• 最大耐受剂量（MTD）（I阶段）[时间范围：最多28天]
  MTD是最高的剂量水平，其中6例患者<2患者发展了第一周期限制毒性（DLT）。
• 总体响应率（ORR）（II阶段）[时间范围：治疗后最多5年]
  ORR被定义为完全缓解（CR），部分缓解（PR）或骨髓CR（MCR）的患者的比例，至少持续4周，或持续至少8周的血液学改善（HI）。将估计组合处理的总体响应率以及95％可靠的间隔。

• CR的比率[时间范围：最多5年后的治疗]
  CR与患者的临床特征之间的关联将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• MCR的速率[时间范围：最多5年后处理]
  MCR与患者的临床特征之间的关联将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• 血液学改善率[时间范围：治疗后最多5年]
• 血小板输血独立性的速率[时间范围：治疗后最多5年]
• 红细胞输血独立性的速率[时间范围：治疗后最多5年]
• 细胞遗传学反应的速率[时间范围：治疗后5年]
  Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确检验将检查细胞遗传学反应与患者的临床特征之间的相关性。
• 骨髓爆炸响应的速率[时间范围：治疗后最多5年]
  骨髓爆炸反应与患者的临床特征之间的相关性将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• 响应持续时间[时间范围：从初始响应之日起（PR或更好）到首先记录疾病进展/复发或死亡的日期的天数，以先进行5年后评估，最多可评估]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。
• 无事件生存[时间范围：从治疗开始之日到记录治疗失败的日期，从CR复发或死亡的任何原因的死亡日期（以先进行5年评估）的数量]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。
• 总体生存[时间范围：从治疗开始到死亡或最后一次随访的时间，治疗后长达5年]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。
• 无进展生存期[时间范围：从治疗到进展或最后一次随访的时间，在治疗后长达5年]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。
• 转化为急性髓样白血病（AML）的时间[时间范围：从治疗到转化AML或最后一次随访的时间，在治疗后长达5年评估]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。

• CR的比率[时间范围：最多5年后的治疗]
  CR与患者的临床特征之间的关联将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• MCR的速率[时间范围：最多5年后处理]
  MCR与患者的临床特征之间的关联将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• 血液学改善率[时间范围：治疗后最多5年]
• 血小板输血独立性的速率[时间范围：治疗后最多5年]
• 红细胞输血独立性的速率[时间范围：治疗后最多5年]
• 细胞遗传学反应的速率[时间范围：治疗后5年]
  Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确检验将检查细胞遗传学反应与患者的临床特征之间的关联。
• 骨髓爆炸响应的速率[时间范围：治疗后最多5年]
  骨髓爆炸反应与患者的临床特征之间的关联将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• 响应持续时间[时间范围：从初始响应之日起（PR或更好）到首先记录疾病进展/复发或死亡的日期的天数，以先进行5年后评估，最多可评估]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。
• 无事件生存[时间范围：从治疗开始之日到记录治疗失败的日期，从CR复发或死亡的任何原因的死亡日期（以先进行5年评估）的数量]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。
• 总体生存[时间范围：从治疗开始到死亡或最后一次随访的时间，治疗后长达5年]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。
• 无进展生存期[时间范围：从治疗到进展或最后一次随访的时间，在治疗后长达5年]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。
• 转化为急性髓样白血病（AML）的时间[时间范围：从治疗到转化AML或最后一次随访的时间，在治疗后长达5年评估]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。

主要目标：

I.确定Venetoclax的安全性和耐受性（第1阶段）和整体反应率（ORR）（ORR）（2阶段）与高风险骨髓增生综合征（MDS）或慢性骨髓细胞性白血病（CMML）与骨髓过量的高风险患者组合偶氮依替丁结合使用。爆炸> 5％，与先前的低甲基化剂（HMA）疗法复发/难治性。

次要目标：

I.完全缓解的速度（CR）。 ii。骨髓/形态完全缓解的速率（MCR）。 iii。血液学改善率（HI；红细胞/血小板/中性粒细胞反应）。

iv。红细胞（RBC）输血独立性的速率。 V.血小板（PLT）输血独立性的速率。 vi。细胞遗传学反应的速率。 vii。骨髓爆炸响应的速率。 viii。转化为急性髓样白血病（AML）的时间。 ix。响应持续时间（DOR）。 X.总生存（OS）。 xi。无进展生存（PFS）。 xii。是时候进行下一个MDS治疗（TTNT）。 xiii。无事件生存（EFS）。

探索目标：

I.研究治疗对MDS的影响，并确定对Venetoclax和/或其与阿扎西丁的组合的生物学标志物。

大纲：这是Venetoclax的I期，剂量降低研究，然后进行了II期研究。

患者每天在第1-14天口服（PO），在15分钟或皮下（SC）（SC）在第1-5天静脉​​注射（IV）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每4-8周重复一次。

完成研究治疗后，在30天内，然后在每3-6个月内每3-6个月内随访患者，持续5年。

• 经常性慢性脊髓细胞性白血病
• 复发性骨髓增生综合征
• 难治性慢性脊髓细胞性白血病
• 难治性骨髓增生综合征
• 与治疗相关的骨髓增生综合征

• 药物：偶氮丁丁
  给定IV或SC
  其他名称：

  • 5 AZC
  • 5-ac
  • 5-氮杂丁丁
  • 5-azc
  • 氮杂丁丁
  • azacytidine，5-
  • 拉达卡米霉素
  • mylosar
  • U-18496
  • 维达扎
• 药物：venetoclax
  给定po
  其他名称：

  • ABT-0199
  • ABT-199
  • ABT199
  • GDC-0199
  • RG7601
  • Venclexta
  • Venclyxto

纳入标准：

• HMA-Failure高风险MDS（中级[INT] -2或国际预后评分系统的高风险或高风险）用于骨髓增生综合征[IPSS] [IPSS]，总分> = 1.5），超过爆炸> 5％，而失败定义为先前收到4个循环的HMA治疗，未能达到反应，疾病的进展或在先前对HMA治疗后的任何时间进行复发
• 复发/难治性慢性脊髓细胞白血病（CMML）和与治疗相关的MD的患者也有资格
• 允许羟基脲降低白细胞计数= <10,000/ul，然后开始进行venetoclax
• 总胆红素= <2.0 x正常的上限（ULN），除非增加是由于吉尔伯特氏病或白血病受累引起的
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）= <3.0 x ULN，除非考虑由于白血病的参与而考虑
• 使用改良的Cockcroft-Gault方程> = 30 ml/min或肌酐<2 x ULN，以计算出足够的肾功能，除非与该疾病有关
• 签署的书面知情同意书
• 女性必须在手术或生物学上无菌或绝经后（至少12个月），或者如果有生育潜力，则必须在治疗开始前的72小时内进行血清或尿液妊娠测试阴性。生育潜力的妇女必须同意在研究期间使用足够的避孕方法，直到最后一次治疗后3个月
• 雄性必须是手术或生物学无菌的，或同意在研究期间使用足够的避孕方法，直到最后一次治疗后3个月
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）/绩效状态（PS）= <2

排除标准：

• 患者接受过任何先前的BCL2抑制剂治疗
• 具有IPSS风险类别的MDS患者低或INT-1（总体IPS得分<1.5）
• 患有已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者（由于抗逆转录病毒药物和Venetoclax之间的潜在药物相互作用）。艾滋病毒测试将在筛查时进行，只有根据本地准则或机构标准需要
• 已知患者对乙型肝炎或C感染呈阳性（丙型肝炎病毒抗体[HCV AB]，指示先前或当前感染；和/或丙型肝炎病毒表面抗原[HBS AG]或对肝炎病毒B病毒的敏感性酸[HBV-DNA]聚合酶链反应[PCR]测试丙型肝炎病毒核心抗体[HBC AB]和/或丙型肝炎病毒表面抗体[HBS AB]阳性），但在3个月内具有未检测到病毒载量的患者除外筛选。 （不需要乙型肝炎或C测试）。具有先验疫苗接种HBV的受试者[IE，HBS AG和抗HBS+]可能会参与
• 在开始研究治疗前7天内，患者在7天内收到了强大和/或中等的CYP3A诱导剂
• 患者在启动研究治疗前3天内食用了葡萄柚，葡萄柚产品，塞维利亚橙（包括包含塞维利亚橘子的果酱）或星果
• 患者具有纽约心脏协会的心血管残疾状态>2。2级被定义为心脏病，患者静止地舒适，但普通的身体活动会导致疲劳，pal症，呼吸困难或生气疼痛
• 患者患有慢性呼吸系统疾病，需要连续氧或肾脏，神经系统，精神病学，内分泌，代谢，免疫学，肝，心血管疾病，任何其他医学疾病或对任何研究药物的过敏性，包括azacitidine of Azacitidine of Apipipiestions of Azacitidine of Apipipiestions of Azacitidine of Aipipipersion of Azacitidine of Aipipipriations conzacitidine of Aipipipriations of Azacitidine of Acipipiestions of Azacitidine of Acipipiestions of Azacitidine of Acipipiestions，调查员的意见将对他/她参与这项研究产生不利影响
• 患者患有吸收不良综合征或其他排除肠道给药途径的疾病
• 患者表现出其他临床上明显不受控制的全身感染的证据，需要治疗（病毒，细菌或真菌）
• 患者在第一次剂量研究药物之前的4周内接受了活疫苗

• 患者在研究入学前2年内有其他恶性肿瘤的病史，除了：

  • 经过足够治疗子宫颈子宫颈或癌的原位癌
  • 皮肤的基底细胞癌或皮肤的局部鳞状细胞癌
  • 以治疗意图被限制和手术切除（或用其他方式治疗）的先前恶性肿瘤；需要与TA医学博士（MD）讨论
• 患者的血细胞计数> 10 x 10^9/l。 （允许羟基脲或白细胞术满足此标准）
• 女性受试者的妊娠试验结果阳性
• （> 1级）未解决的患者先前治疗（包括化学疗法，靶向治疗，免疫疗法，实验剂，放射线或手术）

• 国家癌症研究所（NCI）
• Genentech，Inc。

• 最大耐受剂量（MTD）（I阶段）[时间范围：最多28天]
  MTD是最高的剂量水平，其中6例患者<2患者发展了第一周期限制毒性（DLT）。
• 总体响应率（ORR）（II阶段）[时间范围：治疗后最多5年]
  ORR被定义为完全缓解（CR），部分缓解（PR）或骨髓CR（MCR）的患者的比例，至少持续4周，或持续至少8周的血液学改善（HI）。将估计组合处理的总体响应率以及95％可靠的间隔。

• CR的比率[时间范围：最多5年后的治疗]
  CR与患者的临床特征之间的关联将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• MCR的速率[时间范围：最多5年后处理]
  MCR与患者的临床特征之间的关联将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• 血液学改善率[时间范围：治疗后最多5年]
• 血小板输血独立性的速率[时间范围：治疗后最多5年]
• 红细胞输血独立性的速率[时间范围：治疗后最多5年]
• 细胞遗传学反应的速率[时间范围：治疗后5年]
  Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确检验将检查细胞遗传学反应与患者的临床特征之间的相关性。
• 骨髓爆炸响应的速率[时间范围：治疗后最多5年]
  骨髓爆炸反应与患者的临床特征之间的相关性将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• 响应持续时间[时间范围：从初始响应之日起（PR或更好）到首先记录疾病进展/复发或死亡的日期的天数，以先进行5年后评估，最多可评估]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。
• 无事件生存[时间范围：从治疗开始之日到记录治疗失败的日期，从CR复发或死亡的任何原因的死亡日期（以先进行5年评估）的数量]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。
• 总体生存[时间范围：从治疗开始到死亡或最后一次随访的时间，治疗后长达5年]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。
• 无进展生存期[时间范围：从治疗到进展或最后一次随访的时间，在治疗后长达5年]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。
• 转化为急性髓样白血病（AML）的时间[时间范围：从治疗到转化AML或最后一次随访的时间，在治疗后长达5年评估]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。

• CR的比率[时间范围：最多5年后的治疗]
  CR与患者的临床特征之间的关联将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• MCR的速率[时间范围：最多5年后处理]
  MCR与患者的临床特征之间的关联将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• 血液学改善率[时间范围：治疗后最多5年]
• 血小板输血独立性的速率[时间范围：治疗后最多5年]
• 红细胞输血独立性的速率[时间范围：治疗后最多5年]
• 细胞遗传学反应的速率[时间范围：治疗后5年]
  Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确检验将检查细胞遗传学反应与患者的临床特征之间的关联。
• 骨髓爆炸响应的速率[时间范围：治疗后最多5年]
  骨髓爆炸反应与患者的临床特征之间的关联将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• 响应持续时间[时间范围：从初始响应之日起（PR或更好）到首先记录疾病进展/复发或死亡的日期的天数，以先进行5年后评估，最多可评估]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。
• 无事件生存[时间范围：从治疗开始之日到记录治疗失败的日期，从CR复发或死亡的任何原因的死亡日期（以先进行5年评估）的数量]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。
• 总体生存[时间范围：从治疗开始到死亡或最后一次随访的时间，治疗后长达5年]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。
• 无进展生存期[时间范围：从治疗到进展或最后一次随访的时间，在治疗后长达5年]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。
• 转化为急性髓样白血病（AML）的时间[时间范围：从治疗到转化AML或最后一次随访的时间，在治疗后长达5年评估]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。重要子组的比较将使用对数秩检验进行。

主要目标：

I.确定Venetoclax的安全性和耐受性（第1阶段）和整体反应率（ORR）（ORR）（2阶段）与高风险骨髓增生综合征（MDS）或慢性骨髓细胞性白血病（CMML）与骨髓过量的高风险患者组合偶氮依替丁结合使用。爆炸> 5％，与先前的低甲基化剂（HMA）疗法复发/难治性。

次要目标：

I.完全缓解的速度（CR）。 ii。骨髓/形态完全缓解的速率（MCR）。 iii。血液学改善率（HI；红细胞/血小板/中性粒细胞反应）。

iv。红细胞（RBC）输血独立性的速率。 V.血小板（PLT）输血独立性的速率。 vi。细胞遗传学反应的速率。 vii。骨髓爆炸响应的速率。 viii。转化为急性髓样白血病（AML）的时间。 ix。响应持续时间（DOR）。 X.总生存（OS）。 xi。无进展生存（PFS）。 xii。是时候进行下一个MDS治疗（TTNT）。 xiii。无事件生存（EFS）。

探索目标：

I.研究治疗对MDS的影响，并确定对Venetoclax和/或其与阿扎西丁的组合的生物学标志物。

大纲：这是Venetoclax的I期，剂量降低研究，然后进行了II期研究。

患者每天在第1-14天口服（PO），在15分钟或皮下（SC）（SC）在第1-5天静脉​​注射（IV）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每4-8周重复一次。

完成研究治疗后，在30天内，然后在每3-6个月内每3-6个月内随访患者，持续5年。

• 经常性慢性脊髓细胞性白血病
• 复发性骨髓增生综合征
• 难治性慢性脊髓细胞性白血病
• 难治性骨髓增生综合征
• 与治疗相关的骨髓增生综合征

• 药物：偶氮丁丁
  给定IV或SC
  其他名称：

  • 5 AZC
  • 5-ac
  • 5-氮杂丁丁
  • 5-azc
  • 氮杂丁丁
  • azacytidine，5-
  • 拉达卡米霉素
  • mylosar
  • U-18496
  • 维达扎
• 药物：venetoclax
  给定po
  其他名称：

  • ABT-0199
  • ABT-199
  • ABT199
  • GDC-0199
  • RG7601
  • lexta' target='_blank'>Venclexta
  • Venclyxto

纳入标准：

• HMA-Failure高风险MDS（中级[INT] -2或国际预后评分系统的高风险或高风险）用于骨髓增生综合征[IPSS] [IPSS]，总分> = 1.5），超过爆炸> 5％，而失败定义为先前收到4个循环的HMA治疗，未能达到反应，疾病的进展或在先前对HMA治疗后的任何时间进行复发
• 复发/难治性慢性脊髓细胞白血病（CMML）和与治疗相关的MD的患者也有资格
• 允许羟基脲降低白细胞计数= <10,000/ul，然后开始进行venetoclax
• 总胆红素= <2.0 x正常的上限（ULN），除非增加是由于吉尔伯特氏病或白血病受累引起的
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）= <3.0 x ULN，除非考虑由于白血病的参与而考虑
• 使用改良的Cockcroft-Gault方程> = 30 ml/min或肌酐<2 x ULN，以计算出足够的肾功能，除非与该疾病有关
• 签署的书面知情同意书
• 女性必须在手术或生物学上无菌或绝经后（至少12个月），或者如果有生育潜力，则必须在治疗开始前的72小时内进行血清或尿液妊娠测试阴性。生育潜力的妇女必须同意在研究期间使用足够的避孕方法，直到最后一次治疗后3个月
• 雄性必须是手术或生物学无菌的，或同意在研究期间使用足够的避孕方法，直到最后一次治疗后3个月
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）/绩效状态（PS）= <2

排除标准：

• 患者接受过任何先前的BCL2抑制剂治疗
• 具有IPSS风险类别的MDS患者低或INT-1（总体IPS得分<1.5）
• 患有已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者（由于抗逆转录病毒药物和Venetoclax之间的潜在药物相互作用）。艾滋病毒测试将在筛查时进行，只有根据本地准则或机构标准需要
• 已知患者对乙型肝炎或C感染呈阳性（丙型肝炎病毒抗体[HCV AB]，指示先前或当前感染；和/或丙型肝炎病毒表面抗原[HBS AG]或对肝炎病毒B病毒的敏感性酸[HBV-DNA]聚合酶链反应[PCR]测试丙型肝炎病毒核心抗体[HBC AB]和/或丙型肝炎病毒表面抗体[HBS AB]阳性），但在3个月内具有未检测到病毒载量的患者除外筛选。 （不需要乙型肝炎或C测试）。具有先验疫苗接种HBV的受试者[IE，HBS AG和抗HBS+]可能会参与
• 在开始研究治疗前7天内，患者在7天内收到了强大和/或中等的CYP3A诱导剂
• 患者在启动研究治疗前3天内食用了葡萄柚，葡萄柚产品，塞维利亚橙（包括包含塞维利亚橘子的果酱）或星果
• 患者具有纽约心脏协会的心血管残疾状态>2。2级被定义为心脏病，患者静止地舒适，但普通的身体活动会导致疲劳，pal症，呼吸困难或生气疼痛
• 患者患有慢性呼吸系统疾病，需要连续氧或肾脏，神经系统，精神病学，内分泌，代谢，免疫学，肝，心血管疾病，任何其他医学疾病或对任何研究药物的过敏性，包括azacitidine of Azacitidine of Apipipiestions of Azacitidine of Apipipiestions of Azacitidine of Aipipipersion of Azacitidine of Aipipipriations conzacitidine of Aipipipriations of Azacitidine of Acipipiestions of Azacitidine of Acipipiestions of Azacitidine of Acipipiestions，调查员的意见将对他/她参与这项研究产生不利影响
• 患者患有吸收不良综合征或其他排除肠道给药途径的疾病
• 患者表现出其他临床上明显不受控制的全身感染的证据，需要治疗（病毒，细菌或真菌）
• 患者在第一次剂量研究药物之前的4周内接受了活疫苗

• 患者在研究入学前2年内有其他恶性肿瘤的病史，除了：

  • 经过足够治疗子宫颈子宫颈或癌的原位癌
  • 皮肤的基底细胞癌或皮肤的局部鳞状细胞癌
  • 以治疗意图被限制和手术切除（或用其他方式治疗）的先前恶性肿瘤；需要与TA医学博士（MD）讨论
• 患者的血细胞计数> 10 x 10^9/l。 （允许羟基脲或白细胞术满足此标准）
• 女性受试者的妊娠试验结果阳性
• （> 1级）未解决的患者先前治疗（包括化学疗法，靶向治疗，免疫疗法，实验剂，放射线或手术）

• 国家癌症研究所（NCI）
• Genentech，Inc。