• 安全：术后并发症[时间范围：手术后90天]
  手术并发症将根据Clavien-Dindo手术并发症评分定义。在手术后的头90天，记录了Clavien-Dindo 3或更高级的并发症。术后并发症包括与HAIP植入有关的并发症。术后死亡率定义为住院期间或手术后90天内的任何死亡。
• 安全：药物治疗毒性[时间范围：1。5年]
  根据CTCAE标准，将记录3级或更高级别的3级或更高级。
• 安全：其他不良事件[时间范围：1。5年]
  从研究纳入到联合化疗结束后，将连续收集相关的相关严重不良事件（SAE）和3级或更高级的不良事件（AE）。随访AE，直到事件得到解决或充分解释，即使患者完成了学习治疗。将记录任何住院，任何AE的治疗以及任何门诊护理的性质和持续时间的性质和持续时间。
• 回答率结直肠肝转移（CRLM）[时间范围：患者注册后8个月]
  CRLM的响应率将根据RECIST标准测量
• 无进展生存（PFS）[时间范围：1。5年]
  PFS将从纳入日期定义至疾病进展。
• 总生存（OS）[时间范围：1。5年]
  OS将从纳入日期定义至死亡。
• 转化率结直肠肝转移（CRLM）[时间范围：患者纳入后8个月]
  转化率定义为CRLM从不可切除状态转化为可切除状态并具有治疗意图的手术治疗的患者百分比。局部治疗的可能性由多学科肝脏板酌情决定。

理由 - 大肠癌（CRC）是荷兰的每年14.000例患者的第三大癌症。在所有转移酶的患者中，有32％的结直肠肝转移（CRLM）。 CRLM的局部治疗，IE切除，消融和/或立体定向放射疗法是唯一潜在的治疗方法。不幸的是，这些患者中有超过75％的CRLM（最初）不适合这种局部治疗。

目前对不可切除的CRLM的治疗包括随后的全身性（化学）疗法，旨在将CRLM从无法切除的CRLM转换为可切除或局部可治疗状态，以延长生存率。如在10-76％的患者中，在多种回顾性研究中所述，现代第一线全身化疗方案的转化率在多个回顾性研究中所述，导致转化后的5年生存率为33-43％。在第一线治疗中进行进行性疾病的患者被提供二线全身治疗。第二行系统治疗期间的转化很少见，仅在7-13.5％的患者中描述。这些患者的预后较差，中位OS​​约为10-15个月。然而，在第二线全身治疗后接受局部治疗的患者的总生存期（OS）与第一线全身治疗后观察到的情况相当。

肝动脉输液泵（HAIP）可以使用其独特的动脉血液供应为CRLM提供高剂量的区域化疗。氟尿尿素用于HAIP化学疗法，因为其半衰期为十分钟，95％的第一频繁效应并允许高肝内给药，从而导致400因子增加肝脏的暴露，而全身暴露量最小（EG并发症），则可以增加肝脏的暴露。 。 HAIP化学疗法的这些特定特性使得将高剂量局部HAIP疗法与护理系统治疗相结合成为可能。

纪念斯隆·凯特林癌症中心（MSKCC）（美国纽约）的几项单一中心研究表明，HAIP化学疗法与全身性治疗相结合，用于无法切除的CRLM。在多达57％的没有化学疗法的患者中，已经观察到了最初无法切除的CRLM的转化，并且有20％-38％的先前患有HAIP和全身治疗的患者接受了全身性治疗的患者。无论转化率如何，联合治疗的中位OS为50.8-76.6个月，而没有化学疗法的患者的5年OS为51.9％。以前接受过全身治疗的患者，中位数和5年OS分别为27.7-35个月和27.9％。

尽管这些结果令人印象深刻，但它们来自一个中心，尚未在其他地方得到证实。最重要的原因是技术上具有挑战性的HAIP植入手术程序，以及对需要高技能的多学科治疗团队进行严格监测和特定管理的对HAIP化学疗法的需求。

需要研究合并治疗的研究以证明在MSKCC以外的多中心环境中可行性，然后在荷兰启动多中心随机III期试验之前。

研究设计 - 所有签署知情同意的合格患者（注册）并符合所有纳入标准（包含）将接受手术植入。在开始药物治疗之前，通过手术和术后进行灌注测试评估了HAIP功能。术后6周内，HAIP化疗和全身化疗的组合开始。临床和实验室评估和化学疗法给药安排每两周进行一次。在联合治疗过程中，将使用CT胸部/腹部和CEA测量进行每2个HAIP周期（每4个全身化疗周期）进行反应评估。

持续进行联合治疗周期，直到疾病进展，严重毒性，CRLM转化为手术局部治疗或患者退出。在停止化疗后，治疗和/或随访是根据标准临床实践。

• 药物：氟尿素
  通过HAIP（HAIP化学疗法）对肝脏的植物内氟乙烷进行给药，并具有荷兰属于荷兰标准的系统性FOLFOX（5-FU，Leucovorin和oxaliptin）或Folfiri（5-FU，Leucovorin和irinotecan）。
  其他名称：fudr
• 设备：Tricumed IP2000V输液泵
  肝动脉输注泵（HAIP）的手术植入，然后进行联合化疗（HAIP和全身）。

纳入标准：

• 年龄≥18岁。
• ECOG性能状态0或1。
• 预期寿命至少12周。
• 组织学确认的CRC。
• 在多学科会议上证实了第一线或第二线系统疗法的指示。
• 在多学科的会议上证实了潜在的切除（即无法切除和前期可切除的CRLM，具有新辅助全身疗法的指示），并在（PET）CT胸部/腹部和/或MRI上进行了无线电，并获得了≤4周的（PET）CT胸部/或MRI≤4周。
• 在基于成像的多学科肝脏会议上，可以证实用于HAIP化学疗法的导管进行HAIP化学疗法的定位。导管插入的默认部位是胃十二指肠动脉（GDA）。附件或异常的肝动脉不是导管植入的矛盾。 GDA应至少有一个分支到肝脏，辅助或异常的肝动脉，以通过肝内分流术使整个肝脏交叉灌注。
• 在多学科的会议中证实了腹部手术的迹象和资格，例如原发性肿瘤切除，造口修订/逆转和诊断手术。
• 如果原发性肿瘤原位：肿瘤应（可能）切除，在多学科会议上得到证实。

• 由以下实验室要求在纳入前15天内进行的以下实验室要求评估。

  • HB≥5.5mmol/L
  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 * 109/L
  • 血小板≥100 * 109/L
  • 总胆红素<1.5 mg/dl
  • ASAT≤5 *正常上限（ULN）的上限
  • Alat≤5 * ULN
  • 碱性磷酸酶≤5 * ULN
  • （估计）肾小球滤过率（EGFR）> 45 mL/min。
• 在患者注册之前，必须根据ICH-GCP和国家/地方法规给予书面知情同意书。

排除标准：

• 肝外转移。在注册前4周获得≤4周的CT胸部/腹部确认。小（≤1cm）肝外病变的患者不明显怀疑转移酶。
• 先前的肝辐射，切除（活检除外）或消融。
• 同时存在干扰计划的研究治疗或CRLM预后的恶性肿瘤。
• 参与其他临床试验，干扰了治疗医师的研究治疗。
• 二氢吡啶定脱氢脱水（DPD缺乏）。
• 怀孕或哺乳的妇女。
• 严重伴随的全身性疾病将损害患者或他/她完成研究的能力，并由研究人员酌情决定。
• 需要免疫抑制治疗的器官同种异体移植物。
• 严重的，无愈合的伤口，溃疡或骨折。
• 用皮质类固醇（≥10mg/day甲基苯甲甲硅烯甲硅酮等效的剂量）慢性治疗，不包括吸入类固醇）。
• 严重的感染（不受控制或需要治疗）。
• 研究人员认为，精神病患者的历史可能会妨碍研究方案和后续时间表。
• 任何心理，家庭，社会学或地理条件都可能阻碍研究方案和后续时间表。

• 安全：术后并发症[时间范围：手术后90天]
  手术并发症将根据Clavien-Dindo手术并发症评分定义。在手术后的头90天，记录了Clavien-Dindo 3或更高级的并发症。术后并发症包括与HAIP植入有关的并发症。术后死亡率定义为住院期间或手术后90天内的任何死亡。
• 安全：药物治疗毒性[时间范围：1。5年]
  根据CTCAE标准，将记录3级或更高级别的3级或更高级。
• 安全：其他不良事件[时间范围：1。5年]
  从研究纳入到联合化疗结束后，将连续收集相关的相关严重不良事件（SAE）和3级或更高级的不良事件（AE）。随访AE，直到事件得到解决或充分解释，即使患者完成了学习治疗。将记录任何住院，任何AE的治疗以及任何门诊护理的性质和持续时间的性质和持续时间。
• 回答率结直肠肝转移（CRLM）[时间范围：患者注册后8个月]
  CRLM的响应率将根据RECIST标准测量
• 无进展生存（PFS）[时间范围：1。5年]
  PFS将从纳入日期定义至疾病进展。
• 总生存（OS）[时间范围：1。5年]
  OS将从纳入日期定义至死亡。
• 转化率结直肠肝转移（CRLM）[时间范围：患者纳入后8个月]
  转化率定义为CRLM从不可切除状态转化为可切除状态并具有治疗意图的手术治疗的患者百分比。局部治疗的可能性由多学科肝脏板酌情决定。

理由 - 大肠癌（CRC）是荷兰的每年14.000例患者的第三大癌症。在所有转移酶的患者中，有32％的结直肠肝转移（CRLM）。 CRLM的局部治疗，IE切除，消融和/或立体定向放射疗法是唯一潜在的治疗方法。不幸的是，这些患者中有超过75％的CRLM（最初）不适合这种局部治疗。

目前对不可切除的CRLM的治疗包括随后的全身性（化学）疗法，旨在将CRLM从无法切除的CRLM转换为可切除或局部可治疗状态，以延长生存率。如在10-76％的患者中，在多种回顾性研究中所述，现代第一线全身化疗方案的转化率在多个回顾性研究中所述，导致转化后的5年生存率为33-43％。在第一线治疗中进行进行性疾病的患者被提供二线全身治疗。第二行系统治疗期间的转化很少见，仅在7-13.5％的患者中描述。这些患者的预后较差，中位OS​​约为10-15个月。然而，在第二线全身治疗后接受局部治疗的患者的总生存期（OS）与第一线全身治疗后观察到的情况相当。

肝动脉输液泵（HAIP）可以使用其独特的动脉血液供应为CRLM提供高剂量的区域化疗。氟尿尿素用于HAIP化学疗法，因为其半衰期为十分钟，95％的第一频繁效应并允许高肝内给药，从而导致400因子增加肝脏的暴露，而全身暴露量最小（EG并发症），则可以增加肝脏的暴露。 。 HAIP化学疗法的这些特定特性使得将高剂量局部HAIP疗法与护理系统治疗相结合成为可能。

纪念斯隆·凯特林癌症中心（MSKCC）（美国纽约）的几项单一中心研究表明，HAIP化学疗法与全身性治疗相结合，用于无法切除的CRLM。在多达57％的没有化学疗法的患者中，已经观察到了最初无法切除的CRLM的转化，并且有20％-38％的先前患有HAIP和全身治疗的患者接受了全身性治疗的患者。无论转化率如何，联合治疗的中位OS为50.8-76.6个月，而没有化学疗法的患者的5年OS为51.9％。以前接受过全身治疗的患者，中位数和5年OS分别为27.7-35个月和27.9％。

尽管这些结果令人印象深刻，但它们来自一个中心，尚未在其他地方得到证实。最重要的原因是技术上具有挑战性的HAIP植入手术程序，以及对需要高技能的多学科治疗团队进行严格监测和特定管理的对HAIP化学疗法的需求。

需要研究合并治疗的研究以证明在MSKCC以外的多中心环境中可行性，然后在荷兰启动多中心随机III期试验之前。

研究设计 - 所有签署知情同意的合格患者（注册）并符合所有纳入标准（包含）将接受手术植入。在开始药物治疗之前，通过手术和术后进行灌注测试评估了HAIP功能。术后6周内，HAIP化疗和全身化疗的组合开始。临床和实验室评估和化学疗法给药安排每两周进行一次。在联合治疗过程中，将使用CT胸部/腹部和CEA测量进行每2个HAIP周期（每4个全身化疗周期）进行反应评估。

持续进行联合治疗周期，直到疾病进展，严重毒性，CRLM转化为手术局部治疗或患者退出。在停止化疗后，治疗和/或随访是根据标准临床实践。

• 药物：氟尿素
  通过HAIP（HAIP化学疗法）对肝脏的植物内氟乙烷进行给药，并具有荷兰属于荷兰标准的系统性FOLFOX（5-FU，Leucovorin和oxaliptin）或Folfiri（5-FU，Leucovorin和irinotecan）。
  其他名称：fudr
• 设备：Tricumed IP2000V输液泵
  肝动脉输注泵（HAIP）的手术植入，然后进行联合化疗（HAIP和全身）。

纳入标准：

• 年龄≥18岁。
• ECOG性能状态0或1。
• 预期寿命至少12周。
• 组织学确认的CRC。
• 在多学科会议上证实了第一线或第二线系统疗法的指示。
• 在多学科的会议上证实了潜在的切除（即无法切除和前期可切除的CRLM，具有新辅助全身疗法的指示），并在（PET）CT胸部/腹部和/或MRI上进行了无线电，并获得了≤4周的（PET）CT胸部/或MRI≤4周。
• 在基于成像的多学科肝脏会议上，可以证实用于HAIP化学疗法的导管进行HAIP化学疗法的定位。导管插入的默认部位是胃十二指肠动脉（GDA）。附件或异常的肝动脉不是导管植入的矛盾。 GDA应至少有一个分支到肝脏，辅助或异常的肝动脉，以通过肝内分流术使整个肝脏交叉灌注。
• 在多学科的会议中证实了腹部手术的迹象和资格，例如原发性肿瘤切除，造口修订/逆转和诊断手术。
• 如果原发性肿瘤原位：肿瘤应（可能）切除，在多学科会议上得到证实。

• 由以下实验室要求在纳入前15天内进行的以下实验室要求评估。

  • HB≥5.5mmol/L
  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 * 109/L
  • 血小板≥100 * 109/L
  • 总胆红素<1.5 mg/dl
  • ASAT≤5 *正常上限（ULN）的上限
  • Alat≤5 * ULN
  • 碱性磷酸酶≤5 * ULN
  • （估计）肾小球滤过率（EGFR）> 45 mL/min。
• 在患者注册之前，必须根据ICH-GCP和国家/地方法规给予书面知情同意书。

排除标准：

• 肝外转移。在注册前4周获得≤4周的CT胸部/腹部确认。小（≤1cm）肝外病变的患者不明显怀疑转移酶。
• 先前的肝辐射，切除（活检除外）或消融。
• 同时存在干扰计划的研究治疗或CRLM预后的恶性肿瘤。
• 参与其他临床试验，干扰了治疗医师的研究治疗。
• 二氢吡啶定脱氢脱水（DPD缺乏）。
• 怀孕或哺乳的妇女。
• 严重伴随的全身性疾病将损害患者或他/她完成研究的能力，并由研究人员酌情决定。
• 需要免疫抑制治疗的器官同种异体移植物。
• 严重的，无愈合的伤口，溃疡或骨折。
• 用皮质类固醇（≥10mg/day甲基苯甲甲硅烯甲硅酮等效的剂量）慢性治疗，不包括吸入类固醇）。
• 严重的感染（不受控制或需要治疗）。
• 研究人员认为，精神病患者的历史可能会妨碍研究方案和后续时间表。
• 任何心理，家庭，社会学或地理条件都可能阻碍研究方案和后续时间表。