• 评估成像组合组合的功效：肿瘤客观响应[时间范围：手术时]
  通过局部评估的乳房MRI评估的肿瘤客观反应通过实体瘤的改良反应评估标准（Recist 1.1。）。
• 内分泌疗法 + Entectinib的安全性评估：不良事件[时间范围：最多5个月]
  根据国家癌症研究所不良事件的共同术语标准，版本5.0（NCI CTCAE，v5.0），对不良事件的发病率，性质和严重程度分级。

新辅助设置最近一直是增加兴趣的目标，因为它提供了直接评估治疗效果对肿瘤大小的可能性，更好的手术结果以及通过对肿瘤生物学和临床结果的比较分析提供的可能的研究机会治疗前后。

浸润性小叶乳腺癌（ILBC）是仅次于浸润性导管乳腺癌（IDBC）的第二常见组织学亚型（5-15％）。尽管临床和病理差异，ILBC仍被视为IDBC。实际上，患有ILBC的受试者对常规化学治疗剂的反应率较低，一些结果表明，它们可能会通过芳香化酶抑制剂获得增加的好处。

CDK4/6抑制剂与内分泌疗法结合使用FDA批准，用于在7次阳性3期试验结果后治疗ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌。这些药物目前在辅助环境中的第3阶段研究中进行了测试，并可能针对具有治疗意图治疗的ER阳性/HER2阴性早期乳腺癌的受试者达到护理标准状态。在新辅助随机研究的Neopal（UCBG10/4，NCT02400567）中，在letrozole + palbociclib组中，为7.7％的受试者达到了残留的癌症负担（RCB）0-1状态。该手臂招收的7个受试者无法使用此速率。

在小叶乳腺癌中，E-钙粘蛋白（CDH1）表达的丧失是最常见的致癌事件，并且存在于90％的病例中。体外，体内和体内模型系统以及不同的功能分析模态（遗传和化学筛查）已用于鉴定CDH1合成致死性相互作用。在体内，ROS1抑制剂在E-钙粘蛋白缺陷型乳腺癌的多种模型中产生了深刻的抗肿瘤作用，为在这种情况下评估ROS1抑制剂提供了临床前原理。一项研究目前正在研究ER+/HER2-转移性小叶乳腺癌（NCT03620643）中的这一假设。

Entrectinib是一种有效的小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向NTRK，ROS1和ALK中的致癌重排。在体外，在低纳摩尔浓度下有效的ROS1，平均中位抑制浓度为0.007μm，针对ROS1。

这项单臂多中心第2阶段试验将包括具有ER阳性/HER2阴性早期侵入性浸润性胸腔癌的绝经前和绝经后妇女，以评估将内分泌治疗与内分泌疗法与内分泌疗法结合的作用。受试者每天将获得四个28天的letrozole周期2.5毫克，每天600毫克。绝经前妇女每28天将获得3.6毫克的戈瑟林林。

受试者对治疗的反应将在筛查，2个循环后以及通过乳腺磁共振成像（MRI）进行4个循环后评估。将在筛查中，然后在周期之前进行心电图。手术将在第18周（+ 7天窗口）至少16周后进行手术。乳房和腋窝手术将遵循局部练习。

术后疗法将由研究人员酌情决定，并将遵循当地实践。

• 侵入性小叶乳腺癌
• ER+乳腺癌
• HER2阴性乳腺癌

• 药物：Entretectinib
  每天从28天周期的第1天到28天，以每天600毫克的剂量为600 mg口服，四个周期
• 药物：letrozole
  letrozole每天以2.5 mg的剂量从1天到28天周期的第28天，四个周期的剂量为2.5 mg
• 药物：Goserelin
  goserelin在每个周期开始时以3.6毫克的剂量施用4个月循环至绝经前妇女

纳入标准：

1. 女性
2. 年龄≥18岁
3. 根据局部测试，根据美国临床肿瘤学学会（ASCO） - 美国病理学家学院（CAP）指南，对侵入性小叶乳腺癌的组织学诊断和HER2-的组织学诊断。

4. 如果所有测试灶都是小叶，ER+和HER2-，则允许多焦点单侧或双侧乳腺癌肿瘤。

   • ER阳性（ER+定义为具有1％或更多的IHC和/或3个或更多的Allred和/或Her2-）。
   • HER2负（HER2-定义为没有ISH或IHC 2+的IHC为0或1+，而ISH的比率少于2.0，如果报道了平均HER2拷贝数<4信号/单元格或ISH未扩增比率小于2.0，如果报道，平均HER2拷贝数<4信号/单元[不带IHC]）；
5. 15 mm或更多的原发性非转移性或局部晚期肿瘤，即CN0或CN1，没有事先治疗术前治疗的候选者。
6. ECOG性能状态（PS）0或1。

7. 足够的骨髓功能包括：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/μL或≥1.5x109/L;
   • 血小板≥100000/μL或≥100x 109/l;
   • 血红蛋白≥9g/dL。

8. 足够的肾功能包括：

   O血清肌酐≤1.5x正常（ULN）或估计的肌酐清除率≥60ml/min，按照机构的方法标准计算。

9. 足够的肝功能，包括以下所有参数：

   • 除非受试者记录了吉尔伯特综合症，否则总血清胆红素≤2.0x ULN
   • 天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶（AST和Alt）≤3x ULN；
10. 在任何与研究相关的程序之前获得的签名知情同意书（ICF）。
11. 在入学前28天内完成所有必要的筛选程序。筛查的活检必须在治疗开始前6周内获得最大最大。
12. 受试者愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括治疗和预定的访问和考试。
13. 绝经后或没有进行子宫切除术的妇女必须在入学前28天内记录妊娠试验（血清）。

14. 有性活跃的育儿妇女及其伴侣必须同意从ICF的签署中使用一种高效的避孕形式（请参阅第6.6.1节），直到至少在最后一次管理Entertectinib后5周，或者他们必须完全/真正避免任何形式的性交。在这项研究中不允许使用口服荷尔蒙避孕药。

    仅适用于法国的包含标准：

15. 主题隶属于法国社会保障系统。

排除标准：

1. 临床T4疾病，包括炎性乳腺癌和/或CN3。
2. 在过去的5年中，侵入性癌症的先前史，除了已经被明确治疗的皮肤的基础或鳞状细胞癌。
3. 对研究药物或赋形剂的已知超敏反应。
4. 任何不稳定的疾病或医疗状况，或者可能危及受试者的安全或她遵守研究要求。
5. 受试者无法吞咽口服药物。
6. 先前摄入LeTrozole，任何ROS1抑制剂，任何TRK抑制剂或抗癌疗法（包括内分泌疗法）。
7. 同时处理强或中度CYP3A抑制剂。
8. 与任何不允许的药物的同时治疗，即强烈的CYP3A诱导剂和已知会导致QTC间隔延长的药物。
9. 通过Echo或MUGA测量的LVEF≤55％
10. QTC超过450毫秒，延长QTC间隔延长的历史；扭转扭矩的危险因素；其他可能会延长QTC的伴随药物；长或短QT综合征，Brugada综合征或已知的QTC延长史或Torsade de Pointes（TDP）的家庭或个人历史。
11. 怀孕或哺乳的妇女。
12. 已知的间质性肺疾病，间质性纤维化或酪氨酸激酶抑制剂诱导的肺炎的史
13. 周围神经病≥2级
14. 活性胃肠道疾病（例如，克罗恩病，溃疡性结肠炎或短肠道综合征）或其他吸收不良综合征，会合理地影响药物吸收。

仅适用于法国的排除标准仅14.根据CSP的L.1121-6条，成年人是法律保护的措施或无法根据第1121-8条的同意， CSP。

• 评估成像组合组合的功效：肿瘤客观响应[时间范围：手术时]
  通过局部评估的乳房MRI评估的肿瘤客观反应通过实体瘤的改良反应评估标准（Recist 1.1。）。
• 内分泌疗法 + Entectinib的安全性评估：不良事件[时间范围：最多5个月]
  根据国家癌症研究所不良事件的共同术语标准，版本5.0（NCI CTCAE，v5.0），对不良事件的发病率，性质和严重程度分级。

新辅助设置最近一直是增加兴趣的目标，因为它提供了直接评估治疗效果对肿瘤大小的可能性，更好的手术结果以及通过对肿瘤生物学和临床结果的比较分析提供的可能的研究机会治疗前后。

浸润性小叶乳腺癌（ILBC）是仅次于浸润性导管乳腺癌（IDBC）的第二常见组织学亚型（5-15％）。尽管临床和病理差异，ILBC仍被视为IDBC。实际上，患有ILBC的受试者对常规化学治疗剂的反应率较低，一些结果表明，它们可能会通过芳香化酶抑制剂获得增加的好处。

CDK4/6抑制剂与内分泌疗法结合使用FDA批准，用于在7次阳性3期试验结果后治疗ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌。这些药物目前在辅助环境中的第3阶段研究中进行了测试，并可能针对具有治疗意图治疗的ER阳性/HER2阴性早期乳腺癌的受试者达到护理标准状态。在新辅助随机研究的Neopal（UCBG10/4，NCT02400567）中，在letrozole + palbociclib组中，为7.7％的受试者达到了残留的癌症负担（RCB）0-1状态。该手臂招收的7个受试者无法使用此速率。

在小叶乳腺癌中，E-钙粘蛋白（CDH1）表达的丧失是最常见的致癌事件，并且存在于90％的病例中。体外，体内和体内模型系统以及不同的功能分析模态（遗传和化学筛查）已用于鉴定CDH1合成致死性相互作用。在体内，ROS1抑制剂在E-钙粘蛋白缺陷型乳腺癌的多种模型中产生了深刻的抗肿瘤作用，为在这种情况下评估ROS1抑制剂提供了临床前原理。一项研究目前正在研究ER+/HER2-转移性小叶乳腺癌（NCT03620643）中的这一假设。

Entrectinib是一种有效的小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向NTRK，ROS1和ALK中的致癌重排。在体外，在低纳摩尔浓度下有效的ROS1，平均中位抑制浓度为0.007μm，针对ROS1。

这项单臂多中心第2阶段试验将包括具有ER阳性/HER2阴性早期侵入性浸润性胸腔癌的绝经前和绝经后妇女，以评估将内分泌治疗与内分泌疗法与内分泌疗法结合的作用。受试者每天将获得四个28天的letrozole周期2.5毫克，每天600毫克。绝经前妇女每28天将获得3.6毫克的戈瑟林林。

受试者对治疗的反应将在筛查，2个循环后以及通过乳腺磁共振成像（MRI）进行4个循环后评估。将在筛查中，然后在周期之前进行心电图。手术将在第18周（+ 7天窗口）至少16周后进行手术。乳房和腋窝手术将遵循局部练习。

术后疗法将由研究人员酌情决定，并将遵循当地实践。

• 侵入性小叶乳腺癌
• ER+乳腺癌
• HER2阴性乳腺癌

• 药物：Entretectinib
  每天从28天周期的第1天到28天，以每天600毫克的剂量为600 mg口服，四个周期
• 药物：letrozole
  letrozole每天以2.5 mg的剂量从1天到28天周期的第28天，四个周期的剂量为2.5 mg
• 药物：Goserelin
  goserelin在每个周期开始时以3.6毫克的剂量施用4个月循环至绝经前妇女

纳入标准：

1. 女性
2. 年龄≥18岁
3. 根据局部测试，根据美国临床肿瘤学学会（ASCO） - 美国病理学家学院（CAP）指南，对侵入性小叶乳腺癌的组织学诊断和HER2-的组织学诊断。

4. 如果所有测试灶都是小叶，ER+和HER2-，则允许多焦点单侧或双侧乳腺癌肿瘤。

   • ER阳性（ER+定义为具有1％或更多的IHC和/或3个或更多的Allred和/或Her2-）。
   • HER2负（HER2-定义为没有ISH或IHC 2+的IHC为0或1+，而ISH的比率少于2.0，如果报道了平均HER2拷贝数<4信号/单元格或ISH未扩增比率小于2.0，如果报道，平均HER2拷贝数<4信号/单元[不带IHC]）；
5. 15 mm或更多的原发性非转移性或局部晚期肿瘤，即CN0或CN1，没有事先治疗术前治疗的候选者。
6. ECOG性能状态（PS）0或1。

7. 足够的骨髓功能包括：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/μL或≥1.5x109/L;
   • 血小板≥100000/μL或≥100x 109/l;
   • 血红蛋白≥9g/dL。

8. 足够的肾功能包括：

   O血清肌酐≤1.5x正常（ULN）或估计的肌酐清除率≥60ml/min，按照机构的方法标准计算。

9. 足够的肝功能，包括以下所有参数：

   • 除非受试者记录了吉尔伯特综合症，否则总血清胆红素≤2.0x ULN
   • 天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶（AST和Alt）≤3x ULN；
10. 在任何与研究相关的程序之前获得的签名知情同意书（ICF）。
11. 在入学前28天内完成所有必要的筛选程序。筛查的活检必须在治疗开始前6周内获得最大最大。
12. 受试者愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括治疗和预定的访问和考试。
13. 绝经后或没有进行子宫切除术的妇女必须在入学前28天内记录妊娠试验（血清）。

14. 有性活跃的育儿妇女及其伴侣必须同意从ICF的签署中使用一种高效的避孕形式（请参阅第6.6.1节），直到至少在最后一次管理Entertectinib后5周，或者他们必须完全/真正避免任何形式的性交。在这项研究中不允许使用口服荷尔蒙避孕药。

    仅适用于法国的包含标准：

15. 主题隶属于法国社会保障系统。

排除标准：

1. 临床T4疾病，包括炎性乳腺癌和/或CN3。
2. 在过去的5年中，侵入性癌症的先前史，除了已经被明确治疗的皮肤的基础或鳞状细胞癌。
3. 对研究药物或赋形剂的已知超敏反应。
4. 任何不稳定的疾病或医疗状况，或者可能危及受试者的安全或她遵守研究要求。
5. 受试者无法吞咽口服药物。
6. 先前摄入LeTrozole，任何ROS1抑制剂，任何TRK抑制剂或抗癌疗法（包括内分泌疗法）。
7. 同时处理强或中度CYP3A抑制剂。
8. 与任何不允许的药物的同时治疗，即强烈的CYP3A诱导剂和已知会导致QTC间隔延长的药物。
9. 通过Echo或MUGA测量的LVEF≤55％
10. QTC超过450毫秒，延长QTC间隔延长的历史；扭转扭矩的危险因素；其他可能会延长QTC的伴随药物；长或短QT综合征，Brugada综合征或已知的QTC延长史或Torsade de Pointes（TDP）的家庭或个人历史。
11. 怀孕或哺乳的妇女。
12. 已知的间质性肺疾病，间质性纤维化或酪氨酸激酶抑制剂诱导的肺炎的史
13. 周围神经病≥2级
14. 活性胃肠道疾病（例如，克罗恩病，溃疡性结肠炎或短肠道综合征）或其他吸收不良综合征，会合理地影响药物吸收。

仅适用于法国的排除标准仅14.根据CSP的L.1121-6条，成年人是法律保护的措施或无法根据第1121-8条的同意， CSP。