背景：

已经开发了一种称为“基因转移”或“基因疗法”的癌症治疗。它涉及从一个人（称为格言）中吸收白细胞，从而基因修饰实验室中的细胞以识别癌症，然后将细胞归还给人。研究人员想看看这种治疗方法是否可以帮助转移性鳞状细胞肛门癌患者。

客观的：

要查看以某人的遗传修饰的白细胞治疗癌症是否会导致肿瘤收缩。

合格：

患有转移性鳞状细胞肛门癌的人，标准治疗尚未起作用。

设计：

参与者将进行肿瘤活检和放置术，以在单独的方案下收集白细胞。

参与者将在医院停留3至4周。他们将在上胸部的大静脉中放置静脉内（IV）导管。

参与者将通过IV获得化学疗法药物（氟达拉滨和环磷酰胺），细胞输注和Aldesleukin。 pembrolizumab在输注细胞后每三周给予三剂之前和三剂。 Aldesleukin将帮助细胞生长。

参与者将通过口腔服用抗生素，抗病毒和抗真菌。他们将注入Filgrastim。它将刺激白细胞的形成。

参与者将进行血液和尿液检查。他们将进行体格检查。他们的症状将被审查。他们将进行成像扫描。

完成治疗后约6和12周，参与者将进行安全后续访问。这些访问将需要1到2天。

参与者将每3至6个月一次返回临床中心3年，然后由医生确定。在另一项研究中，他们将长期遵循长期长达15年。

背景：

• 自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的给药可介导20-25％的转移性黑色素瘤患者的完整，耐用的回归。最近的研究表明，这些TIL主要识别由其他黑色素瘤共享的癌症表达的独特突变或病毒新抗原。
• 给患有各种其他固体癌症的患者（包括胃肠道和泌尿生殖道的癌症），给予散装自体TIL，几乎没有任何治疗影响。
• 国家癌症研究所手术分支（NCI-SB）的最新研究表明，非黑色素瘤固体癌症的TIL还可以包含针对癌症表达的非手持的独特新抗原反应的T细胞。这些TCELL的频率非常低（通常<0.1％），因此很难将反应性T细胞分离到有效治疗所需的水平。
• 在一名患有化学性转移性转移性胆管癌的患者中，我们能够种植相对纯净的新抗原反应性TIL的种群，并且这些细胞的给药介导了所有转移性疾病的几乎完全回归，现在持续了2。5年。
• 我们已经开发了从常见的非甲状腺瘤癌症中鉴定出罕见的新抗原反应性T细胞，以分离其T细胞受体（TCR），并为遗传学的自体外周血淋巴细胞（PBL）鉴定出较高的自体外周血血液淋巴细胞（PBL）以高效表达这些TCR。新抗原TCR基因改性细胞可以在体外识别并破坏自体癌。
• 除了对来自非同义突变的新抗原的反应性外，T细胞还可以识别出HPV诱导的癌症患者的人乳头瘤病毒（HPV）表位。可以将这些反应性细胞的TCR分离并逆转录病毒转移到自体PBL中，以高效率。该临床方案将使用与编码TCR的基因转导的自体PBL的过继转移，该患者将识别由癌症表达的独特突变或病毒新抗原的基因转移。

客观的：

- 在单患者IND下，用自体外周血淋巴细胞（PBL）治疗转移性HPV-16阳性鳞状细胞肛门肛门癌患者，这些患者已用编码T细胞受体转导的基因，该基因编码T细胞受体，这些基因识别自体抗原中的突变或病毒新抗原癌症。

合格：

• 根据RECIST V1.1标准，必须患有可测量的转移性疾病。
• 必须签署知情同意文件。
• 愿意签署持久的授权书表格。
• 必须在开始治疗之前获得所有监管部门的批准。

设计：

• 该患者将已经进行切除或活检，以获得肿瘤以生成自体培养物。这将是根据NCI-SB细胞收获方案03-C-0277（细胞收获和手术分支分支收养细胞治疗方案的准备）进行的。
• 将进行外部测序和RNA-seq，以鉴定患者癌症中表达的突变。使用我们开发的测定法，将生长多种自体TIL培养物，并测试对自体肿瘤突变的反应性，以对自体抗原细胞暴露于包含编码突变的突变或串联迷你生成的长肽。
• 将鉴定出具有反应性和病毒新抗原的反应性的T细胞培养物，并合成识别新抗原的单个T细胞受体，并用于创建逆转录病毒上清液，以将TCR转导到患者的自体PBL中。
• 该患者将通过非毛囊，淋巴结瘤的制备方案进行治疗，然后将自体传递PBL和高剂量的Aldesleukin输注。该患者还将在细胞给药前-2天接受pembrolizumab，并在输注细胞后每三周再增加三剂。
• 临床和免疫反应将在细胞输注后大约4-6周评估。

• 药物：环磷酰胺
  天-7和-6：环磷酰胺60 mg/kg/kg/x 2天IV 250 mL D5W，同时在1小时x 2天内与15 mg/kg/day同时注入15 mg/kg/day。
• 药物：氟达拉滨
  天-7至-3：氟达拉滨25 mg /m2 /天IVPB每天30分钟，持续5天。
• 药物：Aldesleukin
  Aldesleukin 720,000 IU/kg IV（基于体重）在15分钟内大约每8小时从细胞输注后的24小时开始，并持续长达4天（最多10剂）。
• 药物：Pembrolizumab（Keytruda（R））
  pembrolizumab 2 mg /kg IV在大约30分钟内-2、21、42和63。
• 生物学：单个患者TCR转导的PBL
  第0天：在20-30分钟（最后一次氟达拉滨剂量后2-4天）内，将以剂量注入的细胞在400 mL的静脉内注入400 mL的细胞。

- 包含标准：

1. 可测量的（按RECIST V1.1标准），转移性鳞状细胞肛门癌。
2. 难治性批准的标准系统治疗。
3. ECOG 0或1的临床性能状态
4. 愿意从入学期间和治疗后四个月练习节育措施。
5. 由于治疗对胎儿的潜在危险作用，必须进行负妊娠测试。

6. 血清学

   • HIV抗体的血清胶质。 （在该方案中评估的实验治疗取决于完整的免疫系统。艾滋病毒血清阳性的患者可能会降低免疫能力，因此对实验治疗的反应较低，对其毒性更容易受到影响。）
   • 乙型肝炎抗原的血清质和丙型肝炎抗体的血清抗体。如果丙型肝炎抗体测试是阳性的，则必须测试患者通过RT-PCR进行抗​​原，并为HCV RNA阴性。

7. 血液学

   • ANC> 1000/mm^3不支持Filgrastim
   • WBC> = 3000/mm^3
   • 血小板计数> = 100,000/mm^3
   • 血红蛋白> 8.0 g/dL。受试者可能会被输出以达到此临界值。

8. 化学

   • 血清alt/ast <= 5.0 x ULN
   • 血清肌酐<= 1.6 mg/dl
   • 总胆红素<= 2.0 mg/dL，除了吉尔伯特综合征患者，他们必须总胆红素<3.0 mg/dl。
9. 自入学时完成任何先前的全身疗法以来，必须经过四个多星期的时间。注意：只要相关的主要器官毒性已恢复到1级或更低，患者可能会在入学前四周内接受次要手术程序或有限的现场放疗。
10. 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。
11. 愿意签署持久的授权书表格。
12. 必须在协议03-C-0277上共同浏览主题。

排除标准：

1. 患者因治疗对胎儿或婴儿的潜在危险作用而怀孕或母乳喂养。
2. 同时进行全身类固醇治疗。
3. 需要抗感染治疗，凝结疾病或任何其他活跃或无偿的主要医学疾病的主动系统感染。
4. 任何形式的原发性免疫缺陷（例如严重的联合免疫缺陷疾病和艾滋病）。
5. 主要器官自身免疫性疾病的史。
6. 抗PD-1/PD-L1治疗后，3或4级主要器官伊拉斯，包括但不限于心肌炎和肺炎。
7. 同时的机会性感染（在该方案中评估的实验治疗取决于完整的免疫系统。降低免疫能力的患者对实验治疗的反应可能较小，并且对其毒性更容易受到影响。）
8. 对环磷酰胺，氟达拉滨或aldesleukin的严重直接高敏反应的病史。
9. 冠状动脉血运重建或缺血性症状的史。
10. 已知患者的LVEF <= 45％。
11. 患者正在接受任何其他研究代理。

背景：

已经开发了一种称为“基因转移”或“基因疗法”的癌症治疗。它涉及从一个人（称为格言）中吸收白细胞，从而基因修饰实验室中的细胞以识别癌症，然后将细胞归还给人。研究人员想看看这种治疗方法是否可以帮助转移性鳞状细胞肛门癌患者。

客观的：

要查看以某人的遗传修饰的白细胞治疗癌症是否会导致肿瘤收缩。

合格：

患有转移性鳞状细胞肛门癌的人，标准治疗尚未起作用。

设计：

参与者将进行肿瘤活检和放置术，以在单独的方案下收集白细胞。

参与者将在医院停留3至4周。他们将在上胸部的大静脉中放置静脉内（IV）导管。

参与者将通过IV获得化学疗法药物（氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨和环磷酰胺），细胞输注和Aldesleukin。 pembrolizumab在输注细胞后每三周给予三剂之前和三剂。 Aldesleukin将帮助细胞生长。

参与者将通过口腔服用抗生素，抗病毒和抗真菌。他们将注入Filgrastim。它将刺激白细胞的形成。

参与者将进行血液和尿液检查。他们将进行体格检查。他们的症状将被审查。他们将进行成像扫描。

完成治疗后约6和12周，参与者将进行安全后续访问。这些访问将需要1到2天。

参与者将每3至6个月一次返回临床中心3年，然后由医生确定。在另一项研究中，他们将长期遵循长期长达15年。

背景：

• 自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的给药可介导20-25％的转移性黑色素瘤患者的完整，耐用的回归。最近的研究表明，这些TIL主要识别由其他黑色素瘤共享的癌症表达的独特突变或病毒新抗原。
• 给患有各种其他固体癌症的患者（包括胃肠道和泌尿生殖道的癌症），给予散装自体TIL，几乎没有任何治疗影响。
• 国家癌症研究所手术分支（NCI-SB）的最新研究表明，非黑色素瘤固体癌症的TIL还可以包含针对癌症表达的非手持的独特新抗原反应的T细胞。这些TCELL的频率非常低（通常<0.1％），因此很难将反应性T细胞分离到有效治疗所需的水平。
• 在一名患有化学性转移性转移性胆管癌的患者中，我们能够种植相对纯净的新抗原反应性TIL的种群，并且这些细胞的给药介导了所有转移性疾病的几乎完全回归，现在持续了2。5年。
• 我们已经开发了从常见的非甲状腺瘤癌症中鉴定出罕见的新抗原反应性T细胞，以分离其T细胞受体（TCR），并为遗传学的自体外周血淋巴细胞（PBL）鉴定出较高的自体外周血血液淋巴细胞（PBL）以高效表达这些TCR。新抗原TCR基因改性细胞可以在体外识别并破坏自体癌。
• 除了对来自非同义突变的新抗原的反应性外，T细胞还可以识别出HPV诱导的癌症患者的人乳头瘤病毒（HPV）表位。可以将这些反应性细胞的TCR分离并逆转录病毒转移到自体PBL中，以高效率。该临床方案将使用与编码TCR的基因转导的自体PBL的过继转移，该患者将识别由癌症表达的独特突变或病毒新抗原的基因转移。

客观的：

- 在单患者IND下，用自体外周血淋巴细胞（PBL）治疗转移性HPV-16阳性鳞状细胞肛门肛门癌患者，这些患者已用编码T细胞受体转导的基因，该基因编码T细胞受体，这些基因识别自体抗原中的突变或病毒新抗原癌症。

合格：

• 根据RECIST V1.1标准，必须患有可测量的转移性疾病。
• 必须签署知情同意文件。
• 愿意签署持久的授权书表格。
• 必须在开始治疗之前获得所有监管部门的批准。

设计：

• 该患者将已经进行切除或活检，以获得肿瘤以生成自体培养物。这将是根据NCI-SB细胞收获方案03-C-0277（细胞收获和手术分支分支收养细胞治疗方案的准备）进行的。
• 将进行外部测序和RNA-seq，以鉴定患者癌症中表达的突变。使用我们开发的测定法，将生长多种自体TIL培养物，并测试对自体肿瘤突变的反应性，以对自体抗原细胞暴露于包含编码突变的突变或串联迷你生成的长肽。
• 将鉴定出具有反应性和病毒新抗原的反应性的T细胞培养物，并合成识别新抗原的单个T细胞受体，并用于创建逆转录病毒上清液，以将TCR转导到患者的自体PBL中。
• 该患者将通过非毛囊，淋巴结瘤的制备方案进行治疗，然后将自体传递PBL和高剂量的Aldesleukin输注。该患者还将在细胞给药前-2天接受pembrolizumab，并在输注细胞后每三周再增加三剂。
• 临床和免疫反应将在细胞输注后大约4-6周评估。

• 药物：环磷酰胺
  天-7和-6：环磷酰胺60 mg/kg/kg/x 2天IV 250 mL D5W，同时在1小时x 2天内与15 mg/kg/day同时注入15 mg/kg/day。
• 药物：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨
  天-7至-3：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨25 mg /m2 /天IVPB每天30分钟，持续5天。
• 药物：Aldesleukin
  Aldesleukin 720,000 IU/kg IV（基于体重）在15分钟内大约每8小时从细胞输注后的24小时开始，并持续长达4天（最多10剂）。
• 药物：Pembrolizumab（Keytruda（R））
  pembrolizumab 2 mg /kg IV在大约30分钟内-2、21、42和63。
• 生物学：单个患者TCR转导的PBL
  第0天：在20-30分钟（最后一次氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨剂量后2-4天）内，将以剂量注入的细胞在400 mL的静脉内注入400 mL的细胞。

- 包含标准：

1. 可测量的（按RECIST V1.1标准），转移性鳞状细胞肛门癌。
2. 难治性批准的标准系统治疗。
3. ECOG 0或1的临床性能状态
4. 愿意从入学期间和治疗后四个月练习节育措施。
5. 由于治疗对胎儿的潜在危险作用，必须进行负妊娠测试。

6. 血清学

   • HIV抗体的血清胶质。 （在该方案中评估的实验治疗取决于完整的免疫系统。艾滋病毒血清阳性的患者可能会降低免疫能力，因此对实验治疗的反应较低，对其毒性更容易受到影响。）
   • 乙型肝炎抗原的血清质和丙型肝炎抗体的血清抗体。如果丙型肝炎抗体测试是阳性的，则必须测试患者通过RT-PCR进行抗​​原，并为HCV RNA阴性。

7. 血液学

   • ANC> 1000/mm^3不支持Filgrastim
   • WBC> = 3000/mm^3
   • 血小板计数> = 100,000/mm^3
   • 血红蛋白> 8.0 g/dL。受试者可能会被输出以达到此临界值。

8. 化学

   • 血清alt/ast <= 5.0 x ULN
   • 血清肌酐<= 1.6 mg/dl
   • 总胆红素<= 2.0 mg/dL，除了吉尔伯特综合征患者，他们必须总胆红素<3.0 mg/dl。
9. 自入学时完成任何先前的全身疗法以来，必须经过四个多星期的时间。注意：只要相关的主要器官毒性已恢复到1级或更低，患者可能会在入学前四周内接受次要手术程序或有限的现场放疗。
10. 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。
11. 愿意签署持久的授权书表格。
12. 必须在协议03-C-0277上共同浏览主题。

排除标准：

1. 患者因治疗对胎儿或婴儿的潜在危险作用而怀孕或母乳喂养。
2. 同时进行全身类固醇治疗。
3. 需要抗感染治疗，凝结疾病或任何其他活跃或无偿的主要医学疾病的主动系统感染。
4. 任何形式的原发性免疫缺陷（例如严重的联合免疫缺陷疾病和艾滋病）。
5. 主要器官自身免疫性疾病的史。
6. 抗PD-1/PD-L1治疗后，3或4级主要器官伊拉斯，包括但不限于心肌炎和肺炎。
7. 同时的机会性感染（在该方案中评估的实验治疗取决于完整的免疫系统。降低免疫能力的患者对实验治疗的反应可能较小，并且对其毒性更容易受到影响。）
8. 对环磷酰胺，氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨或aldesleukin的严重直接高敏反应的病史。
9. 冠状动脉血运重建或缺血性症状的史。
10. 已知患者的LVEF <= 45％。
11. 患者正在接受任何其他研究代理。