• IB期研究的目标[时间范围：6周]
  pembrolizumab和伊马替尼甲酸酯联合疗法的剂量限制毒性（DLT）率
• II期研究的目标[时间范围：12周]
  根据RECIST版本1.1，用建议的伊马替尼麦甲酸酯和固定剂量的米甲酸酯的剂量治疗的客观反应率（ORR）。

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从注册日期到首次记录疾病进展的日期或任何原因的死亡日期，以最高60个月的评估。这是给予的
• 总生存期（OS）[时间范围：从注册日期到任何原因的死亡日期至死亡日期，最多可以评估60个月。这是给予的
• 最佳总体反应（BOR）[时间范围：从治疗开始日期到治疗结束日期。治疗的最长期限为2年。这是给予的
  根据RECIST 1.1，根据该试验结束确定的总体功效来定义BOR的总体疗效。
• 使用国家癌症研究所（NCI）的不良事件术语标准（CTCAE）版本5.0分级的不良事件（AES）的发生率（AES）。 [时间范围：在停止治疗后最多跟踪]

该试验是由日本卫生，劳动和福利部（MHLW）授权的“高级医学”，并符合临床试验法。

PIB研究是一项剂量降低研究，包括固定剂量的pembrolizumab，包括两种剂量水平的伊马替尼梅赛酸盐，以评估安全性和耐受性并确定最大耐受剂量/施用，并确定建议的2阶段2剂量（RP2D）。

在PII研究中，采用了Simon的Minimax两阶段设计。两项研究的联合疗法将每21天继续进行每21天的治疗期，只要受试者从治疗中获得好处并已获得了33个周期（约2年）没有疾病的进展或符合研究退出的任何标准。

• 药物：pembrolizumab和伊马替尼梅赛酸盐

  在IB期研究中：

  1级：伊马替尼梅赛酸200mg QD + pembrolizumab 200mg Q3W，级别2：伊马替尼麦甲酸酯400mg QD + pembrolizumab 200mg Q3W

• 药物：pembrolizumab和伊马替尼梅赛酸盐
  在II期研究中，合格的患者接受了IB期间确定的剂量。

纳入标准：

• 1.是男性或女性受试者，在签署同意书的一天中年龄在20岁以上。

  2.有组织学确认的黑色素瘤。

  3.具有不可切除或转移性的黑色素瘤，并通过下一代测序检测到套件突变，该测序是在CLIA和CAP认证等国际标准认可的临床实验室中进行的。

  4.在用抗PD-1/L1 MAB治疗的治疗方面进行了进展，或与其他检查点抑制剂或其他疗法结合使用。 PD-1治疗进展是通过满足以下所有标准来定义的：

  1. 至少接受了2剂批准的抗PD-1/L1 mAb。
  2. 如Recist 1.1所定义的PD-1/L1后，疾病进展。在没有快速临床进展的情况下，疾病进展的最初证据应通过第二次评估的第二次评估来证实。这项决定是由研究者做出的。一旦确认进行性疾病，将视为疾病进展日期的初始日期。

  3. 从最后一次抗PD-1/L1 mAb或治疗期间，进行了进行性疾病。在辅助疗法中，从最后一次抗PD-1/L1 mAb或治疗期间进行了6个月内的进行性疾病。

     5.没有事先使用试剂盒抑制剂治疗。

     6.在入学前21天完成了以前的疗法。

     7.在注册研究之前的14天之内，由本地现场研究者/放射学评估确定的CT或MRI至少存在一个可测量的病变或MRI 1.1标准。

     8.拥有东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态0至1。

     9.预期寿命超过90天。

     10.没有活跃的中枢神经系统（CNS）转移。前面治疗的脑转移的受试者只要稳定，就可以参与（没有进展的证据，即在入学研究和任何神经系统症状之前至少28天成像）。

     11.如果有生育潜力的女性必须愿意使用适当的避孕方法，并同意在最后剂量的研究药物后120天内不愿母乳喂养。如果男性有生育潜力，则必须同意在最后剂量研究药物后的120天内在研究过程中使用适当的避孕方法。

     12.在协议定义范围内具有实验室参数。下面的筛查实验室测试必须≤14天，然后入学研究。

  1. 白细胞计数≥2,000/mm^3和绝对中性粒细胞计数≥1,500/mm^3。
  2. 血小板≥100,000/mm^3。
  3. 血红蛋白≥9g/dL。
  4. 天冬氨酸氨基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤150IU/L。
  5. 胆红素≤2.0mg/dl。

  6. 血清肌酐≤1.5mg/dl。 13.在开始治疗之前，请愿意并且能够审查，理解和提供书面同意。

     排除标准：

• 1.对丙型肝炎抗原或丙型肝炎抗体保持血清阳性。即使对HBS抗原的阴性，该研究不包括HBS抗体或HBC抗体阳性的受试者，而HBV-DNA的量超过检测敏感性。

  2.具有人类免疫缺陷病毒（HIV的已知史（HIV 1/2抗体）。

  3.有需要类固醇的（无感染的）肺炎病史。

  4.患有持续或活跃的感染，症状性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐，间质性肺炎，肺炎或精神疾病，会干扰研究的要求。

  5.已经知道上腔静脉综合征，心包积液，胸腔积液或3级或更高级的腹水。

  6.存在可能影响药物吸收的胃肠道疾病。

  7.接收或继续使用CYP3A4代谢的CYP3A4抑制剂或药物。

  8.具有正在进行或需要主动治疗的已知额外恶性肿瘤。例外包括在入学研究和早期癌症（原位或第1阶段癌（现场或第1阶段）之前，至少三年未复发的癌症，皮肤的基底细胞癌或具有潜在治疗疗法的浅膀胱癌。

  9.患有活跃的自身免疫性疾病，在过去两年中需要全身治疗。

  10.具有器官移植史，包括造血干细胞移植。

  11.接受慢性全身类固醇治疗。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。

  12.孕妇和母乳喂养的女人。

  13.在研究治疗的第一个剂量之前的30天内已收到实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，鸡肉痘，黄热病，狂犬病，芽孢杆菌，状皮芽孢杆菌（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。

  14.具有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据在治疗调查员的看来，参加。

• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）
• Ohara Pharmaceutical Co.，Ltd。

• IB期研究的目标[时间范围：6周]
  pembrolizumab和伊马替尼甲酸酯联合疗法的剂量限制毒性（DLT）率
• II期研究的目标[时间范围：12周]
  根据RECIST版本1.1，用建议的伊马替尼麦甲酸酯和固定剂量的米甲酸酯的剂量治疗的客观反应率（ORR）。

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从注册日期到首次记录疾病进展的日期或任何原因的死亡日期，以最高60个月的评估。这是给予的
• 总生存期（OS）[时间范围：从注册日期到任何原因的死亡日期至死亡日期，最多可以评估60个月。这是给予的
• 最佳总体反应（BOR）[时间范围：从治疗开始日期到治疗结束日期。治疗的最长期限为2年。这是给予的
  根据RECIST 1.1，根据该试验结束确定的总体功效来定义BOR的总体疗效。
• 使用国家癌症研究所（NCI）的不良事件术语标准（CTCAE）版本5.0分级的不良事件（AES）的发生率（AES）。 [时间范围：在停止治疗后最多跟踪]

该试验是由日本卫生，劳动和福利部（MHLW）授权的“高级医学”，并符合临床试验法。

PIB研究是一项剂量降低研究，包括固定剂量的pembrolizumab，包括两种剂量水平的伊马替尼梅赛酸盐，以评估安全性和耐受性并确定最大耐受剂量/施用，并确定建议的2阶段2剂量（RP2D）。

在PII研究中，采用了Simon的Minimax两阶段设计。两项研究的联合疗法将每21天继续进行每21天的治疗期，只要受试者从治疗中获得好处并已获得了33个周期（约2年）没有疾病的进展或符合研究退出的任何标准。

• 药物：pembrolizumab和伊马替尼梅赛酸盐

  在IB期研究中：

  1级：伊马替尼梅赛酸200mg QD + pembrolizumab 200mg Q3W，级别2：伊马替尼麦甲酸酯400mg QD + pembrolizumab 200mg Q3W

• 药物：pembrolizumab和伊马替尼梅赛酸盐
  在II期研究中，合格的患者接受了IB期间确定的剂量。

纳入标准：

• 1.是男性或女性受试者，在签署同意书的一天中年龄在20岁以上。

  2.有组织学确认的黑色素瘤。

  3.具有不可切除或转移性的黑色素瘤，并通过下一代测序检测到套件突变，该测序是在CLIA和CAP认证等国际标准认可的临床实验室中进行的。

  4.在用抗PD-1/L1 MAB治疗的治疗方面进行了进展，或与其他检查点抑制剂或其他疗法结合使用。 PD-1治疗进展是通过满足以下所有标准来定义的：

  1. 至少接受了2剂批准的抗PD-1/L1 mAb。
  2. 如Recist 1.1所定义的PD-1/L1后，疾病进展。在没有快速临床进展的情况下，疾病进展的最初证据应通过第二次评估的第二次评估来证实。这项决定是由研究者做出的。一旦确认进行性疾病，将视为疾病进展日期的初始日期。

  3. 从最后一次抗PD-1/L1 mAb或治疗期间，进行了进行性疾病。在辅助疗法中，从最后一次抗PD-1/L1 mAb或治疗期间进行了6个月内的进行性疾病。

     5.没有事先使用试剂盒抑制剂治疗。

     6.在入学前21天完成了以前的疗法。

     7.在注册研究之前的14天之内，由本地现场研究者/放射学评估确定的CT或MRI至少存在一个可测量的病变或MRI 1.1标准。

     8.拥有东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态0至1。

     9.预期寿命超过90天。

     10.没有活跃的中枢神经系统（CNS）转移。前面治疗的脑转移的受试者只要稳定，就可以参与（没有进展的证据，即在入学研究和任何神经系统症状之前至少28天成像）。

     11.如果有生育潜力的女性必须愿意使用适当的避孕方法，并同意在最后剂量的研究药物后120天内不愿母乳喂养。如果男性有生育潜力，则必须同意在最后剂量研究药物后的120天内在研究过程中使用适当的避孕方法。

     12.在协议定义范围内具有实验室参数。下面的筛查实验室测试必须≤14天，然后入学研究。

  1. 白细胞计数≥2,000/mm^3和绝对中性粒细胞计数≥1,500/mm^3。
  2. 血小板≥100,000/mm^3。
  3. 血红蛋白≥9g/dL。
  4. 天冬氨酸氨基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤150IU/L。
  5. 胆红素≤2.0mg/dl。

  6. 血清肌酐≤1.5mg/dl。 13.在开始治疗之前，请愿意并且能够审查，理解和提供书面同意。

     排除标准：

• 1.对丙型肝炎抗原或丙型肝炎抗体保持血清阳性。即使对HBS抗原的阴性，该研究不包括HBS抗体或HBC抗体阳性的受试者，而HBV-DNA的量超过检测敏感性。

  2.具有人类免疫缺陷病毒（HIV的已知史（HIV 1/2抗体）。

  3.有需要类固醇的（无感染的）肺炎病史。

  4.患有持续或活跃的感染，症状性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐，间质性肺炎，肺炎或精神疾病，会干扰研究的要求。

  5.已经知道上腔静脉综合征，心包积液，胸腔积液或3级或更高级的腹水。

  6.存在可能影响药物吸收的胃肠道疾病。

  7.接收或继续使用CYP3A4代谢的CYP3A4抑制剂或药物。

  8.具有正在进行或需要主动治疗的已知额外恶性肿瘤。例外包括在入学研究和早期癌症（原位或第1阶段癌（现场或第1阶段）之前，至少三年未复发的癌症，皮肤的基底细胞癌或具有潜在治疗疗法的浅膀胱癌。

  9.患有活跃的自身免疫性疾病，在过去两年中需要全身治疗。

  10.具有器官移植史，包括造血干细胞移植。

  11.接受慢性全身类固醇治疗。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。

  12.孕妇和母乳喂养的女人。

  13.在研究治疗的第一个剂量之前的30天内已收到实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，鸡肉痘，黄热病，狂犬病，芽孢杆菌，状皮芽孢杆菌（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。

  14.具有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据在治疗调查员的看来，参加。

• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）
• Ohara Pharmaceutical Co.，Ltd。