小时之前和后2小时
    • 允许质子泵抑制剂（PPI），直到第一个Alisertib剂量的D-5。在整个研究中禁止PPI
• 在入学前6个月内，心肌梗死或患有纽约心脏协会（NYHA）III或IV类心力衰竭，不受控制的心绞痛，严重的不受控制的心室心律失常或急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据。在研究进入之前，筛查时的任何心电图（ECG）异常必须由研究者记录为不相关的
• 怀孕或母乳喂养的女性受试者。确认不怀孕的受试者必须通过负尿液或血清β-Human绒毛膜促性腺激素（β-HCG）妊娠试验在筛查期间获得的结果。绝经后或手术灭菌的妇女不需要妊娠测试
• 在本研究过程中或接受最后剂量的研究药物后，打算捐赠卵（OVA）的女​​性患者（OVA）
• 打算在本研究过程中或接受最后剂量研究药物后120天捐赠精子的男性患者
• 其他严重的急性或慢性医学或精神病病，包括不受控制的糖尿病，吸收不良，胰腺切除术或上小肠，胰腺酶的需求，任何会改变口服药物的小肠吸收或实验室异常的疾病与研究参与或研究产品管理有关，或者可能干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断中，将使患者不适合参加本研究
• 在入学后的2年内诊断或治疗了另一种侵入性恶性肿瘤，除了完全切除基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，治疗治疗后的原位恶性肿瘤或低风险的前列腺癌外
• 在Alisertib首次剂量之前的21天内，已接受了包括研究剂在内的任何抗癌治疗
• 如果在开始治疗之前完成治疗前2周完成伽马刀放射外科手术，则接受脑转移或整个脑辐射的伽马刀放射外科手术，或者在临床上稳定前4周（不需要类固醇）或抗癫痫药）
• 已知对Alisertib肠道涂层片剂或对任何人类单克隆抗体的严重反应的已知过敏性
• 具有临床上显着代谢性酸中毒史的患者（仅适用于接受Alisertib口服溶液的患者）
• 首次剂量的阿里斯蒂布（Alisertib）或尚未改善国家癌症研究所（National Cancer Institute）的持续副作用 - 不良事件的常见术语标准（NCI -CTCAE）1级或更高
• 在研究期间（或需要）长时间全身性皮质类固醇治疗的患者，除了替代肾上腺功能不全的剂量外
• 同时发生的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者的判断，将患者参与临床研究或需要伴随的抗癌药物（例如，活性或不受控制的严重感染，慢性活动性肝炎，不受控制的高血压，间质性肺病）
• 患有活跃，已知，诊断或怀疑自身免疫性疾病的患者。患有白癜风，I型糖尿病的患者，由于需要甲状腺激素替代疗法或不需要全身治疗的牛皮癣，由于自身免疫性甲状腺炎' target='_blank'>甲状腺炎而导致的残留甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症
• 患有活动性间质肺疾病（ILD）/肺炎或ILD/肺炎病史或其他需要免疫抑制剂量的全身性药物（例如全身性皮质类固醇或吸收的局部皮质固醇）（剂量> = 10 mg/day paysone或等等的泼尼松）或其他需要免疫剂量的疾病的患者或其他需要免疫剂量在研究药物管理后的14天内，免疫抑制药物。允许吸入或局部皮质类固醇，肾上腺替代剂量或<10 mg的泼尼松或同等剂量
• 在第一次剂量研究药物之前30天内给予任何活疫苗
• 除了以下以下是：患有控制感染的HIV患者（无法检测到的350个细胞/MM3以上的HIV患者外，乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒都无法控制感染（HIV），丙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒。允许；患有控制感染的丙型肝炎（肝癌+）病毒（血清丙型肝炎病毒DNA PCR，低于检测的极限并接受肝炎的抗病毒疗法B）；肝炎病毒抗体阳性（HCV AB +）的患者受到控制感染的患者（可以自发地通过PCR检测到无法检测到的HCV RNA或响应于成功的先前抗HCV疗法）
• 参加另一项治疗临床试验