• 甲状腺癌
• 甲状腺癌，卵泡
• 乳头状甲状腺癌
• 卵泡甲状腺癌
• 赫瑟细胞肿瘤
• 甲状腺癌分化不佳
• 赫瑟细胞甲状腺肿瘤

• 药物：Trametinib
  每天2mg嘴
• 药物：dabrafenib
  每天两次150毫克（或以前耐受的患者剂量）
• 药物：PDR001
  每4周400毫克IV

• 实验：队列A-BRAF WT肿瘤
  队列A（BRAF WT肿瘤）：trametinib（t）2mg by嘴每天加上PDR001 400mg IV每4周
  干预措施：

  • 药物：Trametinib
  • 药物：PDR001
• 实验：队列B-BRAF突变体
  队列B（BRAF突变体，对以前的BRAF抑制剂具有抗药性）：Dabrafenib（D）每天两次（或以前耐受的患者剂量）加上PDR001 400mg IV每4周。
  干预措施：

  • 药物：dabrafenib
  • 药物：PDR001

纳入标准：

• 唯一的组：在CLIA认证实验室的确认表明，患者的甲状腺肿瘤之一（原发性肿瘤，复发性肿瘤或转移）不具有BRAFV600-突变（非V600- BRAF突变，包括BRAF易位，可能包括在包括BRAF易位，这个队列）。
• 同类a仅：在研究入学后的14个月内，进行性疾病的证据（例如，在放射学成像和/或与肿瘤相关的新病变和/或新的或恶化的肿瘤症状）的证据（S）
• 仅组B：在CLIA认证实验室的确认表明该患者的甲状腺肿瘤之一（原发性肿瘤，复发性肿瘤或转移）具有BRAFV600突变（例如V600E，V600K，V600D）。
• 仅组B：患者必须记录在先前的BRAF定向治疗（例如（但不限于）vemurafenib，dabrafenib）上的进展（肿瘤生长或新肿瘤的出现），并且必须在没有3级毒性的情况下耐受这种疗法最新评估（不包括4级无症状实验室异常）。
• 患者必须在病理或细胞学上确认的卵泡起源甲状腺癌（包括乳头状甲状腺癌，卵泡甲状腺癌，hurthle细胞癌，甲状腺癌及其各自的变体））。
• 患者必须有恢复v1.1可测量的疾病。
• 患者必须患有复发性或转移性疾病，不适合治疗手术或放射线。
• 年龄> 18岁。
• ECOG性能状态为0或1。

• 患者必须对甲状腺癌的最新治疗定义为：

  • 在该方案开始治疗前，不允许先前的RAI治疗<6个月。使用<10 MCI的RAI的诊断研究不被视为RAI治疗
  • 在此方案上开始治疗之前，没有外束辐射疗法<4周。
  • 在该方案开始治疗之前，不允许化学疗法或靶向治疗（例如，酪氨酸激酶抑制剂）<4周（除dabrafenib患者的例外是将入学的Dabrafenib患者）。当将PDR001添加到dabrafenib时

• 在结构成像上的RAI侵犯性疾病，定义为以下一种：

  • 放射碘的总终身剂量> 600 MCI
  • 在当前研究入学前进行的诊断性放射性碘扫描中不是放射性碘的肿瘤。
  • 在研究进入研究之前6个月或更长时间，尽管放射性碘治疗6个月或更长时间，但放射性碘转移性病变仍保持稳定或进展。用于满足此入口标准的索引病变没有大小限制
  • 至少存在一个氟脱氧葡萄糖（FDG）狂热病变。
• 患者必须能够吞咽和保留口服的药丸，而没有任何临床上明显的胃肠道异常，可能会改变吸收，例如吸收不良综合征或胃或肠子的主要切除。
• 患者必须从原发性肿瘤或转移酶进行相关研究的组织。石蜡块或至少20个未染色的幻灯片是可以接受的（理想的30个未染色的幻灯片）。 （如果少于二十张未染色的幻灯片可用，并且没有石蜡集团可用，则患者可能能够由研究人员酌情参与）。
• 患者必须同意接受（a）恶性病变的两次研究活检。如果主要研究者认为它具有足够的数量/质量/及时性，则在研究同意书或治疗作为护理标准的一部分之前获得的肿瘤组织也可以代替第一次治疗前活检。如果1）调查员或执行活检法官的人可以免于活检，则可以进行活检，2）调查员或进行活检的人认为活检对患者的风险太大，或者3 ）不能从抗凝疗法中安全去除患者（如果需要临时进行抗凝治疗以进行活检手术）。如果唯一可以进行活检的肿瘤也是可用于Recist V1.1反应评估的唯一病变，则患者可以免于活检。如果研究人员认为在患者完成第一次研究活检后，第二次研究活检是高风险，则患者可以免于第二次活检。

• 筛选实验室价值必须符合以下标准：

  • WBC≥2000/µL
  • 中性粒细胞≥1500/µl
  • 血小板≥100x 10^3/µl
  • 血红蛋白> 9.0 g/dl
  • AST/ALT≤3x ULN
  • 总胆红素≤1.5x ULN（吉尔伯特综合征的受试者除外，总胆红素<3.0 mg/dl）
  • 血清肌酐≤1.5x ULN或肌酐清除率（CRCL）≥40mL/min（如果使用下面的Cockcroft-Gault公式）：

女性crcl =（年龄140岁）x重量kg x 0.85/72 x血清肌酐在mg/dl中

男性crcl =（年龄140岁）x重量kg x 1.00/72 x血清肌酐在mg/dl中

• 左心室射血分数≥机构下限正常的超声心动图（ECHO）在研究药物开始后的1个月内进行。

排除标准：

• 只有一个：

  • 患有以下眼科发现/条件的患者：
• 眼内压> 21 mmHg或不受控制的青光眼（无论眼内压）。
• 中央浆液性视网膜病或视网膜静脉阻塞的当前或过去的历史。
• 同类a仅：先前使用MEK 1/2靶向药物的治疗（除了在定义的时间内接受这种疗法以增强放射性碘活性的患者）。
• 有症状的转移性脑或嗜睡性肿瘤（允许无症状或治疗的转移性脑或瘦脑脑肿瘤）。
• 先前针对PD1/PD-L1轴的治疗。

• 以下任何心血管风险：

  • 使用Bazett的公式QTCB≥480毫秒，QT间隔校正了心率。
  • 临床上显着的不受控制的心律失常（例外：在入学前30天有控制心房颤动的患者符合条件）。
  • 急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞和不稳定的心绞痛），冠状动脉成形术或支架在入学后6个月内。
  • ≥II类心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，由纽约心脏协会（NYHA）功能分类系统定义。
  • 治疗 - 饮食性高血压被定义为收缩压> 140 mmHg和/或舒张压> 90 mmHg，无法通过抗高血压疗法控制。
• 先前的恶性肿瘤，如果在试验药物开始的2年内接受治疗（非黑色素瘤皮肤癌除外）。如果患者在药物启动前2年以前的恶性肿瘤完成治疗，并且目前为NED。
• 在开始研究治疗后的4周内，使用任何活疫苗针对传染病。
• 全身性慢性类固醇治疗（≥10mg/天泼尼松或等效）或任何免疫抑制治疗（包括但不限于甲氨蝶呤，硫唑嘌呤和TNF-Alpha阻滞剂）在计划初次研究日期之前7天（注意：局部，Inhaled，Inhaled，Inhaled，Inhaled，Inhaled，Inhaled，Inhaled，允许鼻内，关节内和眼科类固醇）。
• 除稳定的胰岛素，自身免疫性甲状腺疾病或牛皮癣不需要全身治疗的情况下，活跃，已知或疑似自身免疫性疾病或自身免疫性疾病的记录史，除白癜风，受控的I型糖尿病。
• 同种异性骨髓或固体器官移植。
• 研究人员认为，对单克隆抗体或任何其他研究药物成分的严重超敏反应的病史可能会增加严重输注反应的风险。
• 当前的间质性肺疾病或非感染性肺炎的已知史。
• 活性丙型肝炎感染的患者（HBV表面抗原阳性）。
• 已知受试者对人类免疫缺陷病毒（HIV）或活性丙型肝炎病毒（HCV）呈阳性。不需要在开始研究药物之前对HIV或丙型肝炎进行测试。如果患者有已知的HCV治疗史，则需要病毒负荷以确认感染的清除。
• 孕妇或护理（哺乳）妇女在开始研究治疗前72小时内通过HCG实验室阳性测试证实。

• 具有育儿潜力的妇女（如附录18.3所定义），除非她们在剂量期间使用高效的避孕方法，并在停止使用PDR001治疗后进行150天。高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这与患者的首选和通常的生活方式一致时）。周期性禁欲（例如，日历，排卵，症状热，卵形后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性灭菌（有或不进行子宫切除术进行手术双侧卵巢切除术），全子宫切除术或在接受研究治疗前至少六周至少六周。仅在卵形切除术的情况下，只有在通过后续激素水平评估来确认女性的生殖状态
  • 男性灭菌（至少在筛查前6个月）。流相切除的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣
  • 使用口服，注入或植入的避孕药或放置宫内装置（IUD）或宫内系统（IUS）或其他形式的激素避孕药的避孕或放置的荷尔蒙避孕方法（失败率<1％），例如激素阴道戒指，或透皮激素避孕。注意：如果使用口服避孕药，则在接受学习治疗之前至少要在同一药丸上稳定。
  • 如果妇女患有12个月的天然（自发性）闭经，则被认为是绝经后的，而不是具有儿童承载的潜力，具有适当的临床特征（IE适合年龄，血管舒缩症状的病史）或进行了双边手术性手术术（有或没有连续切除术， ），至少六周前，总子宫切除术或输卵管结扎。仅在卵巢切除术的情况下，只有通过随访激素水平评估证实了该女性的生殖状况，她认为她没有孩子的潜力。
• 性活跃的雄性在治疗期间和停止使用PDR001治疗后150天内使用避孕套，并且在此期间不应父亲。在性交期间，血管切除的男性也必须使用避孕套，以防止通过精液递送药物。

• 甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌
• 甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌，卵泡
• 乳头状甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌
• 卵泡甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌
• 赫瑟细胞肿瘤
• 甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌分化不佳
• 赫瑟细胞甲状腺肿' target='_blank'>甲状腺肿瘤

• 药物：Trametinib
  每天2mg嘴
• 药物：dabrafenib
  每天两次150毫克（或以前耐受的患者剂量）
• 药物：PDR001
  每4周400毫克IV

• 实验：队列A-BRAF WT肿瘤
  队列A（BRAF WT肿瘤）：trametinib（t）2mg by嘴每天加上PDR001 400mg IV每4周
  干预措施：

  • 药物：Trametinib
  • 药物：PDR001
• 实验：队列B-BRAF突变体
  队列B（BRAF突变体，对以前的BRAF抑制剂具有抗药性）：Dabrafenib（D）每天两次（或以前耐受的患者剂量）加上PDR001 400mg IV每4周。
  干预措施：

  • 药物：dabrafenib
  • 药物：PDR001

纳入标准：

• 唯一的组：在CLIA认证实验室的确认表明，患者的甲状腺肿' target='_blank'>甲状腺肿瘤之一（原发性肿瘤，复发性肿瘤或转移）不具有BRAFV600-突变（非V600- BRAF突变，包括BRAF易位，可能包括在包括BRAF易位，这个队列）。
• 同类a仅：在研究入学后的14个月内，进行性疾病的证据（例如，在放射学成像和/或与肿瘤相关的新病变和/或新的或恶化的肿瘤症状）的证据（S）
• 仅组B：在CLIA认证实验室的确认表明该患者的甲状腺肿' target='_blank'>甲状腺肿瘤之一（原发性肿瘤，复发性肿瘤或转移）具有BRAFV600突变（例如V600E，V600K，V600D）。
• 仅组B：患者必须记录在先前的BRAF定向治疗（例如（但不限于）vemurafenib，dabrafenib）上的进展（肿瘤生长或新肿瘤的出现），并且必须在没有3级毒性的情况下耐受这种疗法最新评估（不包括4级无症状实验室异常）。
• 患者必须在病理或细胞学上确认的卵泡起源甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌（包括乳头状甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌，卵泡甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌，hurthle细胞癌，甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌及其各自的变体））。
• 患者必须有恢复v1.1可测量的疾病。
• 患者必须患有复发性或转移性疾病，不适合治疗手术或放射线。
• 年龄> 18岁。
• ECOG性能状态为0或1。

• 患者必须对甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌的最新治疗定义为：

  • 在该方案开始治疗前，不允许先前的RAI治疗<6个月。使用<10 MCI的RAI的诊断研究不被视为RAI治疗
  • 在此方案上开始治疗之前，没有外束辐射疗法<4周。
  • 在该方案开始治疗之前，不允许化学疗法或靶向治疗（例如，酪氨酸激酶抑制剂）<4周（除dabrafenib患者的例外是将入学的Dabrafenib患者）。当将PDR001添加到dabrafenib时

• 在结构成像上的RAI侵犯性疾病，定义为以下一种：

  • 放射碘的总终身剂量> 600 MCI
  • 在当前研究入学前进行的诊断性放射性碘扫描中不是放射性碘的肿瘤。
  • 在研究进入研究之前6个月或更长时间，尽管放射性碘治疗6个月或更长时间，但放射性碘转移性病变仍保持稳定或进展。用于满足此入口标准的索引病变没有大小限制
  • 至少存在一个氟脱氧葡萄糖（FDG）狂热病变。
• 患者必须能够吞咽和保留口服的药丸，而没有任何临床上明显的胃肠道异常，可能会改变吸收，例如吸收不良综合征或胃或肠子的主要切除。
• 患者必须从原发性肿瘤或转移酶进行相关研究的组织。石蜡块或至少20个未染色的幻灯片是可以接受的（理想的30个未染色的幻灯片）。 （如果少于二十张未染色的幻灯片可用，并且没有石蜡集团可用，则患者可能能够由研究人员酌情参与）。
• 患者必须同意接受（a）恶性病变的两次研究活检。如果主要研究者认为它具有足够的数量/质量/及时性，则在研究同意书或治疗作为护理标准的一部分之前获得的肿瘤组织也可以代替第一次治疗前活检。如果1）调查员或执行活检法官的人可以免于活检，则可以进行活检，2）调查员或进行活检的人认为活检对患者的风险太大，或者3 ）不能从抗凝疗法中安全去除患者（如果需要临时进行抗凝治疗以进行活检手术）。如果唯一可以进行活检的肿瘤也是可用于Recist V1.1反应评估的唯一病变，则患者可以免于活检。如果研究人员认为在患者完成第一次研究活检后，第二次研究活检是高风险，则患者可以免于第二次活检。

• 筛选实验室价值必须符合以下标准：

  • WBC≥2000/µL
  • 中性粒细胞≥1500/µl
  • 血小板≥100x 10^3/µl
  • 血红蛋白> 9.0 g/dl
  • AST/ALT≤3x ULN
  • 总胆红素≤1.5x ULN（吉尔伯特综合征的受试者除外，总胆红素<3.0 mg/dl）
  • 血清肌酐≤1.5x ULN或肌酐清除率（CRCL）≥40mL/min（如果使用下面的Cockcroft-Gault公式）：

女性crcl =（年龄140岁）x重量kg x 0.85/72 x血清肌酐在mg/dl中

男性crcl =（年龄140岁）x重量kg x 1.00/72 x血清肌酐在mg/dl中

• 左心室射血分数≥机构下限正常的超声心动图（ECHO）在研究药物开始后的1个月内进行。

排除标准：

• 只有一个：

  • 患有以下眼科发现/条件的患者：
• 眼内压> 21 mmHg或不受控制的青光眼（无论眼内压）。
• 中央浆液性视网膜病或视网膜静脉阻塞的当前或过去的历史。
• 同类a仅：先前使用MEK 1/2靶向药物的治疗（除了在定义的时间内接受这种疗法以增强放射性碘活性的患者）。
• 有症状的转移性脑或嗜睡性肿瘤（允许无症状或治疗的转移性脑或瘦脑脑肿瘤）。
• 先前针对PD1/PD-L1轴的治疗。

• 以下任何心血管风险：

  • 使用Bazett的公式QTCB≥480毫秒，QT间隔校正了心率。
  • 临床上显着的不受控制的心律失常（例外：在入学前30天有控制心房颤动的患者符合条件）。
  • 急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞和不稳定的心绞痛），冠状动脉成形术或支架在入学后6个月内。
  • ≥II类心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，由纽约心脏协会（NYHA）功能分类系统定义。
  • 治疗 - 饮食性高血压被定义为收缩压> 140 mmHg和/或舒张压> 90 mmHg，无法通过抗高血压疗法控制。
• 先前的恶性肿瘤，如果在试验药物开始的2年内接受治疗（非黑色素瘤皮肤癌除外）。如果患者在药物启动前2年以前的恶性肿瘤完成治疗，并且目前为NED。
• 在开始研究治疗后的4周内，使用任何活疫苗针对传染病。
• 全身性慢性类固醇治疗（≥10mg/天泼尼松或等效）或任何免疫抑制治疗（包括但不限于甲氨蝶呤，硫唑嘌呤和TNF-Alpha阻滞剂）在计划初次研究日期之前7天（注意：局部，Inhaled，Inhaled，Inhaled，Inhaled，Inhaled，Inhaled，Inhaled，允许鼻内，关节内和眼科类固醇）。
• 除稳定的胰岛素，自身免疫性甲状腺疾病' target='_blank'>甲状腺疾病或牛皮癣不需要全身治疗的情况下，活跃，已知或疑似自身免疫性疾病或自身免疫性疾病的记录史，除白癜风，受控的I型糖尿病。
• 同种异性骨髓或固体器官移植。
• 研究人员认为，对单克隆抗体或任何其他研究药物成分的严重超敏反应的病史可能会增加严重输注反应的风险。
• 当前的间质性肺疾病或非感染性肺炎的已知史。
• 活性丙型肝炎感染的患者（HBV表面抗原阳性）。
• 已知受试者对人类免疫缺陷病毒（HIV）或活性丙型肝炎病毒（HCV）呈阳性。不需要在开始研究药物之前对HIV或丙型肝炎进行测试。如果患者有已知的HCV治疗史，则需要病毒负荷以确认感染的清除。
• 孕妇或护理（哺乳）妇女在开始研究治疗前72小时内通过HCG实验室阳性测试证实。

• 具有育儿潜力的妇女（如附录18.3所定义），除非她们在剂量期间使用高效的避孕方法，并在停止使用PDR001治疗后进行150天。高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这与患者的首选和通常的生活方式一致时）。周期性禁欲（例如，日历，排卵，症状热，卵形后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性灭菌（有或不进行子宫切除术进行手术双侧卵巢切除术），全子宫切除术或在接受研究治疗前至少六周至少六周。仅在卵形切除术的情况下，只有在通过后续激素水平评估来确认女性的生殖状态
  • 男性灭菌（至少在筛查前6个月）。流相切除的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣
  • 使用口服，注入或植入的避孕药或放置宫内装置（IUD）或宫内系统（IUS）或其他形式的激素避孕药的避孕或放置的荷尔蒙避孕方法（失败率<1％），例如激素阴道戒指，或透皮激素避孕。注意：如果使用口服避孕药，则在接受学习治疗之前至少要在同一药丸上稳定。
  • 如果妇女患有12个月的天然（自发性）闭经，则被认为是绝经后的，而不是具有儿童承载的潜力，具有适当的临床特征（IE适合年龄，血管舒缩症状的病史）或进行了双边手术性手术术（有或没有连续切除术， ），至少六周前，总子宫切除术或输卵管结扎。仅在卵巢切除术的情况下，只有通过随访激素水平评估证实了该女性的生殖状况，她认为她没有孩子的潜力。
• 性活跃的雄性在治疗期间和停止使用PDR001治疗后150天内使用避孕套，并且在此期间不应父亲。在性交期间，血管切除的男性也必须使用避孕套，以防止通过精液递送药物。