• 临床福利率[时间范围：通过治疗结束（估计为24个月）]
  -a确认的临床益处被定义为CR或PR指定为相距至少4周的连续2个评估的客观状态，或者在两个连续两次肿瘤评估中至少相隔3个月，已确认的SD。 CBR将由确认临床益处的患者数量除以可评估患者的总数
• 无进展生存[时间范围：5年]
  • PFS定义为从治疗开始到进展或死亡时间的时间，以先到者为准。
  • 进行性疾病：一种或多种新病变的出现和/或现有非目标病变的明确进展。明确的进展通常不应胜过目标病变状况。它必须代表整体疾病状况的变化，而不是单个病变的增加。
  • 无论反应如何
• 总体生存[时间范围：5年]
  • 定义为从治疗日期开始的开始或死亡日期或最后一次随访日期
  • 无论反应如何
• 卡巴替尼启动后对ipilimumab + nivolumab的缓解率[时间范围：通过治疗结束（估计为24个月）]
  • 响应率=获得完全响应或部分响应的参与者的比例
  • 完全反应：所有靶病变的消失。任何病理淋巴结（无论靶标还是非目标）都必须在短轴上降低至<10 mm。所有非目标病变的消失和肿瘤标记水平的归一化。所有淋巴结的大小必须非病理学（<10 mm短轴）。
  • 部分响应：目标病变直径的总和至少减少30％，作为参考基线总和直径。
• 通过FACT-G7衡量的生活质量的变化[时间范围：基线，每个周期的第1天（每个周期为4周），在疾病进展时（估计为5年）]
  • 7答案的语句范围从0 =完全不到4 =非常多。分数越高，生活质量越好
  • 项目得分的总和将乘以子量表中的项目数，然后除以所响应的项目​​数。这将产生总分。

• 药物：卡博替尼
  Cabozantinib将由Exelixis提供。
• 药物：Nivolumab
  Bristol-Myers Squibb将免费提供Nivolumab（作为研究供应）。
  其他名称：opdivo
• 药物：ipilimumab
  Bristol-Myers Squibb将免费提供ipilimumab（作为研究供应）。
  其他名称：Yervoy

• 实验：队列A：Cabozantinib
  随机组合A的患者每天每天28天周期每天每天以60毫克的口腔服用Cabozantinib。在进展时，患者每天将继续使用Cabozantinib，但会将其剂量降低到40 mg。他们将跨入队列B并开始治疗。
  干预：药物：卡博替尼
• 实验：队列B：Cabozantinib + Nivolumab + ipilimumab
  • 随机分配到队列B的患者每天将以40毫克的剂量服用卡博替尼。 Nivolumab将在每3周内30分钟内以3 mg/kg的剂量为4剂，然后在每4周内大约30分钟内进行480 mg的静脉注射，直到治疗中断。 ipilimumab将在每3周内大约30分钟内以1 mg/kg的剂量为1 mg/kg，以服用4剂。
  • 从队列A越过队列B的参与者将跨入队列B，将在大约30分钟内以3 mg/kg IV的剂量与Nivolumab进行治疗，并在大约30剂的剂量下以1 mg/kg IV的速度治疗。分钟。 Nivolumab和ipilimumab将每3周给予4剂。然后，Nivolumab将在每4周内30分钟内以480 mg IV的剂量继续进行，而Cabozantinib每天继续以40毫克的速度继续进行。
  干预措施：

  • 药物：卡博替尼
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：ipilimumab

纳入标准：

• 组织学或细胞学上确认的转移性或不可切除的软组织肉瘤。
• 可测量的疾病定义为可在CT扫描中≥10mm的至少一个维度（最长的直径）中准确测量的病变，持续X射线≥20mm，或通过临床检查使用卡尺≥10mm。
• 对至少一条和不超过两条治疗的难治性，最后治疗的进展。 >一年前完成的新辅助治疗或辅助治疗将不计入这两种治疗。应与PI讨论任何不当疗法（即荷尔蒙疗法），以确定是否要计算两种治疗方法。
• 至少18岁。
• ECOG性能状态≤1

• 正常的骨髓和器官功能如下所定义：

  • 绝对嗜中性粒细胞计数≥1,500/mm3，没有粒细胞群刺激因子支持
  • 白细胞计数≥2,000/mm3
  • 血小板≥100,000/mm3无输血
  • 血红蛋白≥9.0g/dL
  • 总胆红素≤1.5x iuln（对于吉尔伯特氏病的受试者，≤3.0x iuln）
  • AST（SGOT），ALT（SGPT）和碱性磷酸酶（ALP）≤3.0X IULN; ALP≤5.0X IULN，带有记录的骨转移
  • 血清白蛋白≥2.8g/dl。
  • 血清肌酐≤1.5倍IULN或计算出的肌酐清除率≥40mL/min通过MDRD
  • 尿蛋白/肌酐评分（UPCR）≤1mg/mg（≤113.2mg/mmol）
  • pt/inr或ptt <1.3 x iuln（在不接受任何抗凝治疗的情况下，在第一次剂量的研究治疗前7天内）
• 由Fridericia公式（QTCF）≤500毫秒（在第一次研究治疗之前的14天内通过ECG计算出的QT间隔）。
• 如果没有可用的档案组织
• 从与任何先前疗法有关的毒性中恢复至基线或≤1级，除非AE在临床上不显着和/或在支持治疗方面稳定。
• Cabozantinib对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，生育潜力和男性的妇女必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法，节育方法，禁欲），在研究参与期间以及最后一次研究治疗后5个月内使用5个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她必须立即通知她的医生。接受该方案的治疗或入学的男性还必须同意在研究之前，研究期间以及最后一次研究治疗后至少7个月使用足够的避孕方法。
• 能够理解和愿意签署IRB批准的书面知情同意文件的能力（或合法授权代表的文件，如果适用）。

排除标准：

• 易位驱动的肉瘤除外
• 先前用Cabozantinib或PD-1抑制剂（例如Cemiplimab，Nivolumab，Pembrolizumab），PD-L1抑制剂（例如，Atezolizumab，Avelumab，Durvalumab）或CTLA-4抑制剂（例如，ipilmumimumab）。
• 除恶性肿瘤外，所有治疗的病史至少在注册前两年完成，并且患者没有疾病的迹象。例外包括皮肤的基底细胞或鳞状细胞癌，仅接受局部切除或原位宫颈癌或研究PI讨论的其他肿瘤。
• 目前正在接受任何其他调查代理。
• 已知的脑转移。由于预后不良，并且由于他们经常出现进行性神经系统功能障碍，因此必须将已知脑转移的患者排除在该临床试验之外，这会使对神经系统和其他不良事件的评估混淆。
• 在第一次剂量的研究治疗前2周内，收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究激酶抑制剂）。
• 在第一次剂量的研究治疗前4周内，接受任何类型的细胞毒性，生物学或其他全身性抗癌疗法（包括研究）。

• 与香豆素剂（例如WARFARIN），直接凝血酶抑制剂（例如，dabigatran），直接因子XA抑制剂βBABAN或血小板抑制剂（例如Clopidogrel）伴随抗凝剂。允许的抗凝剂如下：

  • 低剂量阿司匹林的预防性使用对心脏保护（根据局部适用的指南）和低剂量的低分子量肝素（LMWH）。
  • 具有直接因子XA抑制剂Rivaroxaban，Edoxaban或Apixaban的治疗剂量LMWH或抗凝治疗的受试者中没有已知脑转移的受试者，这些受试者至少在稳定剂量的抗凝剂中，至少1周，在没有临床上明显的出血并发症之前，至少1周抗凝治疗方案或肿瘤。
• 骨转移的放射疗法在2周内，在第一次剂量的研究治疗前4周内的任何其他放射治疗。在第一次剂量研究治疗之前的6周内，可以在放射性核素进行全身治疗。与先前放射治疗有关的临床相关并发症的受试者不符合资格。
• 该研究中使用的与Cabozantinib，Nivolumab，ipilimumab或其他类似化学或生物学成分的化合物归因于相似的化学或生物学成分的史。
• 无法吞咽平板电脑。

• 该受试者不受控制，大量的间流或近期疾病，包括但不限于以下条件：

  • 心血管疾病：

    • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭纽约心脏协会3或4类，不稳定的心绞痛，严重的心律不齐。
    • 尽管最佳降压治疗，但不受控制的高血压被定义为持续血压（BP）> 140 mm Hg收缩压或> 90 mm Hg舒张压。

    • 中风（包括短暂性缺血性攻击[TIA]），心肌梗塞（MI）或其他缺血性事件，或在首次服用研究治疗前6个月内6个月内的6个月内。

      • 如果稳定，无症状，并在第一次剂量的研究治疗前，允许在6个月内诊断出偶然，亚段PE或DVT的受试者。

  • 胃肠道（GI）疾病，包括与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：

    • 该受试者有肿瘤入侵胃肠道，活跃的消化性溃疡疾病，炎症性肠病（例如，克罗恩病），憩室炎，胆囊炎，症状性胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎，急性胰腺导管或胰腺导管急性阻塞胃出口阻塞。
    • 在初次剂量前6个月内，腹瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿。
    • 注意：必须在初次剂量之前确认腹腔内脓肿的完全愈合。
  • 临床上显着的血尿，血液或血液症> 0.5茶匙（2.5毫升）红血或其他明显出血（例如，肺出血）的其他病史。
  • 肺部病变（S）或已知的气管或支气管疾病表现。
  • 病变入侵或包围任何主要血管。

  • 其他具有临床意义的疾病将排除安全研究的参与。

    • 严重的非愈合伤口/溃疡/骨折。
    • 无补偿/症状性甲状腺功能减退症。
    • 中度至重度肝损伤（Child-Pugh B或C）
• 任何活跃的，已知或怀疑的自身免疫性疾病注意：I型糖尿病的受试者，仅需要甲状腺功能减退症，需要替代激素，皮肤疾病（例如白癜风，牛皮癣或脱发）不需要全身治疗，或者在不预期的情况下预期重生允许外部扳机注册。
• 任何需要全身治疗皮质类固醇（> 10 mg每天泼尼松当量）或其他免疫抑制药物的病情，请注意：允许使用：吸入，鼻内，关节内或局部类固醇类固醇。在没有活性自身免疫性疾病的情况下允许肾上腺替代类固醇剂量> 10 mg每天泼尼松。还允许短暂的短期使用全身性皮质类固醇（例如对比过敏）。
• 需要全身治疗的主动感染。急性或慢性丙型肝炎或C感染，已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病或已知的结核病感染阳性检测
• 特发性肺纤维化，组织肺炎，药物诱发的肺炎或活动性肺炎的证据的病史
• 吸收不良综合征
• 血液透析或腹膜透析的需求
• 固体器官或同种异体干细胞移植的史。
• 在第一次剂量的研究治疗前8周内，大手术（例如，去胃肠道手术去除或对脑转移的活检）。首次剂量之前的1个月，必须在初次剂量前10天进行大手术的完全伤口愈合（例如，简单切除，拔牙）。临床相关的持续性并发症的患者不符合资格。
• 怀孕和/或母乳喂养。生育潜力的妇女必须在入学后的15天内进行阴性妊娠试验。有生育潜力的妇女被定义为能够怀孕的绝经前女性（即，在过去12个月中有任何经历的女性，除了先前的滞切除术的女性）。但是，如果闭经症可能是由于先前的化学疗法，抗雌激素，低体重，卵巢抑制或其他原因引起的，闭经12个月或更长时间的妇女仍然被认为具有生育潜力。
• 在随机分组前30天内给药，衰减的疫苗。

• exelixis
• 布里斯托尔美犬

• 临床福利率[时间范围：通过治疗结束（估计为24个月）]
  -a确认的临床益处被定义为CR或PR指定为相距至少4周的连续2个评估的客观状态，或者在两个连续两次肿瘤评估中至少相隔3个月，已确认的SD。 CBR将由确认临床益处的患者数量除以可评估患者的总数
• 无进展生存[时间范围：5年]
  • PFS定义为从治疗开始到进展或死亡时间的时间，以先到者为准。
  • 进行性疾病：一种或多种新病变的出现和/或现有非目标病变的明确进展。明确的进展通常不应胜过目标病变状况。它必须代表整体疾病状况的变化，而不是单个病变的增加。
  • 无论反应如何
• 总体生存[时间范围：5年]
  • 定义为从治疗日期开始的开始或死亡日期或最后一次随访日期
  • 无论反应如何
• 卡巴替尼启动后对ipilimumab + nivolumab的缓解率[时间范围：通过治疗结束（估计为24个月）]
  • 响应率=获得完全响应或部分响应的参与者的比例
  • 完全反应：所有靶病变的消失。任何病理淋巴结（无论靶标还是非目标）都必须在短轴上降低至<10 mm。所有非目标病变的消失和肿瘤标记水平的归一化。所有淋巴结的大小必须非病理学（<10 mm短轴）。
  • 部分响应：目标病变直径的总和至少减少30％，作为参考基线总和直径。
• 通过FACT-G7衡量的生活质量的变化[时间范围：基线，每个周期的第1天（每个周期为4周），在疾病进展时（估计为5年）]
  • 7答案的语句范围从0 =完全不到4 =非常多。分数越高，生活质量越好
  • 项目得分的总和将乘以子量表中的项目数，然后除以所响应的项目​​数。这将产生总分。

• 药物：卡博替尼
  Cabozantinib将由Exelixis提供。
• 药物：Nivolumab
  Bristol-Myers Squibb将免费提供Nivolumab（作为研究供应）。
  其他名称：opdivo
• 药物：ipilimumab
  Bristol-Myers Squibb将免费提供ipilimumab（作为研究供应）。
  其他名称：Yervoy

• 实验：队列A：Cabozantinib
  随机组合A的患者每天每天28天周期每天每天以60毫克的口腔服用Cabozantinib。在进展时，患者每天将继续使用Cabozantinib，但会将其剂量降低到40 mg。他们将跨入队列B并开始治疗。
  干预：药物：卡博替尼
• 实验：队列B：Cabozantinib + Nivolumab + ipilimumab
  • 随机分配到队列B的患者每天将以40毫克的剂量服用卡博替尼。 Nivolumab将在每3周内30分钟内以3 mg/kg的剂量为4剂，然后在每4周内大约30分钟内进行480 mg的静脉注射，直到治疗中断。 ipilimumab将在每3周内大约30分钟内以1 mg/kg的剂量为1 mg/kg，以服用4剂。
  • 从队列A越过队列B的参与者将跨入队列B，将在大约30分钟内以3 mg/kg IV的剂量与Nivolumab进行治疗，并在大约30剂的剂量下以1 mg/kg IV的速度治疗。分钟。 Nivolumab和ipilimumab将每3周给予4剂。然后，Nivolumab将在每4周内30分钟内以480 mg IV的剂量继续进行，而Cabozantinib每天继续以40毫克的速度继续进行。
  干预措施：

  • 药物：卡博替尼
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：ipilimumab

纳入标准：

• 组织学或细胞学上确认的转移性或不可切除的软组织肉瘤。
• 可测量的疾病定义为可在CT扫描中≥10mm的至少一个维度（最长的直径）中准确测量的病变，持续X射线≥20mm，或通过临床检查使用卡尺≥10mm。
• 对至少一条和不超过两条治疗的难治性，最后治疗的进展。 >一年前完成的新辅助治疗或辅助治疗将不计入这两种治疗。应与PI讨论任何不当疗法（即荷尔蒙疗法），以确定是否要计算两种治疗方法。
• 至少18岁。
• ECOG性能状态≤1

• 正常的骨髓和器官功能如下所定义：

  • 绝对嗜中性粒细胞计数≥1,500/mm3，没有粒细胞群刺激因子支持
  • 白细胞计数≥2,000/mm3
  • 血小板≥100,000/mm3无输血
  • 血红蛋白≥9.0g/dL
  • 总胆红素≤1.5x iuln（对于吉尔伯特氏病的受试者，≤3.0x iuln）
  • AST（SGOT），ALT（SGPT）和碱性磷酸酶（ALP）≤3.0X IULN; ALP≤5.0X IULN，带有记录的骨转移
  • 血清白蛋白≥2.8g/dl。
  • 血清肌酐≤1.5倍IULN或计算出的肌酐清除率≥40mL/min通过MDRD
  • 尿蛋白/肌酐评分（UPCR）≤1mg/mg（≤113.2mg/mmol）
  • pt/inr或ptt <1.3 x iuln（在不接受任何抗凝治疗的情况下，在第一次剂量的研究治疗前7天内）
• 由Fridericia公式（QTCF）≤500毫秒（在第一次研究治疗之前的14天内通过ECG计算出的QT间隔）。
• 如果没有可用的档案组织
• 从与任何先前疗法有关的毒性中恢复至基线或≤1级，除非AE在临床上不显着和/或在支持治疗方面稳定。
• Cabozantinib对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，生育潜力和男性的妇女必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法，节育方法，禁欲），在研究参与期间以及最后一次研究治疗后5个月内使用5个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她必须立即通知她的医生。接受该方案的治疗或入学的男性还必须同意在研究之前，研究期间以及最后一次研究治疗后至少7个月使用足够的避孕方法。
• 能够理解和愿意签署IRB批准的书面知情同意文件的能力（或合法授权代表的文件，如果适用）。

排除标准：

• 易位驱动的肉瘤除外
• 先前用Cabozantinib或PD-1抑制剂（例如Cemiplimab，Nivolumab，Pembrolizumab），PD-L1抑制剂（例如，Atezolizumab，Avelumab，Durvalumab）或CTLA-4抑制剂（例如，ipilmumimumab）。
• 除恶性肿瘤外，所有治疗的病史至少在注册前两年完成，并且患者没有疾病的迹象。例外包括皮肤的基底细胞或鳞状细胞癌，仅接受局部切除或原位宫颈癌或研究PI讨论的其他肿瘤。
• 目前正在接受任何其他调查代理。
• 已知的脑转移。由于预后不良，并且由于他们经常出现进行性神经系统功能障碍，因此必须将已知脑转移的患者排除在该临床试验之外，这会使对神经系统和其他不良事件的评估混淆。
• 在第一次剂量的研究治疗前2周内，收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究激酶抑制剂）。
• 在第一次剂量的研究治疗前4周内，接受任何类型的细胞毒性，生物学或其他全身性抗癌疗法（包括研究）。

• 与香豆素剂（例如WARFARIN），直接凝血酶抑制剂（例如，dabigatran），直接因子XA抑制剂βBABAN或血小板抑制剂（例如pidogrel' target='_blank'>Clopidogrel）伴随抗凝剂。允许的抗凝剂如下：

  • 低剂量阿司匹林的预防性使用对心脏保护（根据局部适用的指南）和低剂量的低分子量肝素（LMWH）。
  • 具有直接因子XA抑制剂Rivaroxaban，Edoxaban或Apixaban的治疗剂量LMWH或抗凝治疗的受试者中没有已知脑转移的受试者，这些受试者至少在稳定剂量的抗凝剂中，至少1周，在没有临床上明显的出血并发症之前，至少1周抗凝治疗方案或肿瘤。
• 骨转移的放射疗法在2周内，在第一次剂量的研究治疗前4周内的任何其他放射治疗。在第一次剂量研究治疗之前的6周内，可以在放射性核素进行全身治疗。与先前放射治疗有关的临床相关并发症的受试者不符合资格。
• 该研究中使用的与Cabozantinib，Nivolumab，ipilimumab或其他类似化学或生物学成分的化合物归因于相似的化学或生物学成分的史。
• 无法吞咽平板电脑。

• 该受试者不受控制，大量的间流或近期疾病，包括但不限于以下条件：

  • 心血管疾病：

    • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭纽约心脏协会3或4类，不稳定的心绞痛，严重的心律不齐。
    • 尽管最佳降压治疗，但不受控制的高血压被定义为持续血压（BP）> 140 mm Hg收缩压或> 90 mm Hg舒张压。

    • 中风（包括短暂性缺血性攻击[TIA]），心肌梗塞（MI）或其他缺血性事件，或在首次服用研究治疗前6个月内6个月内的6个月内。

      • 如果稳定，无症状，并在第一次剂量的研究治疗前，允许在6个月内诊断出偶然，亚段PE或DVT的受试者。

  • 胃肠道（GI）疾病，包括与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：

    • 该受试者有肿瘤入侵胃肠道，活跃的消化性溃疡疾病，炎症性肠病（例如，克罗恩病），憩室炎，胆囊炎，症状性胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎，急性胰腺导管或胰腺导管急性阻塞胃出口阻塞。
    • 在初次剂量前6个月内，腹瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿。
    • 注意：必须在初次剂量之前确认腹腔内脓肿的完全愈合。
  • 临床上显着的血尿，血液或血液症> 0.5茶匙（2.5毫升）红血或其他明显出血（例如，肺出血）的其他病史。
  • 肺部病变（S）或已知的气管或支气管疾病表现。
  • 病变入侵或包围任何主要血管。

  • 其他具有临床意义的疾病将排除安全研究的参与。

    • 严重的非愈合伤口/溃疡/骨折。
    • 无补偿/症状性甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症。
    • 中度至重度肝损伤（Child-Pugh B或C）
• 任何活跃的，已知或怀疑的自身免疫性疾病注意：I型糖尿病的受试者，仅需要甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症，需要替代激素，皮肤疾病（例如白癜风，牛皮癣或脱发）不需要全身治疗，或者在不预期的情况下预期重生允许外部扳机注册。
• 任何需要全身治疗皮质类固醇（> 10 mg每天泼尼松当量）或其他免疫抑制药物的病情，请注意：允许使用：吸入，鼻内，关节内或局部类固醇类固醇。在没有活性自身免疫性疾病的情况下允许肾上腺替代类固醇剂量> 10 mg每天泼尼松。还允许短暂的短期使用全身性皮质类固醇（例如对比过敏）。
• 需要全身治疗的主动感染。急性或慢性丙型肝炎或C感染，已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病或已知的结核病感染阳性检测
• 特发性肺纤维化，组织肺炎，药物诱发的肺炎或活动性肺炎的证据的病史
• 吸收不良综合征
• 血液透析或腹膜透析的需求
• 固体器官或同种异体干细胞移植的史。
• 在第一次剂量的研究治疗前8周内，大手术（例如，去胃肠道手术去除或对脑转移的活检）。首次剂量之前的1个月，必须在初次剂量前10天进行大手术的完全伤口愈合（例如，简单切除，拔牙）。临床相关的持续性并发症的患者不符合资格。
• 怀孕和/或母乳喂养。生育潜力的妇女必须在入学后的15天内进行阴性妊娠试验。有生育潜力的妇女被定义为能够怀孕的绝经前女性（即，在过去12个月中有任何经历的女性，除了先前的滞切除术的女性）。但是，如果闭经症可能是由于先前的化学疗法，抗雌激素，低体重，卵巢抑制或其他原因引起的，闭经12个月或更长时间的妇女仍然被认为具有生育潜力。
• 在随机分组前30天内给药，衰减的疫苗。

• exelixis
• 布里斯托尔美犬