• 研究产品，HCT-MSC，输注反应的安全性[输注后2天]
  输注反应的发生率
• 研究产品的安全性HCT-MSC，相关的不良事件[初次输注后90天]
  归因于研究产品的后来反应的发生率
• 研究产品，HCT-MSC，抗HLA抗体的安全性[时间范围：从首次剂量的MSC到初次剂量后28天]
  与灌注前水平相比，输注后新抗HLA抗体形成的发生率。

• 生存[时间范围：从首次剂量的MSC到初次剂量后的28天]
  首次剂量MSC之后28天的存活率
• 肌肉支持[时间范围：从首次剂量的MSC到第一次剂量后90天]
  MSC的首次剂量后的肌力支撑持续时间的描述
• 医院出院[时间范围：从首次剂量的MSC到初次剂量后的90天]
  说明出院的天数
• ICU停留时间[时间范围：从首次剂量的MSC到第一次剂量后90天]
  ICU停留时间的描述
• 心脏异常[时间范围：从首次剂量的MSC到第一次剂量后28天]
  第28天心脏异常的发生率定义为ECG，ECHO或生化标记（Pro-BNP，肌钙蛋白）的持续异常。

该阶段I阶段，多站点，试点研究将测试人类绳索组织衍生的MSC（HCT-MSC）的输注在患有多系统炎症综合征（MIS-C）的儿童中。

该研究人群将由六名18至<21岁的患者组成，预期寿命≥72小时，而COVID-19相关的MIS-C则与静脉内免疫球蛋白（IVIG）相关。

儿童（MIS-C）的多系统炎症综合征是一种新认识的，严重的，高炎症综合征，发生在少数儿童中，其中许多儿童从COVID-19的感染中恢复了一个月左右。尽管临床表现有所不同，但受影响的患者通常是以前不到21岁的健康个体。诊断标准包括发烧，炎症的实验室证据以及需要住院的多系统参与。多达75％的患者出现了需要肌力支撑的心源性休克元素，其中一些也需要机械通气。报道的支持治疗包括静脉免疫球蛋白（IVIG），托曲珠单抗，甲基丙糖醇和阿司匹林。在据报道的有限病例中，多达50％的MIS-C儿童在血液中具有抗体抗体，并且在鼻拭子或喉咙培养物中可能呈阳性，也可能不会呈阳性。该疾病尚未完全理解，但目前至少部分认为是对最近的Covid-19感染的过度免疫反应。

在实验室实验中，已显示MSC抑制T细胞增殖并减少促炎性细胞因子的产生。在动物模型中，多达70％的注入细胞被肺巨噬细胞吞没，导致这些巨噬细胞分泌抗炎分子。这些观察结果导致了以下假设：MSC可以通过抗炎，免疫调节和再生机制起作用。

在过去的几个月中，MSC已在COVID-19急性呼吸窘迫综合征的成年患者中进行了测试，以确定是否假设导致这种并发症的细胞因子风暴可以被MSC抑制。早期结果令人鼓舞，正式的临床试验正在进行中。将这项工作扩展到儿科人群中，这项研究的假设是，输注HCT-MSC可以逆转MIS-C儿童的促炎状态。

这是一项6个患者，多站点的试点研究，用于测试MIS-C患者的HCT-MSC输注是否安全。还将收集有关参与者多系统炎症综合征的持续时间和严重性的信息。 HCT-MSC将在罗伯逊GMP细胞制造实验室的杜克大学医学中心生产，并将冻结到治疗部位，在那里它们将在液氮的蒸气阶段储存，直到给药。

基线评估将包括生命体征（心率，血压，温度，呼吸速率），超声心动图，ECG或遥测条，HLA打字，小组反应性抗体（抗HLA抗体），炎症标记，血液计数，血液计数，凝结，凝结，凝结，凝结，和Covid-19 PCR和抗体测试。患者将用2x10^6 HCT-MSC/kg剂量。剂量将在第1、2、3天服用，第四次可选剂量可以在研究人员和治疗医师的酌情决定下给予第7天的可选剂量。在输注之前，将施用预细化（Benadryl，氢化可的松，每千克0.5mg/kg）。 HCT-MSC将通过注射器泵静脉内静脉内给药。在整个输注过程中，将连续监测脉搏血氧饱和度，并将由护理小组管理。之后，参与者将继续根据机构标准对其护理环境进行监控。输液后第二天，研究人员将评估参与者，以评估任何与输注有关的不良反应或并发症。

研究人员将监视参与者，以评估与输注有关的任何不良反应或并发症，直到出院。额外的随访将在第14、28和90天进行。后续测试将包括对不良事件的评估以及基线时进行的测试（HLA键入和COVID PCR除外。

纳入标准：

1. 年龄：18至21岁

2. 诊断：必须满足CDC定义的COVID-19相关MIS-C的所有以下标准。

   1. 年龄<21岁
   2. 没有其他合理诊断
   3. 症状发作前的4周内，当前或最近的SARS-COV-2感染或COVID-19暴露呈阳性。 RT-PCR，血清学，抗原测试或历史可以测量暴露。

   4. 所有以下临床症状：

      • 发烧≥38.0摄氏度≥24小时或主观发烧的报告

        • 24小时
      • 炎症的实验室证据，包括但不限于以下一个或多个：CRP，ESR，纤维蛋白原，procalcitonin，d-二氧化物，铁蛋白，LDH或IL-6升高；中性粒细胞升高，减少淋巴细胞，低白蛋白
      • 需要住院的临床严重疾病
      • 多系统（≥2）器官受累：

      I.心血管受累（任何列出的标准）：

      • 心律不齐或雅利氏病（注意：QT间隔延长或不稳定的DYS/Arrythmias的患者不符合资格）
      • 射血分数35％ - <55％
      • 由于左心衰竭引起的肺水肿
      • 心包炎或心包积液（不需要引流）
      • B型纳地尿肽（BNP）> 400 pg/ml
      • 肌钙蛋白升高（基于运行测定的实验室的正常上限）
      • 接收血管压力或血管活性支撑

      ii。呼吸参与（包括任何列出的标准）

      • 接收机械通气或任何类型的补充氧（或增加基线呼吸支持的患者的支持）
      • 胸部X光片上的肺浸润
      • 下呼吸道感染
      • 胸腔积液（不需要胸管）
      • 气胸（不需要胸管）

      iii。眼科参与

      • 虹膜炎或葡萄膜炎

      iv。胃肠道参与（包括任何列出的标准）

      • 恶心，呕吐
      • 腹泻
      • 腹痛
      • 胰腺炎（淀粉酶和/或脂肪酶> 200 U/L或放射学发现）
      • 肝炎（AST和/或ALT> 500 U/L）
      • 胆囊水流或水肿

      V.血液学参与（包括任何列出的标准）

      • 总白细胞<4 x10^3/μl
      • 贫血（血红蛋白<9 g/dl）
      • 血小板计数<150,000 /μl
      • 溶血VI。粘膜皮肤参与（包括任何列出的标准）
      • 双侧结膜注射
      • 口服粘膜变化
      • 外围肢体变化
      • 皮疹或皮肤溃疡
      • “ covid”脚趾
      • 肿胀的嘴唇肿胀
      • 手掌或鞋底的红斑
      • 手或脚水肿
      • 杂期（钉子）脱离
      • 结膜炎
      • 外围坏疽

      vii。肌肉骨骼的参与（包括任何列出的标准）

      • 关节炎或关节痛参与
      • 肌炎或肌痛
3. 先前的治疗：必须在入学前1-7天用IVIG（最大累积剂量为5g/kg）治疗。如果患者在IVIG启动后≥24小时或缺乏反应≥48小时后，患者将符合条件。缺乏反应定义为无法进行支持措施（即升压器，机械通气，氧气支撑）或缺乏炎症标志物改善的支持。
4. 如果没有反应或进行性疾病2天（48小时）或更多后，则允许先前用免疫调节剂（例如Tocilizumab等）治疗这种疗法。
5. 预期寿命≥72小时
6. 法律授权代表同意

排除标准：

1. 获得或先天性免疫缺陷的证据（由于免疫抑制治疗，HIV，先前治疗癌症等）
2. 癌症史
3. 先前使用MSC或其他细胞疗法治疗的病史
4. 患者参加了COVID-19的任何其他IND赞助的临床试验
5. 怀孕或泌乳的证据
6. 垂坠患者不期望生存> 24小时
7. 患者正在接受体外膜氧合（ECMO）
8. 患者接受了这种情况的心肺复苏术
9. 因互联，例如，VTE，肺栓塞，中风，内出血' target='_blank'>颅内出血，肢体缺血或容易患血栓形成疾病的患者，例如，因素，例如，因子V Leiden突变，狼疮抗凝蛋白等因素
10. DMSO过敏病史的患者

11. ECG排除：延长QT间隔，暗示心肌缺血的变化，不稳定的心脏Dys/Arrythmia需要医学稳定（即。

    不稳定的上心动过速，心室心动过速或心室纤颤）

12. 超声心动图排除：扩张的冠状动脉（IES）（Z分数> 2），动脉瘤，ectasia，心包积液需要排水或局灶壁异常
13. 胸管
14. 并发透析
15. 可疑的中枢神经系统感染
16. 严重的支气管痉挛需要连续的支气管扩张剂
17. 肺出血
18. 正式诊断全川崎病（KD）。
19. 在IVIG给药之前，未能执行COVID-19-PCR和血清学测试。

• 研究产品，HCT-MSC，输注反应的安全性[输注后2天]
  输注反应的发生率
• 研究产品的安全性HCT-MSC，相关的不良事件[初次输注后90天]
  归因于研究产品的后来反应的发生率
• 研究产品，HCT-MSC，抗HLA抗体的安全性[时间范围：从首次剂量的MSC到初次剂量后28天]
  与灌注前水平相比，输注后新抗HLA抗体形成的发生率。

• 生存[时间范围：从首次剂量的MSC到初次剂量后的28天]
  首次剂量MSC之后28天的存活率
• 肌肉支持[时间范围：从首次剂量的MSC到第一次剂量后90天]
  MSC的首次剂量后的肌力支撑持续时间的描述
• 医院出院[时间范围：从首次剂量的MSC到初次剂量后的90天]
  说明出院的天数
• ICU停留时间[时间范围：从首次剂量的MSC到第一次剂量后90天]
  ICU停留时间的描述
• 心脏异常[时间范围：从首次剂量的MSC到第一次剂量后28天]
  第28天心脏异常的发生率定义为ECG，ECHO或生化标记（Pro-BNP，肌钙蛋白）的持续异常。

该阶段I阶段，多站点，试点研究将测试人类绳索组织衍生的MSC（HCT-MSC）的输注在患有多系统炎症综合征（MIS-C）的儿童中。

该研究人群将由六名18至<21岁的患者组成，预期寿命≥72小时，而COVID-19相关的MIS-C则与静脉内免疫球蛋白（IVIG）相关。

儿童（MIS-C）的多系统炎症综合征是一种新认识的，严重的，高炎症综合征，发生在少数儿童中，其中许多儿童从COVID-19的感染中恢复了一个月左右。尽管临床表现有所不同，但受影响的患者通常是以前不到21岁的健康个体。诊断标准包括发烧，炎症的实验室证据以及需要住院的多系统参与。多达75％的患者出现了需要肌力支撑的心源性休克元素，其中一些也需要机械通气。报道的支持治疗包括静脉免疫球蛋白（IVIG），托曲珠单抗，甲基丙糖醇和阿司匹林。在据报道的有限病例中，多达50％的MIS-C儿童在血液中具有抗体抗体，并且在鼻拭子或喉咙培养物中可能呈阳性，也可能不会呈阳性。该疾病尚未完全理解，但目前至少部分认为是对最近的Covid-19感染的过度免疫反应。

在实验室实验中，已显示MSC抑制T细胞增殖并减少促炎性细胞因子的产生。在动物模型中，多达70％的注入细胞被肺巨噬细胞吞没，导致这些巨噬细胞分泌抗炎分子。这些观察结果导致了以下假设：MSC可以通过抗炎，免疫调节和再生机制起作用。

在过去的几个月中，MSC已在COVID-19急性呼吸窘迫综合征的成年患者中进行了测试，以确定是否假设导致这种并发症的细胞因子风暴可以被MSC抑制。早期结果令人鼓舞，正式的临床试验正在进行中。将这项工作扩展到儿科人群中，这项研究的假设是，输注HCT-MSC可以逆转MIS-C儿童的促炎状态。

这是一项6个患者，多站点的试点研究，用于测试MIS-C患者的HCT-MSC输注是否安全。还将收集有关参与者多系统炎症综合征的持续时间和严重性的信息。 HCT-MSC将在罗伯逊GMP细胞制造实验室的杜克大学医学中心生产，并将冻结到治疗部位，在那里它们将在液氮的蒸气阶段储存，直到给药。

基线评估将包括生命体征（心率，血压，温度，呼吸速率），超声心动图，ECG或遥测条，HLA打字，小组反应性抗体（抗HLA抗体），炎症标记，血液计数，血液计数，凝结，凝结，凝结，凝结，和Covid-19 PCR和抗体测试。患者将用2x10^6 HCT-MSC/kg剂量。剂量将在第1、2、3天服用，第四次可选剂量可以在研究人员和治疗医师的酌情决定下给予第7天的可选剂量。在输注之前，将施用预细化（Benadryl，可的松' target='_blank'>氢化可的松，每千克0.5mg/kg）。 HCT-MSC将通过注射器泵静脉内静脉内给药。在整个输注过程中，将连续监测脉搏血氧饱和度，并将由护理小组管理。之后，参与者将继续根据机构标准对其护理环境进行监控。输液后第二天，研究人员将评估参与者，以评估任何与输注有关的不良反应或并发症。

研究人员将监视参与者，以评估与输注有关的任何不良反应或并发症，直到出院。额外的随访将在第14、28和90天进行。后续测试将包括对不良事件的评估以及基线时进行的测试（HLA键入和COVID PCR除外。

纳入标准：

1. 年龄：18至21岁

2. 诊断：必须满足CDC定义的COVID-19相关MIS-C的所有以下标准。

   1. 年龄<21岁
   2. 没有其他合理诊断
   3. 症状发作前的4周内，当前或最近的SARS-COV-2感染或COVID-19暴露呈阳性。 RT-PCR，血清学，抗原测试或历史可以测量暴露。

   4. 所有以下临床症状：

      • 发烧≥38.0摄氏度≥24小时或主观发烧的报告

        • 24小时
      • 炎症的实验室证据，包括但不限于以下一个或多个：CRP，ESR，纤维蛋白原，procalcitonin，d-二氧化物，铁蛋白，LDH或IL-6升高；中性粒细胞升高，减少淋巴细胞，低白蛋白
      • 需要住院的临床严重疾病
      • 多系统（≥2）器官受累：

      I.心血管受累（任何列出的标准）：

      • 心律不齐或雅利氏病（注意：QT间隔延长或不稳定的DYS/Arrythmias的患者不符合资格）
      • 射血分数35％ - <55％
      • 由于左心衰竭引起的肺水肿
      • 心包炎或心包积液（不需要引流）
      • B型纳地尿肽（BNP）> 400 pg/ml
      • 肌钙蛋白升高（基于运行测定的实验室的正常上限）
      • 接收血管压力或血管活性支撑

      ii。呼吸参与（包括任何列出的标准）

      • 接收机械通气或任何类型的补充氧（或增加基线呼吸支持的患者的支持）
      • 胸部X光片上的肺浸润
      • 下呼吸道感染
      • 胸腔积液（不需要胸管）
      • 气胸（不需要胸管）

      iii。眼科参与

      • 虹膜炎或葡萄膜炎

      iv。胃肠道参与（包括任何列出的标准）

      • 恶心，呕吐
      • 腹泻
      • 腹痛
      • 胰腺炎（淀粉酶和/或脂肪酶> 200 U/L或放射学发现）
      • 肝炎（AST和/或ALT> 500 U/L）
      • 胆囊水流或水肿

      V.血液学参与（包括任何列出的标准）

      • 总白细胞<4 x10^3/μl
      • 贫血（血红蛋白<9 g/dl）
      • 血小板计数<150,000 /μl
      • 溶血VI。粘膜皮肤参与（包括任何列出的标准）
      • 双侧结膜注射
      • 口服粘膜变化
      • 外围肢体变化
      • 皮疹或皮肤溃疡
      • “ covid”脚趾
      • 肿胀的嘴唇肿胀
      • 手掌或鞋底的红斑
      • 手或脚水肿
      • 杂期（钉子）脱离
      • 结膜炎
      • 外围坏疽

      vii。肌肉骨骼的参与（包括任何列出的标准）

      • 关节炎' target='_blank'>关节炎或关节痛参与
      • 肌炎或肌痛
3. 先前的治疗：必须在入学前1-7天用IVIG（最大累积剂量为5g/kg）治疗。如果患者在IVIG启动后≥24小时或缺乏反应≥48小时后，患者将符合条件。缺乏反应定义为无法进行支持措施（即升压器，机械通气，氧气支撑）或缺乏炎症标志物改善的支持。
4. 如果没有反应或进行性疾病2天（48小时）或更多后，则允许先前用免疫调节剂（例如Tocilizumab等）治疗这种疗法。
5. 预期寿命≥72小时
6. 法律授权代表同意

排除标准：

1. 获得或先天性免疫缺陷的证据（由于免疫抑制治疗，HIV，先前治疗癌症等）
2. 癌症史
3. 先前使用MSC或其他细胞疗法治疗的病史
4. 患者参加了COVID-19的任何其他IND赞助的临床试验
5. 怀孕或泌乳的证据
6. 垂坠患者不期望生存> 24小时
7. 患者正在接受体外膜氧合（ECMO）
8. 患者接受了这种情况的心肺复苏术
9. 因互联，例如，VTE，肺栓塞，中风，内出血' target='_blank'>颅内出血，肢体缺血或容易患血栓形成' target='_blank'>血栓形成疾病的患者，例如，因素，例如，因子V Leiden突变，狼疮抗凝蛋白等因素
10. DMSO过敏病史的患者

11. ECG排除：延长QT间隔，暗示心肌缺血的变化，不稳定的心脏Dys/Arrythmia需要医学稳定（即。

    不稳定的上心动过速' target='_blank'>心动过速，心室心动过速' target='_blank'>心动过速或心室纤颤）

12. 超声心动图排除：扩张的冠状动脉（IES）（Z分数> 2），动脉瘤，ectasia，心包积液需要排水或局灶壁异常
13. 胸管
14. 并发透析
15. 可疑的中枢神经系统感染
16. 严重的支气管痉挛需要连续的支气管扩张剂
17. 肺出血
18. 正式诊断全川崎病（KD）。
19. 在IVIG给药之前，未能执行COVID-19-PCR和血清学测试。