• 急性毒性的发生率[时间范围：IMRT完成后最多3个月]
  将按照不良事件（CTCAE）版本（v）5.0的常见术语标准来衡量
• 毒性晚期的发病率[时间范围：从IMRT完成超过2年以上]
  将通过CTCAE v5.0测量。
• 临床缓解率[时间范围：IMRT完成后3个月]
  将通过实体瘤1.1的反应评估标准评估。
• 无进展生存率（PFS）率[时间范围：6个月和1年]
  将使用Kaplan-Meier（KM）方法估算（Kaplan and Meier 1958）。 IMRT后6个月和1年的PFS点估计以及使用对数曲线转换后的95％置信区间将使用KM曲线计算。
• 总生存率（OS）率[时间范围：6个月零1年]
  将使用Kaplan-Meier（KM）方法估算（Kaplan and Meier 1958）。 IMRT后6个月和1年的OS的点估计以及使用日志转换后的95％置信区间将使用KM曲线计算。

• 生物标志物分析[时间范围：2年]
  将评估肿瘤突变负担（TMB），EAP53状态（p53突变状态），通常在头颈部鳞状细胞癌中突变的基因的突变状态以及脱氧核糖核酸（DNA）修复途径的变化，该途径由靶向外显子体测序确定标本和与治疗反应和PFS的关联。
• M3814（Peposertib）的药代动力学（PK）参数[时间范围：在给药前30分钟内，在第1周和第2周的第1天给药后2小时4小时]
  等离子体PK值将在试验结束时在默克POPPK模型的背景下进行估计，并因此报道。可以以探索性方式评估PK结果关系。

主要目标：

I.确定M3814（Peposertib）与强度调节的放射治疗（IMRT）相结合时的建议的2期2剂量（RP2D）。

次要目标：

I.评估M3814（peposertib）与放射疗法的组合的安全性和耐受性。

ii。估计该方案的3级或更高急性毒性的速率。

iii。估计该方案的晚期毒性。 iv。在放疗后3个月后，基于实体瘤（Recist）1.1的反应评估标准（RECIST）1.1的临床反应率。

V.估计剂量扩张队列中的6和12个月无进展生存期（PFS）（DEC）。

vi。估计12月的6个月和12个月的总生存期（OS）。

探索目标：

I.使用总体PK方法估算M3814（Peposertib）的药代动力学（PK）参数。

大纲：这是对peposertib的剂量提升研究。

在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者每天一次口服Peposertib（PO）（QD），每天在星期一至周五接受IMRT 7周。

治疗完成后，每3个月随访患者2年。

• 高级头颈鳞状细胞癌
• 晚期性咽部鳞状细胞癌
• 晚期喉鳞状细胞癌
• 晚期口腔鳞状细胞癌
• 高级口咽鳞状细胞癌
• 临床III期HPV介导的（P16阳性）口咽癌AJCC V8
• 病理III期HPV介导的（P16阳性）的口咽癌AJCC V8
• 第三阶段咽癌AJCC V8
• 第三阶段喉癌AJCC V8
• III期唇部和口腔癌AJCC V8
• III期口咽（P16阴性）癌AJCC V8
• IVA期咽癌AJCC V8
• 阶段IVA喉癌AJCC V8
• 阶段IVA唇和口腔癌AJCC V8
• IVA阶段口咽（P16阴性）AJCC V8癌
• IVB阶段咽癌AJCC V8
• IVB阶段喉癌AJCC V8
• IVB阶段唇和口腔癌AJCC V8
• IVB阶段口咽（P16阴性）AJCC V8癌

• 辐射：强度调节辐射疗法
  经历IMRT
  其他名称：

  • IMRT
  • 强度调制RT
  • 强度调节放射疗法
  • 辐射，强度调节放疗
• 药物：peposertib
  给定po
  其他名称：

  • 3-吡啶唑甲醇，α-（2-氯-4-氟-5-（7-（4-苯丙胺）-4-喹唑啉基）苯基）-6-甲氧基 - （Alphas） - （Alphas） -
  • M 3814
  • M-3814
  • M3814
  • MSC 2490484A
  • MSC-2490484A
  • MSC2490484A
  • 尼迪塞伯

纳入标准：

• 在注册之前（组织学上）（组织学上）对口腔，口咽，喉或性咽的HNSCC的诊断；

  • 口咽癌患者需要通过免疫组织化学测定p16（阳性定义为肿瘤细胞的70％强核或核和细胞质染色），请注意：机构必须使用临床实验室改善改善（CLIA）（CLIA） - 认证实验室进行筛查患者。与美国（美国）CLIA认证类似的严格实验室认证过程，例如加拿大安大略省实验室认证计划（OLA）提供的省级认证状况，美国病理学家学院（CAP）或其他同等认证国家是可以接受的。 p16结果必须在提交的病理报告中报告；
  • 口腔，喉，咽咽或p16阴性口咽癌必须为T1-2N2-3或T3N1-3或T4N0-3阶段（美国癌症联合委员会[AJCC]版本8）；
  • P16阳性口咽癌患者，T4N0-3或T1-3N2-3阶段（AJCC版本8）；
  • 该患者患有可测量的疾病，该疾病由每个恢复1.1至少有一个可测量的病变定义。
  • 请注意：来自临床或放射线上有明确定义的主要部位的宫颈淋巴结的组织学或病理标本是可以接受的

• 上面指出的临床阶段应基于以下诊断工作：

  • 注册前30天内的历史/身体检查；
  • 辐射肿瘤学家或医学肿瘤学家或耳鼻喉科（ENT）或头颈外科医生在注册前30天检查，包括喉咽镜检查的光纤检查；
  • 诊断质量计算机断层扫描（CT）或颈部的磁共振成像（MRI），并在注册前30天内进行对比。强烈建议在注册后的42天内进行全身正电子发射断层扫描（PET）-CT扫描全身正电子发射断层扫描（PET）扫描，但强烈建议您替代CT或MRI研究。注意：如果PET/CT的CT组件具有诊断质量，则可以使用PET/CT作为资格，但是PET/CT扫描必须在注册前30天内进行
  • 诊断质量，在注册前42天内胸部的横截面成像； 18-f-fdg-pet/ct或常规CT是可以接受的

• 患者必须在以下项目符号点中定义为顺铂的禁忌症。站点必须在注册之前在comogram.org上完成在线工具，以确定患者是否符合资格。该分数必须记录在案例报告表（CRF）上。 （请参阅NRG网站上的NRG-HN008协议页面上的数据提交表）；

  • 年龄> = 70具有中度至重度合并症，定义为在注册前30天内具有以下一个或多个条件；

    • 修改的查尔森合并症索引> = 1
    • 成人合并症评估（ACE）-27索引> = 1
    • 欧米茄得分<0.80
    • G-8分数= <14
    • 癌症和衰老研究小组（CARG）毒性评分> = 30％
    • 老年病（CIRS-G）得分> = 4或

  • 年龄<70，具有严重合并症，定义为在注册前30天内具有以下两个或以上的条件；

    • 修改的查尔森合并症索引> = 1
    • ACE-27索引> = 1
    • 欧米茄得分<0.80
    • G-8分数= <14
    • carg毒性得分> = 30％
    • CIRS-G分数> = 4或

  • 年龄> = 18，具有与顺铂的绝对或相对禁忌症，在注册前30天内定义为以下一个或多个标准：

    • 预先存在的周围神经病等级> = 1;

    • 肌酐清除率（CRCL）必须> 30和<60 ml/min

      • 对于此计算，请使用Cockcroft-Gault公式

    • 听力损失的历史，被定义为：

      • 现有助听器或
      • > = = 25分贝在临床上指示的预处理听力测试中的2个连续频率上移动
• Zubrod Eastern合作肿瘤学集团（ECOG）在注册前30天内的表现状态为0-1
• 全血细胞（WBC）> = 2000个细胞/mm^3（在注册前30天内）
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1,500个单元/mm^3（在注册前30天内）
• 血小板> = 100,000单元/mm^3（在注册前30天内）
• 血红蛋白> = 9.0 g/dL（在注册前30天内）；注意：输血的使用是可以接受的
• 肌酐清除率（CRCL）> 30 mL/min（在注册前30天内）
• 总胆红素= <1.5 x正常（ULN）的上限（吉尔伯特综合症患者除外，胆红素总<3.0 mg/dL）（在注册前30天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）= <2.5 x ULN（在注册前30天内）
• 对于有潜力的儿童妇女（例如子宫存在和月经），在注册前14天内进行了血清妊娠阴性检查。生育潜力（WOCBP）的妇女被定义为任何经历过初任且未接受手术灭菌的女性（子宫切除术或双侧卵巢切除术）或绝经后的女性。在没有其他生物学或生理原因的情况下，更年期在临床上被定义为45岁以上女性的12个月闭经。此外，55岁以下的女性必须具有记录的血清卵泡刺激激素（FSH）水平小于40 miU/ml
• 患者必须在研究入学之前提供针对特定研究的知情同意
• 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染了有效的抗逆转录病毒疗法患者，在6个月内无法检测到的病毒载量，CD4 T细胞计数> = 200在此试验中有资格进行该试验。进入协议不需要测试
• 乙型肝炎或C感染史的患者如果没有可检测到的病毒负荷，则符合条件
• 愿意在治疗期间以及最后一次剂量M3814（peposertib）使用高效避孕药来为男性和女性生育潜力和女性使用；此纳入是必要的，因为这项研究中的治疗可能是明显的变性
• 患者必须能够吞下全平板电脑

排除标准：

• 远处（宫颈淋巴结和颈部组织）转移性疾病的确切临床或放射学证据
• 未知主要部位起源颈部癌
• 如果患者在医学上可以手术，并且原发性肿瘤的切除在技术上可被口腔或头颈癌的外科手术专科医师认为是可行的，则将口腔癌患者排除在参与之外。

• 原发性和淋巴结疾病的总切除；这包括扁桃体切除术，主要部位的局部切除和淋巴结切除，可去除所有临床和射线照相疾病

  • 注意：Recist的患者，版本（v。）1.1颈部或主要部位可评估的剩余癌症仍有资格
• 除非疾病至少3年，否则先前的浸润性恶性肿瘤（除非乳腺癌，口腔或子宫颈的原位，口腔或子宫颈除外，口腔或子宫颈除外）
• 对研究癌症进行的全身化疗；请注意，如果不在= <3年之内，则可以允许对不同癌症进行化疗
• 先前对研究癌症区域的放疗，这将导致放射治疗领域重叠

• 严重的，主动的合并症定义如下：

  • 骨髓移植和器官移植的病史，包括同种异体干细胞移植；
  • 不稳定的心绞痛需要在过去6个月中住院；
  • 纽约心脏协会功能分类III/IV（注意：具有已知病史或心脏疾病症状的患者，或使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。） ;
  • 在过去6个月内的心肌梗塞；
  • 持续的3-4级（不良事件的常见术语标准[CTCAE]版本5.0），尽管通过重复测试表明，但无法逆转的电解质异常；
  • 与症状相关和/或需要在注册时需要抗生素疗法的持续活动感染（不包括无症状细菌，生殖器疱疹，口腔疱疹，鹅口疮，细菌性阴道病，阴道念珠菌病，局部抗fifungungans）
• 如果适用，怀孕和护理女性
• 同时使用质子泵抑制剂（或治疗前5天无法停止）
• 注册前28天内接收实时疫苗接种
• 在研究治疗之前，无法停止使用CYP3A4/5或CYP2C19的抑制剂，诱导剂或敏感底物的药物或物质
• Fridericia的校正公式（QTCF）>男性450毫秒，女性> 470毫秒

• 急性毒性的发生率[时间范围：IMRT完成后最多3个月]
  将按照不良事件（CTCAE）版本（v）5.0的常见术语标准来衡量
• 毒性晚期的发病率[时间范围：从IMRT完成超过2年以上]
  将通过CTCAE v5.0测量。
• 临床缓解率[时间范围：IMRT完成后3个月]
  将通过实体瘤1.1的反应评估标准评估。
• 无进展生存率（PFS）率[时间范围：6个月和1年]
  将使用Kaplan-Meier（KM）方法估算（Kaplan and Meier 1958）。 IMRT后6个月和1年的PFS点估计以及使用对数曲线转换后的95％置信区间将使用KM曲线计算。
• 总生存率（OS）率[时间范围：6个月零1年]
  将使用Kaplan-Meier（KM）方法估算（Kaplan and Meier 1958）。 IMRT后6个月和1年的OS的点估计以及使用日志转换后的95％置信区间将使用KM曲线计算。

• 生物标志物分析[时间范围：2年]
  将评估肿瘤突变负担（TMB），EAP53状态（p53突变状态），通常在头颈部鳞状细胞癌中突变的基因的突变状态以及脱氧核糖核酸（DNA）修复途径的变化，该途径由靶向外显子体测序确定标本和与治疗反应和PFS的关联。
• M3814（Peposertib）的药代动力学（PK）参数[时间范围：在给药前30分钟内，在第1周和第2周的第1天给药后2小时4小时]
  等离子体PK值将在试验结束时在默克POPPK模型的背景下进行估计，并因此报道。可以以探索性方式评估PK结果关系。

主要目标：

I.确定M3814（Peposertib）与强度调节的放射治疗（IMRT）相结合时的建议的2期2剂量（RP2D）。

次要目标：

I.评估M3814（peposertib）与放射疗法的组合的安全性和耐受性。

ii。估计该方案的3级或更高急性毒性的速率。

iii。估计该方案的晚期毒性。 iv。在放疗后3个月后，基于实体瘤（Recist）1.1的反应评估标准（RECIST）1.1的临床反应率。

V.估计剂量扩张队列中的6和12个月无进展生存期（PFS）（DEC）。

vi。估计12月的6个月和12个月的总生存期（OS）。

探索目标：

I.使用总体PK方法估算M3814（Peposertib）的药代动力学（PK）参数。

大纲：这是对peposertib的剂量提升研究。

在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者每天一次口服Peposertib（PO）（QD），每天在星期一至周五接受IMRT 7周。

治疗完成后，每3个月随访患者2年。

• 高级头颈鳞状细胞癌
• 晚期性咽部鳞状细胞癌
• 晚期喉鳞状细胞癌
• 晚期口腔鳞状细胞癌
• 高级口咽鳞状细胞癌
• 临床III期HPV介导的（P16阳性）口咽癌AJCC V8
• 病理III期HPV介导的（P16阳性）的口咽癌AJCC V8
• 第三阶段咽癌AJCC V8
• 第三阶段喉癌AJCC V8
• III期唇部和口腔癌AJCC V8
• III期口咽（P16阴性）癌AJCC V8
• IVA期咽癌AJCC V8
• 阶段IVA喉癌AJCC V8
• 阶段IVA唇和口腔癌AJCC V8
• IVA阶段口咽（P16阴性）AJCC V8癌
• IVB阶段咽癌AJCC V8
• IVB阶段喉癌AJCC V8
• IVB阶段唇和口腔癌AJCC V8
• IVB阶段口咽（P16阴性）AJCC V8癌

• 辐射：强度调节辐射疗法
  经历IMRT
  其他名称：

  • IMRT
  • 强度调制RT
  • 强度调节放射疗法
  • 辐射，强度调节放疗
• 药物：peposertib
  给定po
  其他名称：

  • 3-吡啶唑甲醇，α-（2-氯-4-氟-5-（7-（4-苯丙胺）-4-喹唑啉基）苯基）-6-甲氧基 - （Alphas） - （Alphas） -
  • M 3814
  • M-3814
  • M3814
  • MSC 2490484A
  • MSC-2490484A
  • MSC2490484A
  • 尼迪塞伯

纳入标准：

• 在注册之前（组织学上）（组织学上）对口腔，口咽，喉或性咽的HNSCC的诊断；

  • 口咽癌患者需要通过免疫组织化学测定p16（阳性定义为肿瘤细胞的70％强核或核和细胞质染色），请注意：机构必须使用临床实验室改善改善（CLIA）（CLIA） - 认证实验室进行筛查患者。与美国（美国）CLIA认证类似的严格实验室认证过程，例如加拿大安大略省实验室认证计划（OLA）提供的省级认证状况，美国病理学家学院（CAP）或其他同等认证国家是可以接受的。 p16结果必须在提交的病理报告中报告；
  • 口腔，喉，咽咽或p16阴性口咽癌必须为T1-2N2-3或T3N1-3或T4N0-3阶段（美国癌症联合委员会[AJCC]版本8）；
  • P16阳性口咽癌患者，T4N0-3或T1-3N2-3阶段（AJCC版本8）；
  • 该患者患有可测量的疾病，该疾病由每个恢复1.1至少有一个可测量的病变定义。
  • 请注意：来自临床或放射线上有明确定义的主要部位的宫颈淋巴结的组织学或病理标本是可以接受的

• 上面指出的临床阶段应基于以下诊断工作：

  • 注册前30天内的历史/身体检查；
  • 辐射肿瘤学家或医学肿瘤学家或耳鼻喉科（ENT）或头颈外科医生在注册前30天检查，包括喉咽镜检查的光纤检查；
  • 诊断质量计算机断层扫描（CT）或颈部的磁共振成像（MRI），并在注册前30天内进行对比。强烈建议在注册后的42天内进行全身正电子发射断层扫描（PET）-CT扫描全身正电子发射断层扫描（PET）扫描，但强烈建议您替代CT或MRI研究。注意：如果PET/CT的CT组件具有诊断质量，则可以使用PET/CT作为资格，但是PET/CT扫描必须在注册前30天内进行
  • 诊断质量，在注册前42天内胸部的横截面成像； 18-f-fdg-pet/ct或常规CT是可以接受的

• 患者必须在以下项目符号点中定义为顺铂的禁忌症。站点必须在注册之前在comogram.org上完成在线工具，以确定患者是否符合资格。该分数必须记录在案例报告表（CRF）上。 （请参阅NRG网站上的NRG-HN008协议页面上的数据提交表）；

  • 年龄> = 70具有中度至重度合并症，定义为在注册前30天内具有以下一个或多个条件；

    • 修改的查尔森合并症索引> = 1
    • 成人合并症评估（ACE）-27索引> = 1
    • 欧米茄得分<0.80
    • G-8分数= <14
    • 癌症和衰老研究小组（CARG）毒性评分> = 30％
    • 老年病（CIRS-G）得分> = 4或

  • 年龄<70，具有严重合并症，定义为在注册前30天内具有以下两个或以上的条件；

    • 修改的查尔森合并症索引> = 1
    • ACE-27索引> = 1
    • 欧米茄得分<0.80
    • G-8分数= <14
    • carg毒性得分> = 30％
    • CIRS-G分数> = 4或

  • 年龄> = 18，具有与顺铂的绝对或相对禁忌症，在注册前30天内定义为以下一个或多个标准：

    • 预先存在的周围神经病等级> = 1;

    • 肌酐清除率（CRCL）必须> 30和<60 ml/min

      • 对于此计算，请使用Cockcroft-Gault公式

    • 听力损失的历史，被定义为：

      • 现有助听器或
      • > = = 25分贝在临床上指示的预处理听力测试中的2个连续频率上移动
• Zubrod Eastern合作肿瘤学集团（ECOG）在注册前30天内的表现状态为0-1
• 全血细胞（WBC）> = 2000个细胞/mm^3（在注册前30天内）
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1,500个单元/mm^3（在注册前30天内）
• 血小板> = 100,000单元/mm^3（在注册前30天内）
• 血红蛋白> = 9.0 g/dL（在注册前30天内）；注意：输血的使用是可以接受的
• 肌酐清除率（CRCL）> 30 mL/min（在注册前30天内）
• 总胆红素= <1.5 x正常（ULN）的上限（吉尔伯特综合症患者除外，胆红素总<3.0 mg/dL）（在注册前30天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）= <2.5 x ULN（在注册前30天内）
• 对于有潜力的儿童妇女（例如子宫存在和月经），在注册前14天内进行了血清妊娠阴性检查。生育潜力（WOCBP）的妇女被定义为任何经历过初任且未接受手术灭菌的女性（子宫切除术或双侧卵巢切除术）或绝经后的女性。在没有其他生物学或生理原因的情况下，更年期在临床上被定义为45岁以上女性的12个月闭经。此外，55岁以下的女性必须具有记录的血清卵泡刺激激素（FSH）水平小于40 miU/ml
• 患者必须在研究入学之前提供针对特定研究的知情同意
• 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染了有效的抗逆转录病毒疗法患者，在6个月内无法检测到的病毒载量，CD4 T细胞计数> = 200在此试验中有资格进行该试验。进入协议不需要测试
• 乙型肝炎或C感染史的患者如果没有可检测到的病毒负荷，则符合条件
• 愿意在治疗期间以及最后一次剂量M3814（peposertib）使用高效避孕药来为男性和女性生育潜力和女性使用；此纳入是必要的，因为这项研究中的治疗可能是明显的变性
• 患者必须能够吞下全平板电脑

排除标准：

• 远处（宫颈淋巴结和颈部组织）转移性疾病的确切临床或放射学证据
• 未知主要部位起源颈部癌
• 如果患者在医学上可以手术，并且原发性肿瘤的切除在技术上可被口腔或头颈癌的外科手术专科医师认为是可行的，则将口腔癌患者排除在参与之外。

• 原发性和淋巴结疾病的总切除；这包括扁桃体切除术，主要部位的局部切除和淋巴结切除，可去除所有临床和射线照相疾病

  • 注意：Recist的患者，版本（v。）1.1颈部或主要部位可评估的剩余癌症仍有资格
• 除非疾病至少3年，否则先前的浸润性恶性肿瘤（除非乳腺癌，口腔或子宫颈的原位，口腔或子宫颈除外，口腔或子宫颈除外）
• 对研究癌症进行的全身化疗；请注意，如果不在= <3年之内，则可以允许对不同癌症进行化疗
• 先前对研究癌症区域的放疗，这将导致放射治疗领域重叠

• 严重的，主动的合并症定义如下：

  • 骨髓移植和器官移植的病史，包括同种异体干细胞移植；
  • 不稳定的心绞痛需要在过去6个月中住院；
  • 纽约心脏协会功能分类III/IV（注意：具有已知病史或心脏疾病症状的患者，或使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。） ;
  • 在过去6个月内的心肌梗塞；
  • 持续的3-4级（不良事件的常见术语标准[CTCAE]版本5.0），尽管通过重复测试表明，但无法逆转的电解质异常；
  • 与症状相关和/或需要在注册时需要抗生素疗法的持续活动感染（不包括无症状细菌，生殖器疱疹' target='_blank'>生殖器疱疹，口腔疱疹，鹅口疮，细菌性阴道病，阴道念珠菌病，局部抗fifungungans）
• 如果适用，怀孕和护理女性
• 同时使用质子泵抑制剂（或治疗前5天无法停止）
• 注册前28天内接收实时疫苗接种
• 在研究治疗之前，无法停止使用CYP3A4/5或CYP2C19的抑制剂，诱导剂或敏感底物的药物或物质
• Fridericia的校正公式（QTCF）>男性450毫秒，女性> 470毫秒