• CNS响应率[时间范围：最多3。5年]
  根据研究者评估，根据神经肿瘤学（RANO）标准的反应评估，中枢神经系统的反应率。可评估的中枢神经系统病变可能先前没有被辐照，除非它们在辐射后和入学前确定地进展。
• 额外CNS响应率[时间范围：最多3。5年]
  根据实体瘤的响应评估标准（RECIST）v1.1，每个研究者评估的响应评估标准。
• 总体响应率[时间范围：最多3。5年]
  总体响应率包括CNS响应率的RANO标准和每个研究者评估的超级CNS响应率的RECIST v1.1。
• 神经功能改善的发生率[时间范围：最多3.5年]
  与基线相比，两种研究神经肿瘤学家确定的基线相比，两次连续考试的神经功能改善的发生率
• 无进展生存（PFS）[时间范围：最多3.5岁]
  PFS将定义为从入学时间到根据RANO标准发展中枢神经系统进行性疾病的发展，根据Recist v1.1或死亡的发展，特级CNS疾病进展。
• CNS PFS [时间范围：最多3。5年]
  中枢神经系统PFS将定义为从入学时间到根据RANO标准或死亡评估CNS进行性疾病的发展。
• 额外CNS PFS [时间范围：最多3。5年]
  外部CNS PFS将定义为从入学时间到根据RECIST v1.1或死亡的CNS评估中CNS之外的进行性疾病的发展。
• 总体生存[时间范围：最多3。5年]
  操作系统将定义为从入学到死亡的时间。在学习结束之日还活着的患者将被审查以生存。

• 非小细胞肺癌
• 中枢神经系统的进展

• 药物：替莫唑胺加osimertinib
  Temozolomide是一种口服烷基化化学疗法，具有良好的中枢神经系统渗透率，并且在原发性脑肿瘤（例如，胶质母细胞瘤和肿瘤星形胶质细胞瘤）和小细胞肺癌（SCLC）脑转移中均表现出CNS反应。来自胶质母细胞瘤的临床前数据表明，与替莫唑胺抑制并发抑制和EGFR抑制的潜在协同作用，以及胶质母细胞瘤的早期试验正在进行研究，正在研究这种组合。人们认为，由于Temozolomide的CNS渗透高，替莫唑胺的渗透率很高，替莫唑胺的渗透率很高，替莫唑胺在其他肿瘤类型中具有良好的CNS活性，并且来自其他肿瘤类型的良好CNS活性表明Glioblastoma的良好CNS活性，因此将替莫唑胺与osimozolomide与Osimertinib或lorlatinib结合可能对此类TKI的进行性中枢神经系统疾病的患者有益。与替莫唑胺抑制并发EGFR和ALK/ROS1的增强作用。
• 药物：Temozolomide Plus Lorlatinib
  Temozolomide是一种口服烷基化化学疗法，具有良好的中枢神经系统渗透率，并且在原发性脑肿瘤（例如，胶质母细胞瘤和肿瘤星形胶质细胞瘤）和小细胞肺癌（SCLC）脑转移中均表现出CNS反应。来自胶质母细胞瘤的临床前数据表明，与替莫唑胺抑制并发抑制和EGFR抑制的潜在协同作用，以及胶质母细胞瘤的早期试验正在进行研究，正在研究这种组合。人们认为，由于Temozolomide的CNS渗透高，替莫唑胺的渗透率很高，替莫唑胺的渗透率很高，替莫唑胺在其他肿瘤类型中具有良好的CNS活性，并且来自其他肿瘤类型的良好CNS活性表明Glioblastoma的良好CNS活性，因此将替莫唑胺与osimozolomide与Osimertinib或lorlatinib结合可能对此类TKI的进行性中枢神经系统疾病的患者有益。与替莫唑胺的并发EGFR和ALK/ROS1的并发效应增强

• 实验：外显子19缺失或外显子21中的L858R点突变
  将包括表皮生长因子受体（EGFR）基因的外显子21中外显子19缺失或L858R点突变的患者。 Temozolomide Plus Osimertinib将是施用的研究药物组合。 Osimertinib的剂量为1级为80 mg的固定剂量，对于剂量2的剂量为1，每天增加到160 mg。周期1的28天周期，如果耐受性将在28天周期的1-5天增加到200 mg/m2。将有-1剂量水平。
  干预：药物：Temozolomide Plus Osimertinib
• 实验：具有变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的患者
  将包括具有变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的患者。 Temozolomide Plus Lorlatinib将是施用的研究药物组合。劳拉替尼将以每天100毫克的固定剂量给予。 Temozolomide将以150 mg/m2的剂量在周期1的28天周期的第1-5天开始，如果耐受性将在28天周期的28天周期的1-5天增加到200 mg/m2 。根据耐受性，将有-1剂量水平。
  干预：药物：Temozolomide Plus Lorlatinib

纳入标准：

1. 规定签署并日期为同意书。
2. 表示愿意遵守所有研究程序，并在研究期间可用。
3. 男性或女性受试者≥18岁
4. ECOG性能状态0-2
5. EGFR激活突变患者（EGFR Exon 19缺失或EGFR L858R外显子21点突变） - IV级NSCLC，IV NSCLC在lorllatinib 100的100级疾病进展中，IV级NSCLC每天在Osimertinib 80 mg的CNS中具有疾病进展为80 mg。毫克每天适合ALK融合患者
6. 需要评估的CNS疾病，不需要可测量的CNS疾病
7. 服用皮质类固醇的患者必须保持稳定或减少剂量的皮质类固醇至少14天。

8. 足够的血液学功能定义为：

   • ANC≥1.5x 10^9/l
   • 血红蛋白≥9g/dL
   • 血小板≥150x 10^9/l

9. 足够的肝功能定义为：

   • 总胆红素≤1.5x正常（ULN）的上限。对于吉尔伯特氏病的受试者，总胆红素≤3x ULN
   • Alt和AST≤3x ULN。对于有记录的肝转移的受试者，ALT和AST≤5×ULN

10. 足够的肾功能定义为：

    • 使用Cockcroft-Gault公式确定的估计肾小球过滤率（EGFR）≥40mL/分钟
11. 患者必须能够服用口服药物，并且没有已知的胃肠道吸血症障碍。
12. 在这项研究中接受治疗的同时，患者不得计划接受任何同时进行化疗，免疫疗法，生物治疗或激素治疗，以进行癌症治疗。同时使用激素用于非癌症相关疾病（例如，用于糖尿病的胰岛素和激素替代疗法）是可以接受的。
13. 具有对比度的大脑MRI必须在开始研究药物后的21天内证明对Osimertinib或Lorlalatinib的进行性嗜血杆菌疾病的进行性中枢神经系统疾病或具有细胞学学的LP。如果患者对gadolium对比度和/或其他与MRI的禁忌症的过敏反应（例如，严重的幽闭恐惧症无法用抗焦虑药对比），则可以使用具有对比度的大脑CT来证明进行性疾病。
14. 患者不得怀孕。具有生殖潜力的女性/男性必须同意使用有效的避孕方法（有关有效方法列表，请参见第6.6节）。妇女在研究期间必须使用有效的避孕方法，并在上次剂量后6个月使用。在研究期间和最后剂量后的6个月内，需要与具有生殖潜力的女性发生性关系。如果一名妇女连续12个月在任何时候都有月经，则被认为具有“生殖潜力”。除了常规的避孕方法外，“有效避孕方法”（有关有效避孕方法列表，请参见第6.6节）还包括旨在防止妊娠（或预防副作用）定义为子宫内切除术，双边切除术或双侧切除术或双侧外侧的异性恋和手术输卵管结扎术。但是，如果在任何时候，先前独身的患者选择在使用协议中概述的避孕措施的时间内选择异性活跃，则他/她负责开始避孕措施。在研究期间，在最后剂量的所有研究药物后六个月内，具有生殖潜力的妇女不应进行护理。
15. 具有生殖潜力的劳拉替尼部门的妇女同意在研究期间和上述时间段内使用非激素避孕方法。

排除标准：

1. EGFR中具有复合突变的患者将被排除在这项研究之外。复合突变定义为EGFR酪氨酸激酶结构域中的2个或更多突变，但以下例外：

   1. C797和EGFR外显子19缺失或EGFR外显子21点突变和
   2. T790M突变和EGFR外显子19缺失或EGFR外显子21点突变。
2. 替莫唑胺的先前治疗。
3. 患者不得接受手术或辐射作为局部疗法，以纳入该试验的中枢神经系统疾病。具有症状性脑积水的脑膜疾病将允许脑室分流器放置。允许进行辐射或手术进行外部CNS疾病。
4. 对替莫唑胺，达卡巴嗪，osimerertinib（用于替莫唑胺加替默替尼组）或洛拉替尼的任何成分的过敏/超敏反应病史的患者（用于替莫唑胺和替莫唑胺和洛尔拉替尼组）。
5. 纽约心脏协会标准定义的III/IV级心脏病（即心脏病患者导致体育锻炼明显限制或导致无效的任何身体活动），不稳定的心绞痛和心肌梗塞，在6个月内或严重的不受控制的心律不齐。
6. 基线QTCF间隔病史的患者仅在osimertinib加替莫唑胺臂的心电图上大于470毫秒。
7. 调查员认为，不稳定或临床上显着的医学状况，精神病或社会状况将危及受试者和/或他们遵守该方案的安全性。

8. 需要全身性抗菌，抗真菌或抗病毒治疗的临床意义急性感染。例如，抑制慢性感染的疗法，例如：

   允许患有艾滋病毒/艾滋病的受试者接受足够的抗病毒治疗以控制病毒载量。抑制性抗病毒疗法时，将允许患有病毒肝炎的受试者患有病毒载量。

9. 在3周内使用任何研究药物或化学疗法治疗，或≤5个研究治疗的半衰期。
10. 除以下情况外，不允许其他先前的恶性肿瘤：经过足够治疗的基础细胞或鳞状细胞皮肤癌，原位宫颈癌，患者目前正在完全缓解患者或任何其他癌症，或者从中获得了足够治疗的I期或II期癌症，或者从中获得了任何其他癌症患者已经无病了五年。
11. 患者没有服用第6.4节中列出的任何禁止药物。 （在开始研究任何一种研究药物组合的患者之前，应将强CYP3A诱导剂停止大于3个半衰期。在开始研究lorlatinib Plus temozolomide的患者之前，应将CYP3A的中等诱导剂停止大于3个半衰期。强的CYP3A抑制剂应在开始研究接受Lorlatinib Plus temozolomide的患者的药物之前停止大于3个半衰期。）

• CNS响应率[时间范围：最多3。5年]
  根据研究者评估，根据神经肿瘤学（RANO）标准的反应评估，中枢神经系统的反应率。可评估的中枢神经系统病变可能先前没有被辐照，除非它们在辐射后和入学前确定地进展。
• 额外CNS响应率[时间范围：最多3。5年]
  根据实体瘤的响应评估标准（RECIST）v1.1，每个研究者评估的响应评估标准。
• 总体响应率[时间范围：最多3。5年]
  总体响应率包括CNS响应率的RANO标准和每个研究者评估的超级CNS响应率的RECIST v1.1。
• 神经功能改善的发生率[时间范围：最多3.5年]
  与基线相比，两种研究神经肿瘤学家确定的基线相比，两次连续考试的神经功能改善的发生率
• 无进展生存（PFS）[时间范围：最多3.5岁]
  PFS将定义为从入学时间到根据RANO标准发展中枢神经系统进行性疾病的发展，根据Recist v1.1或死亡的发展，特级CNS疾病进展。
• CNS PFS [时间范围：最多3。5年]
  中枢神经系统PFS将定义为从入学时间到根据RANO标准或死亡评估CNS进行性疾病的发展。
• 额外CNS PFS [时间范围：最多3。5年]
  外部CNS PFS将定义为从入学时间到根据RECIST v1.1或死亡的CNS评估中CNS之外的进行性疾病的发展。
• 总体生存[时间范围：最多3。5年]
  操作系统将定义为从入学到死亡的时间。在学习结束之日还活着的患者将被审查以生存。

• 非小细胞肺癌
• 中枢神经系统的进展

• 药物：替莫唑胺加osimertinib
  Temozolomide是一种口服烷基化化学疗法，具有良好的中枢神经系统渗透率，并且在原发性脑肿瘤（例如，胶质母细胞瘤和肿瘤星形胶质细胞瘤）和小细胞肺癌（SCLC）脑转移中均表现出CNS反应。来自胶质母细胞瘤的临床前数据表明，与替莫唑胺抑制并发抑制和EGFR抑制的潜在协同作用，以及胶质母细胞瘤的早期试验正在进行研究，正在研究这种组合。人们认为，由于Temozolomide的CNS渗透高，替莫唑胺的渗透率很高，替莫唑胺的渗透率很高，替莫唑胺在其他肿瘤类型中具有良好的CNS活性，并且来自其他肿瘤类型的良好CNS活性表明Glioblastoma的良好CNS活性，因此将替莫唑胺与osimozolomide与Osimertinib或lorlatinib结合可能对此类TKI的进行性中枢神经系统疾病的患者有益。与替莫唑胺抑制并发EGFR和ALK/ROS1的增强作用。
• 药物：Temozolomide Plus Lorlatinib
  Temozolomide是一种口服烷基化化学疗法，具有良好的中枢神经系统渗透率，并且在原发性脑肿瘤（例如，胶质母细胞瘤和肿瘤星形胶质细胞瘤）和小细胞肺癌（SCLC）脑转移中均表现出CNS反应。来自胶质母细胞瘤的临床前数据表明，与替莫唑胺抑制并发抑制和EGFR抑制的潜在协同作用，以及胶质母细胞瘤的早期试验正在进行研究，正在研究这种组合。人们认为，由于Temozolomide的CNS渗透高，替莫唑胺的渗透率很高，替莫唑胺的渗透率很高，替莫唑胺在其他肿瘤类型中具有良好的CNS活性，并且来自其他肿瘤类型的良好CNS活性表明Glioblastoma的良好CNS活性，因此将替莫唑胺与osimozolomide与Osimertinib或lorlatinib结合可能对此类TKI的进行性中枢神经系统疾病的患者有益。与替莫唑胺的并发EGFR和ALK/ROS1的并发效应增强

• 实验：外显子19缺失或外显子21中的L858R点突变
  将包括表皮生长因子受体（EGFR）基因的外显子21中外显子19缺失或L858R点突变的患者。 Temozolomide Plus Osimertinib将是施用的研究药物组合。 Osimertinib的剂量为1级为80 mg的固定剂量，对于剂量2的剂量为1，每天增加到160 mg。周期1的28天周期，如果耐受性将在28天周期的1-5天增加到200 mg/m2。将有-1剂量水平。
  干预：药物：Temozolomide Plus Osimertinib
• 实验：具有变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的患者
  将包括具有变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的患者。 Temozolomide Plus Lorlatinib将是施用的研究药物组合。劳拉替尼将以每天100毫克的固定剂量给予。 Temozolomide将以150 mg/m2的剂量在周期1的28天周期的第1-5天开始，如果耐受性将在28天周期的28天周期的1-5天增加到200 mg/m2 。根据耐受性，将有-1剂量水平。
  干预：药物：Temozolomide Plus Lorlatinib

纳入标准：

1. 规定签署并日期为同意书。
2. 表示愿意遵守所有研究程序，并在研究期间可用。
3. 男性或女性受试者≥18岁
4. ECOG性能状态0-2
5. EGFR激活突变患者（EGFR Exon 19缺失或EGFR L858R外显子21点突变） - IV级NSCLC，IV NSCLC在lorllatinib 100的100级疾病进展中，IV级NSCLC每天在Osimertinib 80 mg的CNS中具有疾病进展为80 mg。毫克每天适合ALK融合患者
6. 需要评估的CNS疾病，不需要可测量的CNS疾病
7. 服用皮质类固醇的患者必须保持稳定或减少剂量的皮质类固醇至少14天。

8. 足够的血液学功能定义为：

   • ANC≥1.5x 10^9/l
   • 血红蛋白≥9g/dL
   • 血小板≥150x 10^9/l

9. 足够的肝功能定义为：

   • 总胆红素≤1.5x正常（ULN）的上限。对于吉尔伯特氏病的受试者，总胆红素≤3x ULN
   • Alt和AST≤3x ULN。对于有记录的肝转移的受试者，ALT和AST≤5×ULN

10. 足够的肾功能定义为：

    • 使用Cockcroft-Gault公式确定的估计肾小球过滤率（EGFR）≥40mL/分钟
11. 患者必须能够服用口服药物，并且没有已知的胃肠道吸血症障碍。
12. 在这项研究中接受治疗的同时，患者不得计划接受任何同时进行化疗，免疫疗法，生物治疗或激素治疗，以进行癌症治疗。同时使用激素用于非癌症相关疾病（例如，用于糖尿病的胰岛素和激素替代疗法）是可以接受的。
13. 具有对比度的大脑MRI必须在开始研究药物后的21天内证明对Osimertinib或Lorlalatinib的进行性嗜血杆菌疾病的进行性中枢神经系统疾病或具有细胞学学的LP。如果患者对gadolium对比度和/或其他与MRI的禁忌症的过敏反应（例如，严重的幽闭恐惧症无法用抗焦虑药对比），则可以使用具有对比度的大脑CT来证明进行性疾病。
14. 患者不得怀孕。具有生殖潜力的女性/男性必须同意使用有效的避孕方法（有关有效方法列表，请参见第6.6节）。妇女在研究期间必须使用有效的避孕方法，并在上次剂量后6个月使用。在研究期间和最后剂量后的6个月内，需要与具有生殖潜力的女性发生性关系。如果一名妇女连续12个月在任何时候都有月经，则被认为具有“生殖潜力”。除了常规的避孕方法外，“有效避孕方法”（有关有效避孕方法列表，请参见第6.6节）还包括旨在防止妊娠（或预防副作用）定义为子宫内切除术，双边切除术或双侧切除术或双侧外侧的异性恋和手术输卵管结扎术。但是，如果在任何时候，先前独身的患者选择在使用协议中概述的避孕措施的时间内选择异性活跃，则他/她负责开始避孕措施。在研究期间，在最后剂量的所有研究药物后六个月内，具有生殖潜力的妇女不应进行护理。
15. 具有生殖潜力的劳拉替尼部门的妇女同意在研究期间和上述时间段内使用非激素避孕方法。

排除标准：

1. EGFR中具有复合突变的患者将被排除在这项研究之外。复合突变定义为EGFR酪氨酸激酶结构域中的2个或更多突变，但以下例外：

   1. C797和EGFR外显子19缺失或EGFR外显子21点突变和
   2. T790M突变和EGFR外显子19缺失或EGFR外显子21点突变。
2. 替莫唑胺的先前治疗。
3. 患者不得接受手术或辐射作为局部疗法，以纳入该试验的中枢神经系统疾病。具有症状性脑积水的脑膜疾病将允许脑室分流器放置。允许进行辐射或手术进行外部CNS疾病。
4. 对替莫唑胺，达卡巴嗪，osimerertinib（用于替莫唑胺加替默替尼组）或洛拉替尼的任何成分的过敏/超敏反应病史的患者（用于替莫唑胺和替莫唑胺和洛尔拉替尼组）。
5. 纽约心脏协会标准定义的III/IV级心脏病（即心脏病患者导致体育锻炼明显限制或导致无效的任何身体活动），不稳定的心绞痛和心肌梗塞，在6个月内或严重的不受控制的心律不齐。
6. 基线QTCF间隔病史的患者仅在osimertinib加替莫唑胺臂的心电图上大于470毫秒。
7. 调查员认为，不稳定或临床上显着的医学状况，精神病或社会状况将危及受试者和/或他们遵守该方案的安全性。

8. 需要全身性抗菌，抗真菌或抗病毒治疗的临床意义急性感染。例如，抑制慢性感染的疗法，例如：

   允许患有艾滋病毒/艾滋病的受试者接受足够的抗病毒治疗以控制病毒载量。抑制性抗病毒疗法时，将允许患有病毒肝炎的受试者患有病毒载量。

9. 在3周内使用任何研究药物或化学疗法治疗，或≤5个研究治疗的半衰期。
10. 除以下情况外，不允许其他先前的恶性肿瘤：经过足够治疗的基础细胞或鳞状细胞皮肤癌，原位宫颈癌，患者目前正在完全缓解患者或任何其他癌症，或者从中获得了足够治疗的I期或II期癌症，或者从中获得了任何其他癌症患者已经无病了五年。
11. 患者没有服用第6.4节中列出的任何禁止药物。 （在开始研究任何一种研究药物组合的患者之前，应将强CYP3A诱导剂停止大于3个半衰期。在开始研究lorlatinib Plus temozolomide的患者之前，应将CYP3A的中等诱导剂停止大于3个半衰期。强的CYP3A抑制剂应在开始研究接受Lorlatinib Plus temozolomide的患者的药物之前停止大于3个半衰期。）