• 产生表达GD2-CAR的自体T淋巴细胞（GD2CART）细胞的可行性[时间范围：直到细胞输注后28天的最新时间]
  成功将通过制造和扩展GD2CART来定义成功，以满足目标剂量水平并满足分析证书的要求。具体而言，如果以剂量水平的前3至6例患者中有3名或更多剂量能够产生足够的细胞进行评估，则将进行剂量升级。
• 不良事件的发生率（AES）[时间范围：最多15年]
  GD2CART的安全性将通过剂量限制毒性的发病率和严重程度（DLTS），治疗AES（TEAES），严重的不良事件（SAE），实验室异常，生命体征的变化以及GD22CART细胞后体格检查的变化发生变化。
• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：细胞输注后28天的最新时间]
• 对GD2CART细胞的最佳反应[时间范围：直到细胞输注后28天的最新时间]
  Simon的两阶段设计将用于评估两组患者的淋巴结化化疗后GD2CART的临床益处：儿童和年轻人经常性，难治性骨肉瘤和神经母细胞瘤。

• GD2CART细胞的持久性[时间范围：最多5年]
  将评估GD2CART的持久性以及与肿瘤回归和持续临床益处的相关性。持久性将被定义为可以检测到GD2CART细胞在背景速率（基线度量）以上（通过聚合酶链反应（PCR）测量的）的持续时间。使用t检验允许不等式的差异，将比较不同响应状态（响应者与非反应者）之间的持久性。
• rimiducid（AP1903）的能力逆转与GD2CART给药相关的不可接受的毒性[时间范围：在细胞输注后长达28天]
  毒性定义为当毒性分级解决2级或更高时，毒性被逆转或解决。毒性的分辨率将进行描述性汇总。
• 第二次输注GD2CART细胞的可行性和耐受性[时间范围：第二次输注GD2CART细胞]

• GD2CART细胞的持久性[时间范围：最多15年]
  生物标志物与嵌合抗原受体（CAR）持久性之间的关联将通过回归评估。确切的统计模型将取决于观察到的响应，这些响应可能与生物标志物无线性相关，但可能显示出逻辑或其他关联。生物标志物与结果的关系（总生存，无进展生存率）将通过使用基线测量作为预测因子来评估COX回归。比例危害假设将进行追溯检查。
• 生物标志物[时间范围：输注细胞后28天]
  将测量在该试验中接受治疗的患者中循环的髓样细胞的水平，包括髓样衍生的抑制细胞（MDSC），并将水平与NCI 14-C-0059中观察到的水平进行比较。
• GD2表达[时间范围：输注细胞后28天]
  肿瘤和/或正常组织将从档案样本，组织或肿瘤活检或任何临床指示的手术中获得。所有神经母细胞瘤患者将进行骨髓抽吸。在骨肉瘤患者中，只有在临床表明的情况下才能进行骨髓抽吸，即已知的骨髓受累。

主要目标：

I.确定产生修改的T细胞的可行性，以表达GD2特异性嵌合抗原受体（表达GD2-CAR表达自体T-淋巴细胞[GD2CART]），该抗原受体[GD2CART] [GD2CART]）符合建立的释放标准，该释放标准使用含Dasatinib的含有dasatinib的培养培养平台和Miltentenyi Clinimacs中的逆转录病毒载体神童系统II。通过在基于细胞环酰胺 - 磷灰蛋白链甲酰胺基于淋巴结杆菌后，在儿童和年轻人中施用升级剂量的自体GD2CART，确定安全性和最大耐受剂量（MTD）或建议的2阶段剂量（RP2D）。

iii。在患有复发性，难治性骨肉瘤和神经母细胞瘤的儿童和年轻人中以自体GD2CART的初步方式确定临床活动。

次要目标：

I.测量采用转移的GD2CART的持久性，并将其与抗肿瘤效应相关联。

ii。如果可能发生不可接受的毒性，可能会或可能与GD2CART相关的毒性，请评估Rimiducid（AP1903）（一种二聚体剂）的能力（AP1903），以介导基因工程细胞的清除并解决毒性。

iii。描述在某些患者中第二次输注GD2CART的可行性和耐受性。

探索性目标：

I.比较本试验中给予GD2CART的持续性与先前使用GD2.OX40.28.Z.ICASP9 CAR T细胞（NCI 14-C-0059）的试验中观察到的比较，并评估T细胞产物的特征和扩展的T与持久性相关的体内细胞。

ii。进行探索性研究，测量在该试验中治疗的患者中，包括髓样细胞（包括髓样衍生的抑制细胞）的水平，并将水平与NCI 14-C-0059中观察到的水平进行比较。

iii。探索神经母细胞瘤和骨肉瘤患者的GD2表达，包括先前从组织和/或骨髓样品中接受抗GD2抗体的患者，在研究入口时（如果有）在细胞输注后（如果有）。

大纲：这是GD2CART的剂量升级研究。

淋巴结血症化疗：每天在-5至-2天，每天在-4至-2天每天接受静脉内氟达拉滨（IV）患者每天接受氟达拉滨磷酸盐（IV）。

GD2CART：患者在第0天接受GD2CART细胞IV。

完成学习治疗后，每周进行三次跟踪，直到第14天，每周两次，直到第28天，第2、3、6、9和12月，每3个月，直到第二年结束，然后每年为长达10年。

• 复发性神经母细胞瘤
• 经常性骨肉瘤
• 难治性神经母细胞瘤
• 难治性骨肉瘤

• 药物：环磷酰胺
  给定iv
  其他名称：

  • （ - ） - 环磷酰胺
  • 2H-1,3,2-氧狂磷酸，2- [bis（2-氯乙基）氨基]四氢 - 2-氧化物，一水合物
  • 卡洛克斯
  • ciclofosfamida
  • 氯洛未胺
  • 霉菌
  • 克拉芬
  • 克雷烯
  • CP一水合物
  • CTX
  • 环电
  • 细胞蛋白
  • 细胞细胞
  • 环磷酸
  • 环磷酰胺一水合物
  • 环磷酰胺一水合物
  • 环磷酸
  • 环磷
  • 环磷酶
  • 环圈
  • 细胞环蛋白
  • 环汀
  • 细胞磷
  • 细胞磷烷
  • Cytoxan
  • Fosfaseron
  • 天才
  • 基因
  • Ledoxina
  • mitoxan
  • Neosar
  • rasmune
  • Syklofosfamid
  • WR-138719
• 药物：氟达拉滨磷酸盐
  给定iv
  其他名称：

  • 2-f-ara-amp
  • 9H-PURIN-6-AMINE，2-FLUORO-9-（5-O-phosphono -.beta.-d-d-arabinofuranosyl） -
  • Beneflur
  • 弗拉达拉
  • Sh T 586
• 生物学：表达GD2-car的自体T淋巴细胞
  给定iv
  其他名称：TVS-CTL疫苗

纳入标准：

• 必须具有复发性或难治性的组织学确认的神经母细胞瘤或骨肉瘤，并且不存在标准的治疗措施或不再有效。必须在诊断或复发时对其疾病进行组织学验证
• 对于剂量升级队列，必须在入学时具有可评估或可测量的疾病

• 骨肉瘤患者必须至少有以下一项：

  • 所有治疗措施（包括第一线化疗）后进行性，复发性或难治性疾病（局部复发）或新疾病
  • 持续性和进行性疾病在影像学上的证据，包括氟氧葡萄糖F-18正电子发射断层扫描（FDG-PET）狂热的骨转移，这些骨转移未能完全缓解前期常规治疗（手术，放射疗法，化学疗法）和标准盐疗法，排除肺部转移疗法适合手术切除

• 神经母细胞瘤的患者必须至少具有以下一项：

  • 新的疾病部位记录在：

    • 碘（I）-123 MetaiododobenzylGuanidine扫描（MIBG）或计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）；或者
    • FDG-PET（已知患有MIBG非AVID肿瘤的患者）和MRI发现与肿瘤一致（即骨骼病变）；或者
    • 记录肿瘤病变的活检
  • CT/MRI记录的软组织质量的至少一个维度增加了20％，并且在现有病变中最长尺寸的最小绝对增加5 mm。以前可能包括辐照病变
  • 骨髓活检会议会议修订了国际神经母细胞瘤反应标准（INRC）进行性疾病标准（PD）
  • 稳定的持续性疾病，使得前期治疗或打捞疗法完成时的反应远小于部分反应，并且对至少一个部位的活检表现出与初始诊断一致的可行实体瘤
  • 反应持续性疾病，定义为至少对一线治疗的部分反应（即，至少对前线治疗的部分反应，但仍通过MIBG扫描，CT/MRI或骨髓吸气/活检而患有残留疾病）。该类别中的患者必须对至少一个残留部位的可行神经母细胞瘤进行组织学确认（常规骨髓形态上的肿瘤就足够了）

• 对于扩展队列：

  • 骨肉瘤患者必须通过实体瘤（recist）版本（v）1.1的反应评估标准患有可测量的疾病。
  • 神经母细胞瘤的患者必须通过上述标准或可纳入MIBG的疾病患有可测量的疾病。可评估疾病的资格疾病定义为在研究​​进入前3周内获得的MIBG扫描至少在一个部位的阳性摄取。

• 先前治疗方案的数量没有限制。以下清除期适用于白细胞术的资格（适用于本研究中的白细胞术的患者）。

  • 骨髓抑制化疗：患者在白细胞术的3周内不得接受骨髓抑制化疗（如果先前的硝酸盐为6周）
  • 造血生长因子：自从以生长因子的身份完成治疗以来，必须至少已经过去7天了。接收Pegfilgrastim后，至少必须经过14天
  • 生物学剂，酪氨酸激酶抑制剂，靶向剂，分类化疗：自从使用生物学剂，酪氨酸激酶抑制剂，靶向剂或衡量非乳糖剂治疗以来，必须至少7天已经过去7天
  • 131i-mibg：自先前治疗131i-MIBG以来，至少必须已经过去12周
  • 单克隆抗体和检查点抑制剂：至少3周或5个半衰期（以较短的为准）必须已经过去了，自先前的疗法以来，包括单克隆抗体或检查点抑制剂
  • 放疗（XRT）：自XRT以来必须经过3周，但如果中枢神经系统（CNS）或肺部田间至少6周，除了没有时间限制姑息性辐射的时间限制，而骨髓的参与度很小，并且患者具有最小的骨髓。辐射端口或辐射部位以外的可测量/可评估疾病已记录了进展
  • 疫苗疗法，抗GD2单克隆抗体（MAB）疗法或对任何基因工程T细胞的治疗：患者可能已经接受了以前的疫苗疗法，抗GD2 MAB疗法，抗GD2 MAB疗法或对任何基因工程T细胞的治疗，除了先前的GD2 CAR T细胞外治疗。由于任何先前的疫苗或单克隆抗体疗法，至少3周或5个半衰期必须经过。自先前修饰的T细胞，天然杀伤（NK）细胞或树突状细胞疗法以来，至少必须经过42天
  • 同种异体干细胞移植/输注：自同种异体干细胞移植以来，至少必须已经过去12周，并且没有活性移植与宿主疾病（GVHD）的证据。髓能疗法后接受自体干细胞输注的患者应至少从输注后6周。非毛囊治疗后接受自体干细胞输注的患者没有洗净期。一旦满足所有其他资格要求，它们就有资格，包括从急性副作用中恢复。该标准不适用于具有磨牙产品或可用T细胞产品可供使用的患者
• 必须满足每个机构指南的分离的参数。 （该标准不适用于具有磨牙产物或可用T细胞产品可用于使用的患者。通过参与其他机构细胞疗法或细胞收集研究或护理标准而存储的冷冻保存的外周血单核细胞（PBMC）可用于生成该研究中的细胞产品是否符合该研究新药（IND）中建立的标准（IND）
• 患者> 16岁的患者必须具有karnofsky> = 50％。患者= <<16岁，必须具有兰斯基量表> = 50％；或东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态= <2

• 白细胞> = 750/mcl

  • 被认为是与疾病有关的细胞质细胞减少症，而与治疗无关的是免于这种排除。患者不得对输血难治性

• 血小板> = 75,000/mcl

  • 被认为是与疾病有关的细胞质细胞减少症，而与治疗无关的是免于这种排除。患者不得对输血难治性
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 恶性乙酰乙激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸氨基氨基氨基氨基酶[sgpt]）（为了这项研究的目的，SGOT的上限[ULN]为50 [ULN]是SGOT的上限[ULN IS 50] U/L和SGPT的ULN为45 U/L）= <5 x ULN
• 总胆红素= <2 x年龄正常（ULN）的机构上限。吉尔伯特综合征患者不受正常胆红素的要求，如果胆红素升高是由于肿瘤的参与，则不会排除患者。 （吉尔伯特综合征在3-10％的普通人群中发现，其特征是在没有肝病或明显的溶血性的情况下，有轻度，慢性非缀合的高胆红素血症）。注意：成人值将用于计算肝毒性和确定资格

• 年龄，最大血清肌酐（mg/dl）：

  • 1个月至<6个月：0.2（男性），0.4（女性）
  • 6个月至<1年：0.5（男性），0.5（女性）
  • 1至<2年：0.6（男性），0.6（女性）
  • 2至<6年：0.8（男性），0.8（女性）
  • 6至<10年：1（男），1（女）
  • 10至<13年：1.2（男），1.2（女）
  • 13至<16岁：1.5（男），1.2（女）
  • > = 16年：1.7（男性），1.4（女）或肌酐清除率或肾小球过滤率（GFR）> = 60 mL/min/min/min/1.73 m^2，用于机构正常水平的患者
• 心脏射血分数> = = 45％或缩短分数> = 28％，没有超声心动图（ECHO）确定生理上显着的心包积液的证据。没有临床意义的心电图（ECG）发现
• 肺状况：没有临床上显着的胸腔积液。静止时的基线氧饱和> 92％的房间空气
• 神经系统状况：基线神经毒性等于1级或更低

• 生育潜力的女性必须具有阴性血清或尿液妊娠试验。自体GD2CART对发育中的人胎儿的影响尚不清楚。因此，由于该试验中使用的化学疗法剂以及其他治疗剂是致死性的，因此具有性活跃的育儿潜力的女性和生殖潜力的雄性必须同意使用足够的避孕方法（荷尔蒙或屏障方法在研究进入之前，在研究期间以及化学疗法制备治疗治疗后的4个月之前，或直到嵌合抗原受体（CAR）不再可检测到，以较晚者为准，避免节育；禁欲）。如果女性怀孕或怀疑她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生

  • 注意：生育潜力的女性被定义为那些已经超过初潮的人，并且不是手术无菌的（即，双边分式切除术，双边卵形切除术，完整的子宫切除术）或绝经后
• 所有患者> = 18岁的所有患者必须能够给予知情同意，或者如果无法同意，则可以有合法的授权代表（LAR），可以同意患者。对于<18岁的患者，他们的LAR（即父母或法定监护人）必须给予知情同意。根据当地政策，将在适当的年龄讨论中包括儿科患者，并将在适当的时候获得口头同意。

排除标准：

• 接受任何其他调查人员
• 归因于抗GD2抗体的过敏反应史或本研究中使用的GD2CART，环磷酰胺，氟达拉滨或其他类似化学或生物学成分的化合物
• 需要全身性皮质类固醇或其他免疫抑制疗法的患者。 （允许从全身性皮质类固醇或其他免疫抑制治疗中进行一周的冲洗。）允许使用生理剂量的皮质类固醇（最多3 mg/m^2/天泼尼松同等）。允许使用局部，眼内，关节内，鼻腔内或吸入的皮质类固醇
• 不受控制的间流疾病包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐或精神病/社交状况，这些疾病会限制遵守研究要求
• 除非非黑色素瘤皮肤癌或原位癌（例如子宫颈，膀胱，乳房）以外的其他恶性肿瘤病史，除非未经治疗且稳定或不含疾病至少3年
• 未处理的中枢神经系统（CNS）转移。允许治疗后至少稳定治疗的前CNS肿瘤参与的患者至少稳定。临床稳定的患者因对皮质类固醇的要求，没有进化的神经系统缺陷而证明，并且没有特定疗法的残留脑异常的进展。如果没有立即放射线或手术，则允许无症状的子心病变患者
• 中枢神经系统疾病，例如脑血管缺血/出血，痴呆症，小脑病或自身免疫性疾病，中枢神经系统涉及研究者的判断可能会损害评估神经毒性的能力
• 不受控制的真菌，细菌，病毒或其他感染的存在。如果对主动治疗作出反应，则允许尿路感染（UTI），简单的细菌性咽炎，纤维炎或肺炎
• 持续感染人类免疫缺陷病毒（HIV），丙型肝炎（乙型肝炎表面抗原[HbSAG]阳性）或丙型肝炎病毒（抗HCV阳性），因为本研究中包含的免疫抑制会带来不可接受的风险。如果每个定量聚合酶链反应（PCR）和/或核酸检测，允许HIV，乙型肝炎或丙型肝炎病史。
• 原发性免疫缺陷或全身性自身免疫性疾病（例如，克罗恩斯，类风湿关节炎，全身性狼疮），需要全身性免疫抑制/全身性疾病修饰剂
• 这项研究排除了怀孕的女性，因为自体GD2CART对发育中的人胎儿的影响尚不清楚，并且因为该试验中使用的化学疗法剂（环磷酰胺和氟达滨）是D类药物，具有致化或未拟合作用的潜力。此外，由于在母亲接受环磷酰胺/氟达滨治疗的疗养婴儿中存在未知但潜在的风险（AE），因此，如果母亲接受了环磷酰胺/氟达拉酸酯的治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他代理
• 根据调查人员的判断，不太可能完成协议要求的研究访问或程序，包括后续访问或遵守参与的研究要求

• 产生表达GD2-CAR的自体T淋巴细胞（GD2CART）细胞的可行性[时间范围：直到细胞输注后28天的最新时间]
  成功将通过制造和扩展GD2CART来定义成功，以满足目标剂量水平并满足分析证书的要求。具体而言，如果以剂量水平的前3至6例患者中有3名或更多剂量能够产生足够的细胞进行评估，则将进行剂量升级。
• 不良事件的发生率（AES）[时间范围：最多15年]
  GD2CART的安全性将通过剂量限制毒性的发病率和严重程度（DLTS），治疗AES（TEAES），严重的不良事件（SAE），实验室异常，生命体征的变化以及GD22CART细胞后体格检查的变化发生变化。
• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：细胞输注后28天的最新时间]
• 对GD2CART细胞的最佳反应[时间范围：直到细胞输注后28天的最新时间]
  Simon的两阶段设计将用于评估两组患者的淋巴结化化疗后GD2CART的临床益处：儿童和年轻人经常性，难治性骨肉瘤和神经母细胞瘤。

• GD2CART细胞的持久性[时间范围：最多5年]
  将评估GD2CART的持久性以及与肿瘤回归和持续临床益处的相关性。持久性将被定义为可以检测到GD2CART细胞在背景速率（基线度量）以上（通过聚合酶链反应（PCR）测量的）的持续时间。使用t检验允许不等式的差异，将比较不同响应状态（响应者与非反应者）之间的持久性。
• rimiducid（AP1903）的能力逆转与GD2CART给药相关的不可接受的毒性[时间范围：在细胞输注后长达28天]
  毒性定义为当毒性分级解决2级或更高时，毒性被逆转或解决。毒性的分辨率将进行描述性汇总。
• 第二次输注GD2CART细胞的可行性和耐受性[时间范围：第二次输注GD2CART细胞]

• GD2CART细胞的持久性[时间范围：最多15年]
  生物标志物与嵌合抗原受体（CAR）持久性之间的关联将通过回归评估。确切的统计模型将取决于观察到的响应，这些响应可能与生物标志物无线性相关，但可能显示出逻辑或其他关联。生物标志物与结果的关系（总生存，无进展生存率）将通过使用基线测量作为预测因子来评估COX回归。比例危害假设将进行追溯检查。
• 生物标志物[时间范围：输注细胞后28天]
  将测量在该试验中接受治疗的患者中循环的髓样细胞的水平，包括髓样衍生的抑制细胞（MDSC），并将水平与NCI 14-C-0059中观察到的水平进行比较。
• GD2表达[时间范围：输注细胞后28天]
  肿瘤和/或正常组织将从档案样本，组织或肿瘤活检或任何临床指示的手术中获得。所有神经母细胞瘤患者将进行骨髓抽吸。在骨肉瘤患者中，只有在临床表明的情况下才能进行骨髓抽吸，即已知的骨髓受累。

主要目标：

I.确定产生修改的T细胞的可行性，以表达GD2特异性嵌合抗原受体（表达GD2-CAR表达自体T-淋巴细胞[GD2CART]），该抗原受体[GD2CART] [GD2CART]）符合建立的释放标准，该释放标准使用含Dasatinib的含有dasatinib的培养培养平台和Miltentenyi Clinimacs中的逆转录病毒载体神童系统II。通过在基于细胞环酰胺 - 磷灰蛋白链甲酰胺基于淋巴结杆菌后，在儿童和年轻人中施用升级剂量的自体GD2CART，确定安全性和最大耐受剂量（MTD）或建议的2阶段剂量（RP2D）。

iii。在患有复发性，难治性骨肉瘤和神经母细胞瘤的儿童和年轻人中以自体GD2CART的初步方式确定临床活动。

次要目标：

I.测量采用转移的GD2CART的持久性，并将其与抗肿瘤效应相关联。

ii。如果可能发生不可接受的毒性，可能会或可能与GD2CART相关的毒性，请评估Rimiducid（AP1903）（一种二聚体剂）的能力（AP1903），以介导基因工程细胞的清除并解决毒性。

iii。描述在某些患者中第二次输注GD2CART的可行性和耐受性。

探索性目标：

I.比较本试验中给予GD2CART的持续性与先前使用GD2.OX40.28.Z.ICASP9 CAR T细胞（NCI 14-C-0059）的试验中观察到的比较，并评估T细胞产物的特征和扩展的T与持久性相关的体内细胞。

ii。进行探索性研究，测量在该试验中治疗的患者中，包括髓样细胞（包括髓样衍生的抑制细胞）的水平，并将水平与NCI 14-C-0059中观察到的水平进行比较。

iii。探索神经母细胞瘤和骨肉瘤患者的GD2表达，包括先前从组织和/或骨髓样品中接受抗GD2抗体的患者，在研究入口时（如果有）在细胞输注后（如果有）。

大纲：这是GD2CART的剂量升级研究。

淋巴结血症化疗：每天在-5至-2天，每天在-4至-2天每天接受静脉内氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨（IV）患者每天接受氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨磷酸盐（IV）。

GD2CART：患者在第0天接受GD2CART细胞IV。

完成学习治疗后，每周进行三次跟踪，直到第14天，每周两次，直到第28天，第2、3、6、9和12月，每3个月，直到第二年结束，然后每年为长达10年。

• 复发性神经母细胞瘤
• 经常性骨肉瘤
• 难治性神经母细胞瘤
• 难治性骨肉瘤

• 药物：环磷酰胺
  给定iv
  其他名称：

  • （ - ） - 环磷酰胺
  • 2H-1,3,2-氧狂磷酸，2- [bis（2-氯乙基）氨基]四氢 - 2-氧化物，一水合物
  • 卡洛克斯
  • ciclofosfamida
  • 氯洛未胺
  • 霉菌
  • 克拉芬
  • 克雷烯
  • CP一水合物
  • CTX
  • 环电
  • 细胞蛋白
  • 细胞细胞
  • 环磷酸
  • 环磷酰胺一水合物
  • 环磷酰胺一水合物
  • 环磷酸
  • 环磷
  • 环磷酶
  • 环圈
  • 细胞环蛋白
  • 环汀
  • 细胞磷
  • 细胞磷烷
  • Cytoxan
  • Fosfaseron
  • 天才
  • 基因
  • Ledoxina
  • mitoxan
  • Neosar
  • rasmune
  • Syklofosfamid
  • WR-138719
• 药物：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨磷酸盐
  给定iv
  其他名称：

  • 2-f-ara-amp
  • 9H-PURIN-6-AMINE，2-FLUORO-9-（5-O-phosphono -.beta.-d-d-arabinofuranosyl） -
  • Beneflur
  • 弗拉达拉
  • Sh T 586
• 生物学：表达GD2-car的自体T淋巴细胞
  给定iv
  其他名称：TVS-CTL疫苗

纳入标准：

• 必须具有复发性或难治性的组织学确认的神经母细胞瘤或骨肉瘤，并且不存在标准的治疗措施或不再有效。必须在诊断或复发时对其疾病进行组织学验证
• 对于剂量升级队列，必须在入学时具有可评估或可测量的疾病

• 骨肉瘤患者必须至少有以下一项：

  • 所有治疗措施（包括第一线化疗）后进行性，复发性或难治性疾病（局部复发）或新疾病
  • 持续性和进行性疾病在影像学上的证据，包括氟氧葡萄糖F-18正电子发射断层扫描（FDG-PET）狂热的骨转移，这些骨转移未能完全缓解前期常规治疗（手术，放射疗法，化学疗法）和标准盐疗法，排除肺部转移疗法适合手术切除

• 神经母细胞瘤的患者必须至少具有以下一项：

  • 新的疾病部位记录在：

    • 碘（I）-123 MetaiododobenzylGuanidine扫描（MIBG）或计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）；或者
    • FDG-PET（已知患有MIBG非AVID肿瘤的患者）和MRI发现与肿瘤一致（即骨骼病变）；或者
    • 记录肿瘤病变的活检
  • CT/MRI记录的软组织质量的至少一个维度增加了20％，并且在现有病变中最长尺寸的最小绝对增加5 mm。以前可能包括辐照病变
  • 骨髓活检会议会议修订了国际神经母细胞瘤反应标准（INRC）进行性疾病标准（PD）
  • 稳定的持续性疾病，使得前期治疗或打捞疗法完成时的反应远小于部分反应，并且对至少一个部位的活检表现出与初始诊断一致的可行实体瘤
  • 反应持续性疾病，定义为至少对一线治疗的部分反应（即，至少对前线治疗的部分反应，但仍通过MIBG扫描，CT/MRI或骨髓吸气/活检而患有残留疾病）。该类别中的患者必须对至少一个残留部位的可行神经母细胞瘤进行组织学确认（常规骨髓形态上的肿瘤就足够了）

• 对于扩展队列：

  • 骨肉瘤患者必须通过实体瘤（recist）版本（v）1.1的反应评估标准患有可测量的疾病。
  • 神经母细胞瘤的患者必须通过上述标准或可纳入MIBG的疾病患有可测量的疾病。可评估疾病的资格疾病定义为在研究​​进入前3周内获得的MIBG扫描至少在一个部位的阳性摄取。

• 先前治疗方案的数量没有限制。以下清除期适用于白细胞术的资格（适用于本研究中的白细胞术的患者）。

  • 骨髓抑制化疗：患者在白细胞术的3周内不得接受骨髓抑制化疗（如果先前的硝酸盐为6周）
  • 造血生长因子：自从以生长因子的身份完成治疗以来，必须至少已经过去7天了。接收Pegfilgrastim后，至少必须经过14天
  • 生物学剂，酪氨酸激酶抑制剂，靶向剂，分类化疗：自从使用生物学剂，酪氨酸激酶抑制剂，靶向剂或衡量非乳糖剂治疗以来，必须至少7天已经过去7天
  • 131i-mibg：自先前治疗131i-MIBG以来，至少必须已经过去12周
  • 单克隆抗体和检查点抑制剂：至少3周或5个半衰期（以较短的为准）必须已经过去了，自先前的疗法以来，包括单克隆抗体或检查点抑制剂
  • 放疗（XRT）：自XRT以来必须经过3周，但如果中枢神经系统（CNS）或肺部田间至少6周，除了没有时间限制姑息性辐射的时间限制，而骨髓的参与度很小，并且患者具有最小的骨髓。辐射端口或辐射部位以外的可测量/可评估疾病已记录了进展
  • 疫苗疗法，抗GD2单克隆抗体（MAB）疗法或对任何基因工程T细胞的治疗：患者可能已经接受了以前的疫苗疗法，抗GD2 MAB疗法，抗GD2 MAB疗法或对任何基因工程T细胞的治疗，除了先前的GD2 CAR T细胞外治疗。由于任何先前的疫苗或单克隆抗体疗法，至少3周或5个半衰期必须经过。自先前修饰的T细胞，天然杀伤（NK）细胞或树突状细胞疗法以来，至少必须经过42天
  • 同种异体干细胞移植/输注：自同种异体干细胞移植以来，至少必须已经过去12周，并且没有活性移植与宿主疾病（GVHD）的证据。髓能疗法后接受自体干细胞输注的患者应至少从输注后6周。非毛囊治疗后接受自体干细胞输注的患者没有洗净期。一旦满足所有其他资格要求，它们就有资格，包括从急性副作用中恢复。该标准不适用于具有磨牙产品或可用T细胞产品可供使用的患者
• 必须满足每个机构指南的分离的参数。 （该标准不适用于具有磨牙产物或可用T细胞产品可用于使用的患者。通过参与其他机构细胞疗法或细胞收集研究或护理标准而存储的冷冻保存的外周血单核细胞（PBMC）可用于生成该研究中的细胞产品是否符合该研究新药（IND）中建立的标准（IND）
• 患者> 16岁的患者必须具有karnofsky> = 50％。患者= <<16岁，必须具有兰斯基量表> = 50％；或东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态= <2

• 白细胞> = 750/mcl

  • 被认为是与疾病有关的细胞质细胞减少症，而与治疗无关的是免于这种排除。患者不得对输血难治性

• 血小板> = 75,000/mcl

  • 被认为是与疾病有关的细胞质细胞减少症，而与治疗无关的是免于这种排除。患者不得对输血难治性
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 恶性乙酰乙激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸氨基氨基氨基氨基酶[sgpt]）（为了这项研究的目的，SGOT的上限[ULN]为50 [ULN]是SGOT的上限[ULN IS 50] U/L和SGPT的ULN为45 U/L）= <5 x ULN
• 总胆红素= <2 x年龄正常（ULN）的机构上限。吉尔伯特综合征患者不受正常胆红素的要求，如果胆红素升高是由于肿瘤的参与，则不会排除患者。 （吉尔伯特综合征在3-10％的普通人群中发现，其特征是在没有肝病或明显的溶血性的情况下，有轻度，慢性非缀合的高胆红素血症）。注意：成人值将用于计算肝毒性和确定资格

• 年龄，最大血清肌酐（mg/dl）：

  • 1个月至<6个月：0.2（男性），0.4（女性）
  • 6个月至<1年：0.5（男性），0.5（女性）
  • 1至<2年：0.6（男性），0.6（女性）
  • 2至<6年：0.8（男性），0.8（女性）
  • 6至<10年：1（男），1（女）
  • 10至<13年：1.2（男），1.2（女）
  • 13至<16岁：1.5（男），1.2（女）
  • > = 16年：1.7（男性），1.4（女）或肌酐清除率或肾小球过滤率（GFR）> = 60 mL/min/min/min/1.73 m^2，用于机构正常水平的患者
• 心脏射血分数> = = 45％或缩短分数> = 28％，没有超声心动图（ECHO）确定生理上显着的心包积液的证据。没有临床意义的心电图（ECG）发现
• 肺状况：没有临床上显着的胸腔积液。静止时的基线氧饱和> 92％的房间空气
• 神经系统状况：基线神经毒性等于1级或更低

• 生育潜力的女性必须具有阴性血清或尿液妊娠试验。自体GD2CART对发育中的人胎儿的影响尚不清楚。因此，由于该试验中使用的化学疗法剂以及其他治疗剂是致死性的，因此具有性活跃的育儿潜力的女性和生殖潜力的雄性必须同意使用足够的避孕方法（荷尔蒙或屏障方法在研究进入之前，在研究期间以及化学疗法制备治疗治疗后的4个月之前，或直到嵌合抗原受体（CAR）不再可检测到，以较晚者为准，避免节育；禁欲）。如果女性怀孕或怀疑她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生

  • 注意：生育潜力的女性被定义为那些已经超过初潮的人，并且不是手术无菌的（即，双边分式切除术，双边卵形切除术，完整的子宫切除术）或绝经后
• 所有患者> = 18岁的所有患者必须能够给予知情同意，或者如果无法同意，则可以有合法的授权代表（LAR），可以同意患者。对于<18岁的患者，他们的LAR（即父母或法定监护人）必须给予知情同意。根据当地政策，将在适当的年龄讨论中包括儿科患者，并将在适当的时候获得口头同意。

排除标准：

• 接受任何其他调查人员
• 归因于抗GD2抗体的过敏反应史或本研究中使用的GD2CART，环磷酰胺，氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨或其他类似化学或生物学成分的化合物
• 需要全身性皮质类固醇或其他免疫抑制疗法的患者。 （允许从全身性皮质类固醇或其他免疫抑制治疗中进行一周的冲洗。）允许使用生理剂量的皮质类固醇（最多3 mg/m^2/天泼尼松同等）。允许使用局部，眼内，关节内，鼻腔内或吸入的皮质类固醇
• 不受控制的间流疾病包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐或精神病/社交状况，这些疾病会限制遵守研究要求
• 除非非黑色素瘤皮肤癌或原位癌（例如子宫颈，膀胱，乳房）以外的其他恶性肿瘤病史，除非未经治疗且稳定或不含疾病至少3年
• 未处理的中枢神经系统（CNS）转移。允许治疗后至少稳定治疗的前CNS肿瘤参与的患者至少稳定。临床稳定的患者因对皮质类固醇的要求，没有进化的神经系统缺陷而证明，并且没有特定疗法的残留脑异常的进展。如果没有立即放射线或手术，则允许无症状的子心病变患者
• 中枢神经系统疾病，例如脑血管缺血/出血，痴呆症，小脑病或自身免疫性疾病，中枢神经系统涉及研究者的判断可能会损害评估神经毒性的能力
• 不受控制的真菌，细菌，病毒或其他感染的存在。如果对主动治疗作出反应，则允许尿路感染（UTI），简单的细菌性咽炎，纤维炎或肺炎
• 持续感染人类免疫缺陷病毒（HIV），丙型肝炎（乙型肝炎表面抗原[HbSAG]阳性）或丙型肝炎病毒（抗HCV阳性），因为本研究中包含的免疫抑制会带来不可接受的风险。如果每个定量聚合酶链反应（PCR）和/或核酸检测，允许HIV，乙型肝炎或丙型肝炎病史。
• 原发性免疫缺陷或全身性自身免疫性疾病（例如，克罗恩斯，类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎，全身性狼疮），需要全身性免疫抑制/全身性疾病修饰剂
• 这项研究排除了怀孕的女性，因为自体GD2CART对发育中的人胎儿的影响尚不清楚，并且因为该试验中使用的化学疗法剂（环磷酰胺和氟达滨）是D类药物，具有致化或未拟合作用的潜力。此外，由于在母亲接受环磷酰胺/氟达滨治疗的疗养婴儿中存在未知但潜在的风险（AE），因此，如果母亲接受了环磷酰胺/氟达拉酸酯的治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他代理
• 根据调查人员的判断，不太可能完成协议要求的研究访问或程序，包括后续访问或遵守参与的研究要求