• 钠成像的整个大脑的能量失调[时间范围：0-12个月]
  评估整个大脑中通过23NA MRI定量的总细胞内和细胞外钠的水平。
• 磷光谱法的运动感觉区域（MSR）的能量失调[时间范围：0-12个月]
  评估通过31p MRS测量的ATP和PCR浓度在左MSR上的体素中
• 带扩散加权光谱的运动感官区域的能量失调[时间范围：0-12个月]
  通过DW-MRS测量的TCR（CR + PCR）的ADC的评估，以左MSR为中心的体素。
• 24个月后，MSR的神经变性[时间范围：0-24个月]
  24个月后的神经变性将通过以下参数的测量值进行评估：24个月后MSR皮质厚度的评估以及研究进入和用FreeSurfer测量的24个月之间的MSR皮质厚度的相对变化（https：//surfer.nmr.mgh。 Harvard.edu）。

• 能量失调的患者特异性概况[时间范围：0-12个月]
  将在整个大脑中用23NA MRI评估患者和对照组之间的MRI衍生能量失调指标，并在MSR中使用23NA MRI，31p MRS和DW-MRS评估。
• 皮质脱髓鞘和透明化[时间范围：0-12个月]
  研究进入时的皮质脱髓鞘将通过横截面皮质磁化转移比（MTR）来测量，并且在12个月后将评估12个月后的皮质再生。
• 随着时间的推移神经轴损伤[时间范围：0-12-24个月]
  早期轴突损伤将通过Noddi衍生的指标进行量化
• 大脑连通性的功能变化[时间范围：0-12-24个月]
  研究进入时的大脑连通性的变化以及12和24个月后，将通过静止状态功能MRI来衡量
• 组织损伤的血清标记[时间范围：0-12-24个月]
  血清神经丝（在研究入口和12和24个月时测量）将用作急性和慢性神经元病变的生物标志物
• 身体和认知功能障碍[时间范围：0-12-24个月]
  神经障碍将由EDSS评估
• 身体和认知功能障碍[时间范围：0-12-24个月]
  神经障碍将由MFI评估
• 身体和认知功能障碍[时间范围：0-12-24个月]
  神经障碍将通过BICAM评估

在多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症（MS）中，对临床障碍的主要决定因素导致不可逆的神经轴变性的事件序列尚不清楚。最近，神经元能量功能障碍在驱动轴突变性中的关键作用已突出显示。在炎症和髓磷脂破坏引发的神经元损伤途径中，多种自适应变化将神经元变化为“虚拟缺氧”的临时疾病，其特征是能量需求和供应之间的不匹配。如果这种能量失调的条件不会在适当的时间窗口内逆转，则神经元进入不可逆的轴突变性。

关于早期能量失调和神经退行性之间关系的两个关键问题仍未得到答复：

i）在给定时间点测量的脑能量功能障碍是否可以预测随后的神经退行性发生； ii）在遭受结构性损害之前，神经元在多长时间和多长时间可以承受这种“虚拟缺氧”。

跟踪MS的“能量签名”并定义其与不可逆损害的时间距离对于开发神经保护疗法至关重要。最新的创新磁共振（MR）基于基于的基于钠（23NA）MRI，磷磷酸磷酸磷酸（23NA）MR Spectrospopicy（Phosphorus MR Spectrospopicy）的优化（磷） 31p-Mrs）和扩散加权1H MRS（DW-MRS）允许在MS中产生有关细胞能量失调的有希望的体内数据。

该项目的主要目的是探索能量失调的MR衍生指标是否预测了2年来长期发展的皮质神经变性的MR衍生参数，如皮质萎缩所反映。为了解决这个关键问题，研究人员将使用与高级MRI序列相关的23NA MRI，31p MRS和DW-MR的组合，以探索感觉运动区域中的能量失调，以及在24个月后在同一区域的皮质萎缩的测量40例复发或进行性MS和15年龄和性别匹配的健康对照的患者。

研究人员还将测试在研究进入时能量失调的MR衍生指标是否在横截面和纵向上与：i）全球皮质萎缩； ii）由能量失调的条件引起的功能性皮质重组，该状态在结构损伤的发生之前； iii）皮质脱髓鞘和透明度； iv）临床，神经心理学和生物学措施。

1.研究理由

1.1能量失调是MS神经退行性生理病理学的关键过程

已经提出了几种机制在多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症（MS）的神经退行性生理病理学中起主要作用，其中：炎性脱髓鞘，兴奋性毒性，氧化应激和离子通道功能障碍。这些机制中的每一种都可能与诱导能量失调有关。此外，早期神经元能量衰竭可能在轴突变性中起关键作用的观念越来越得到认可。在这些生理条件下，髓鞘完整性不仅允许有效地传导动作电位，而且还可以通过确保正确量的细胞能量来维持神经元存活的环境。

在髓磷脂破坏和炎症之后，多种自适应变化迫使神经元进入“虚拟缺氧”的临时状态。实际上，轴突覆盖范围的丢失决定了沿轴突的VGSC重新分布和NAV1.2的重新表达。

此外，脱髓鞘会沿受损的轴突诱导线粒体增殖，并进行多功能复合物，以支撑钠/钾泵。这些补偿机制最初克服了脱髓鞘引起的传导块，但是在这种情况下，跨膜电化学梯度以增加的能源需求成本维持。

这种补充能量需求导致能量需求和供应之间的抗序列，称为“神经元虚拟缺氧”。在MS中，炎症环境会恶化，这会影响线粒体功能，并与细胞结构变形有关。这种能量功能障碍的条件可能在疾病的第一阶段可逆，但如果在一定时间后不逆转，它会诱导以线粒体功能故障，自由基产生和钠/钾ATPase功能障碍为特征的级联反应。离子泵功能障碍诱导细胞间钠的积累，而Na+/Ca2+泵的钙通量反转。钙细胞内流入最终导致不可逆的神经元变性。因此，识别体内神经元能量功能障碍的早期阶段，开始神经轴突死亡，并了解其与可逆神经元变性的时间关系对于旨在恢复这种退化过程并维持长期神经元完整性的疗法的发展至关重要。

1.2成像能量失调：艺术状态

在过去几年的创新技术基于磁共振（MR）的优化中，例如钠MRI（23NA），磷光谱法（31p-MRI）和扩散加权光谱（DW-MRS），已使有希望的数据产生这可以阐明MS中能量失调的初始阶段的不同方面。

使用23NA MRI的几项研究表明，MS患者大脑中总钠的浓度增加，这与临床障碍有关。最近，已经提出了更复杂的技术来量化23NA浓度，例如“三重量子过滤（TQF）成像”，该技术允许细胞内和细胞外钠之间的分化，从而在能量失调的早期阶段提供了独特的信息。由于23NA MRI的敏感性相对较弱，因此高场MRI特别适合TQF。 Matilde Inglese教授的负责人最近在MS中应用了7种TESLA TQF成像，表明与健康志愿者相比，疾病复发/恢复形式（RR-MS）的患者具有增加的细胞内钠浓度。这反映了Na+ K+ ATPase功能障碍的结果，这反映了23NA的病理内积累。

31-MR允许直接测量磷酸氨酸（PCR）和三磷酸腺苷（ATP）的浓度，这是细胞的主要能量货币。 3T处的31p-MR已表明，与健康对照相比，MS患者在正常的白质中的PCR水平较高。 21p-MRS还表明，RR-MS的β-ATP百分比更高，进行性形式较低，反映了该疾病早期阶段的“相对较高的能量状态”，逐渐减少了渐进阶段，为轴突变性。

通过在7T处成功生成31p-MRS数据，已经达到了重要的技术过程。

DW-MR提供了肌酸（CR） + PCR扩散特性的体内测量。在最近使用DW-MRS在3T处使用DW-MRS的研究，研究人员发现，与健康对照组相比，正常同样的白质和MS患者的丘脑的Cr+PCR扩散率降低，这反映了神经元和神经胶质细胞中保留的能量的降低。 。两个替代假设可以解释CR+PCR扩散率的降低：肌酸的细胞内转运改变，特别是从少突胶质细胞到神经元之间从一个到另一个到另一个神经元的变化，或者由于肌酸激酶B的功能变化而导致的PCR消耗降低。

总体而言，这些结果证实了将这些不同技术（23NA MRI，31pmrs和DW-MRS）相结合的强大潜力，以获取有关致病性级联反应的各个方面的创新信息，将能量失调与MS中的神经轴突变性联系起来。

2.目标

2.1主要目标

该项目的主要目的是探索RR-MS和PMS患者24个月后24个月后，MRI衍生参数反映了运动入口时的能量失调（MSR）的能量失调，而在24个月后，MSR的神经变性参数与健康的志愿者相比，通过23NA定量MRI，31p-MR和DW-MRS以及皮质厚度的测量结合。

2.2次要目标

这项研究的次要目标将是：

（i）比较研究入门时患者和对照组之间能量失调和对照组之间的能量失调的指标。

（ii）定义研究进入时能量失调和皮质脱髓鞘的MRI衍生指标以及12个月后的皮质髓鞘化之间的相关性。

（iii）研究研究进入时皮质23NA MRI与24个月内皮质体积的演变之间的相关性。

（iv）研究能量失调和早期轴突损伤的MRI衍生指标与整个大脑和MSR中的轴突树突密度及轴突损伤之间的相关性：1）在研究进入时； 2）在24个月的随访期间。

（v）研究能量失调的MRI衍生指标与研究进入时大脑连接性的变化（在12和24个月）之间的关系。

（vi）建立在研究入口时（12和24个月）测量的MRI衍生指标与血清神经丝之间的相关性。

（vii）在研究进入和24个月时，建立了能量失调对临床残疾和认知功能障碍的MRI衍生指标对临床残疾和认知功能障碍的贡献。

3.研究项目的概念

3.1研究类型

这是一个具有生理病理学目的（无涉及健康产品）的人类的单中心研究项目，其持续时间为24个月，其目的是探索能量失调在神经变性中的作用，这是患者临床进展的主要病理底物与MS。我们的目的是使用成像方法与临床，认知和生物学测试的组合，研究MS患者的能量功能障碍与神经轴损伤之间的关系。

鉴于研究中使用的技术涉及对比剂的注射成像方法，因此该研究将被归类为1类介入研究。

3.2研究方法

这是一项非随机，受控的开放标签临床放射学研究。

将从圣坦医院神经病学系和皮蒂·萨尔佩特里尔医院神经系统病理学系中选择患者。他们将在咨询期间收到有关研究的第一条信息，并且可以在此派遣信息表。

健康的志愿者将从Pitié-Salpêtrière医院的临床研究中心（CIC）的志愿者中选出。

所有参与者将被包括在大脑和脊柱研究所（ICM）-Pitié -Salpêtrière医院。

将研究一组RR-MS（n = 20）和进行性（PP-MS或SP-MS，n = 20）患者，并将其与一组健康志愿者（n = 15），年龄和性别匹配的患者进行比较（但在患者和对照组之间没有1：1的匹配）。将40名患者的样本与15位健康志愿者的样本相匹配的选择是基于计算使用多变量线性回归模型，计算检测评估标准的小组间差异所需的观测值数量。

每个患者和健康的志愿者将进行四次访问：

访问1（包含访问）-D0：ICM（CIC/CENIR）（30分钟临床访问 + 65分钟3 T MRI）

• 信息，包含/排除标准的验证，知情同意书的签名
• 神经学评估（EDSS，MRC分数）和疲劳测试（MFIS，Jamar液压手工测力计）评估身体损害的水平
• 神经心理学测试（BICAMS）评估认知障碍的水平
• 所有育龄妇女的怀孕测试
• 3T MRI-仅针对患者注射gadolinium（有关给药程序，请参见8.1） - 带有DW -MRS序列，以量化以MSR为中心的体素的TCR ET NAA（N-乙酰基天冬氨酸）的扩散率，并具有用于体积，结构和结构和结构和结构和结构和结构和结构和结构和结构和结构和结构和结构和结构和结构的序列功能分析（65分钟）
• 血液采样（4 mL）以寻找神经丝作为神经退行性的生物标记。

访问2-M1：Neurospin（法国Gif-Sur-Yvette的Saclay Cea Center）（120分钟）

• 所有育龄妇女的尿妊娠试验
• 7T MRI包括全脑23NA MRI和31便士MRS，以MSR Voxel进行钠，ATP和PCR定量（1H40min）

访问3-M12：ICM（CIC/CENIR）（15分钟临床访问 + 65分钟3 T MRI）

• 神经学评估（EDSS，MRC分数）和疲劳测试（MFIS，Jamar液压手工测力计）评估身体损害的水平
• 所有育龄妇女的怀孕测试
• 3T MRI-仅使用V1的相同方案与患者的gadolin摄取（有关给药程序，请参见8.1） - 使用DW -MRS序列来量化中心的MSR和MSR上的体素的TCR ET NAA（N-乙酰基天冬氨酸）的扩散率用于体积，结构和功能分析的序列（65分钟）
• 血液采样（4 mL）以寻找神经丝作为神经退行性的生物标记。

访问4- M24：ICM（CIC/CENIR）（30分钟临床访问 + 65分钟3 T MRI）

• 神经学评估（EDSS，MRC分数）和疲劳测试（MFIS，Jamar液压手工测力计）评估身体损害的水平
• 神经心理学测试（BICAMS）评估认知障碍的水平
• 所有育龄妇女的怀孕测试
• 3T MRI-仅使用V1的相同方案与患者的gadolin摄取（有关给药程序，请参见8.1） - 使用DW -MRS序列来量化中心的MSR和MSR上的体素的TCR ET NAA（N-乙酰基天冬氨酸）的扩散率用于体积，结构和功能分析的序列（65分钟）
• 血液采样（4 mL）以寻找神经丝作为神经退行性的生物标记。

• MS患者
  20种复发和20个进行性MS患者
  干预：诊断测试：能量功能障碍的成像
• 健康控制
  15年龄和性别匹配的健康对照
  干预：诊断测试：能量功能障碍的成像

MS的纳入标准：

1. 疾病持续时间不到10年的RR-MS患者：

   • 18 - 55年
   • 根据2017年修订的麦当劳标准，临床定义的RR-MS（MS Diagnostic标准2017）
   • 疾病持续时间<10年
   • 能够理解研究目标和过程细节，并签署知情同意的能力
   • 隶属于法国国家健康保险，全民医疗保险（CMU）或任何同等学历

2. 少于10年的进行性MS（初级或次要）患者：

   • 18 - 55年
   • 根据2017年修订的麦当劳标准，临床定义的进行性MS
   • 从渐进阶段开始的疾病持续时间<10年
   • 能够理解研究目标和过程细节，并签署知情同意的能力
   • 隶属于法国国家健康保险，全民医疗保险（CMU）或任何同等学历

健康对照的纳入标准：

• 18 - 55年（与患者匹配）
• 没有已知的一般病理
• 能够理解研究目标和过程细节，并签署知情同意的能力
• 隶属于法国国家健康保险，全民医疗保险（CMU）或任何同等学历

MS的排除标准：

• 怀孕或母乳喂养的女人
• 最后输注环磷酰胺，米托氨基酮或甲基丙酮酮在纳入之前不到1个月
• 最后一次临床复发不到一个月才包含
• 严重的心脏，肺，肝，血液学肾脏，胃肠道疾病或癌症
• MRI的禁忌症：幽闭恐惧症，速度制造商植入物，任何手术铁磁夹，眼植入物，任何人工或颅内金属碎片，任何能够浓缩透射率植入物或脑刺激器的金属物体，任何能够浓缩放射线型植入物，任何刺激剂，任何纹身刺激器，面部，肾功能衰竭（注射Gadolinium注射的排除标准）患者不愿意告知MRI检查中偶然发现的任何可能的脑畸形
• 严重的肾功能衰竭（肌酐<30ml/min的清除）
• 对Gadolinium盐的过敏反应的史
• 任何其他慢性神经系统疾病
• 法律剥夺自由或行政决定的人
• 法律保护的人

健康控制的排除标准：

• 怀孕或母乳喂养的女人
• 严重的心脏，肺，肝，血液学肾脏，胃肠道疾病或癌症
• MRI的禁忌症：幽闭恐惧症，Pace-Maker植入物，任何手术磁夹，眼植入物，任何眼内或颅内金属碎片，任何能够浓缩放射性植入场，耳蜗植入物，心脏或大脑刺激器，任何纹身的金属物体，任何金属物体，脸
• 不愿意告知在MRI检查中偶然发现的任何可能的脑畸形
• 相关的慢性神经系统疾病
• 法律剥夺自由或行政决定的人
• 法律保护的人

• 钠成像的整个大脑的能量失调[时间范围：0-12个月]
  评估整个大脑中通过23NA MRI定量的总细胞内和细胞外钠的水平。
• 磷光谱法的运动感觉区域（MSR）的能量失调[时间范围：0-12个月]
  评估通过31p MRS测量的ATP和PCR浓度在左MSR上的体素中
• 带扩散加权光谱的运动感官区域的能量失调[时间范围：0-12个月]
  通过DW-MRS测量的TCR（CR + PCR）的ADC的评估，以左MSR为中心的体素。
• 24个月后，MSR的神经变性[时间范围：0-24个月]
  24个月后的神经变性将通过以下参数的测量值进行评估：24个月后MSR皮质厚度的评估以及研究进入和用FreeSurfer测量的24个月之间的MSR皮质厚度的相对变化（https：//surfer.nmr.mgh。 Harvard.edu）。

• 能量失调的患者特异性概况[时间范围：0-12个月]
  将在整个大脑中用23NA MRI评估患者和对照组之间的MRI衍生能量失调指标，并在MSR中使用23NA MRI，31p MRS和DW-MRS评估。
• 皮质脱髓鞘和透明化[时间范围：0-12个月]
  研究进入时的皮质脱髓鞘将通过横截面皮质磁化转移比（MTR）来测量，并且在12个月后将评估12个月后的皮质再生。
• 随着时间的推移神经轴损伤[时间范围：0-12-24个月]
  早期轴突损伤将通过Noddi衍生的指标进行量化
• 大脑连通性的功能变化[时间范围：0-12-24个月]
  研究进入时的大脑连通性的变化以及12和24个月后，将通过静止状态功能MRI来衡量
• 组织损伤的血清标记[时间范围：0-12-24个月]
  血清神经丝（在研究入口和12和24个月时测量）将用作急性和慢性神经元病变的生物标志物
• 身体和认知功能障碍[时间范围：0-12-24个月]
  神经障碍将由EDSS评估
• 身体和认知功能障碍[时间范围：0-12-24个月]
  神经障碍将由MFI评估
• 身体和认知功能障碍[时间范围：0-12-24个月]
  神经障碍将通过BICAM评估

在多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症（MS）中，对临床障碍的主要决定因素导致不可逆的神经轴变性的事件序列尚不清楚。最近，神经元能量功能障碍在驱动轴突变性中的关键作用已突出显示。在炎症和髓磷脂破坏引发的神经元损伤途径中，多种自适应变化将神经元变化为“虚拟缺氧”的临时疾病，其特征是能量需求和供应之间的不匹配。如果这种能量失调的条件不会在适当的时间窗口内逆转，则神经元进入不可逆的轴突变性。

关于早期能量失调和神经退行性之间关系的两个关键问题仍未得到答复：

i）在给定时间点测量的脑能量功能障碍是否可以预测随后的神经退行性发生； ii）在遭受结构性损害之前，神经元在多长时间和多长时间可以承受这种“虚拟缺氧”。

跟踪MS的“能量签名”并定义其与不可逆损害的时间距离对于开发神经保护疗法至关重要。最新的创新磁共振（MR）基于基于的基于钠（23NA）MRI，磷磷酸磷酸磷酸（23NA）MR Spectrospopicy（Phosphorus MR Spectrospopicy）的优化（磷） 31p-Mrs）和扩散加权1H MRS（DW-MRS）允许在MS中产生有关细胞能量失调的有希望的体内数据。

该项目的主要目的是探索能量失调的MR衍生指标是否预测了2年来长期发展的皮质神经变性的MR衍生参数，如皮质萎缩所反映。为了解决这个关键问题，研究人员将使用与高级MRI序列相关的23NA MRI，31p MRS和DW-MR的组合，以探索感觉运动区域中的能量失调，以及在24个月后在同一区域的皮质萎缩的测量40例复发或进行性MS和15年龄和性别匹配的健康对照的患者。

研究人员还将测试在研究进入时能量失调的MR衍生指标是否在横截面和纵向上与：i）全球皮质萎缩； ii）由能量失调的条件引起的功能性皮质重组，该状态在结构损伤的发生之前； iii）皮质脱髓鞘和透明度； iv）临床，神经心理学和生物学措施。

1.研究理由

1.1能量失调是MS神经退行性生理病理学的关键过程

已经提出了几种机制在多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症（MS）的神经退行性生理病理学中起主要作用，其中：炎性脱髓鞘，兴奋性毒性，氧化应激和离子通道功能障碍。这些机制中的每一种都可能与诱导能量失调有关。此外，早期神经元能量衰竭可能在轴突变性中起关键作用的观念越来越得到认可。在这些生理条件下，髓鞘完整性不仅允许有效地传导动作电位，而且还可以通过确保正确量的细胞能量来维持神经元存活的环境。

在髓磷脂破坏和炎症之后，多种自适应变化迫使神经元进入“虚拟缺氧”的临时状态。实际上，轴突覆盖范围的丢失决定了沿轴突的VGSC重新分布和NAV1.2的重新表达。

此外，脱髓鞘会沿受损的轴突诱导线粒体增殖，并进行多功能复合物，以支撑钠/钾泵。这些补偿机制最初克服了脱髓鞘引起的传导块，但是在这种情况下，跨膜电化学梯度以增加的能源需求成本维持。

这种补充能量需求导致能量需求和供应之间的抗序列，称为“神经元虚拟缺氧”。在MS中，炎症环境会恶化，这会影响线粒体功能，并与细胞结构变形有关。这种能量功能障碍的条件可能在疾病的第一阶段可逆，但如果在一定时间后不逆转，它会诱导以线粒体功能故障，自由基产生和钠/钾ATPase功能障碍为特征的级联反应。离子泵功能障碍诱导细胞间钠的积累，而Na+/Ca2+泵的钙通量反转。钙细胞内流入最终导致不可逆的神经元变性。因此，识别体内神经元能量功能障碍的早期阶段，开始神经轴突死亡，并了解其与可逆神经元变性的时间关系对于旨在恢复这种退化过程并维持长期神经元完整性的疗法的发展至关重要。

1.2成像能量失调：艺术状态

在过去几年的创新技术基于磁共振（MR）的优化中，例如钠MRI（23NA），磷光谱法（31p-MRI）和扩散加权光谱（DW-MRS），已使有希望的数据产生这可以阐明MS中能量失调的初始阶段的不同方面。

使用23NA MRI的几项研究表明，MS患者大脑中总钠的浓度增加，这与临床障碍有关。最近，已经提出了更复杂的技术来量化23NA浓度，例如“三重量子过滤（TQF）成像”，该技术允许细胞内和细胞外钠之间的分化，从而在能量失调的早期阶段提供了独特的信息。由于23NA MRI的敏感性相对较弱，因此高场MRI特别适合TQF。 Matilde Inglese教授的负责人最近在MS中应用了7种TESLA TQF成像，表明与健康志愿者相比，疾病复发/恢复形式（RR-MS）的患者具有增加的细胞内钠浓度。这反映了Na+ K+ ATPase功能障碍的结果，这反映了23NA的病理内积累。

31-MR允许直接测量磷酸氨酸（PCR）和三磷酸腺苷（ATP）的浓度，这是细胞的主要能量货币。 3T处的31p-MR已表明，与健康对照相比，MS患者在正常的白质中的PCR水平较高。 21p-MRS还表明，RR-MS的β-ATP百分比更高，进行性形式较低，反映了该疾病早期阶段的“相对较高的能量状态”，逐渐减少了渐进阶段，为轴突变性。

通过在7T处成功生成31p-MRS数据，已经达到了重要的技术过程。

DW-MR提供了肌酸（CR） + PCR扩散特性的体内测量。在最近使用DW-MRS在3T处使用DW-MRS的研究，研究人员发现，与健康对照组相比，正常同样的白质和MS患者的丘脑的Cr+PCR扩散率降低，这反映了神经元和神经胶质细胞中保留的能量的降低。 。两个替代假设可以解释CR+PCR扩散率的降低：肌酸的细胞内转运改变，特别是从少突胶质细胞到神经元之间从一个到另一个到另一个神经元的变化，或者由于肌酸激酶B的功能变化而导致的PCR消耗降低。

总体而言，这些结果证实了将这些不同技术（23NA MRI，31pmrs和DW-MRS）相结合的强大潜力，以获取有关致病性级联反应的各个方面的创新信息，将能量失调与MS中的神经轴突变性联系起来。

2.目标

2.1主要目标

该项目的主要目的是探索RR-MS和PMS患者24个月后24个月后，MRI衍生参数反映了运动入口时的能量失调（MSR）的能量失调，而在24个月后，MSR的神经变性参数与健康的志愿者相比，通过23NA定量MRI，31p-MR和DW-MRS以及皮质厚度的测量结合。

2.2次要目标

这项研究的次要目标将是：

（i）比较研究入门时患者和对照组之间能量失调和对照组之间的能量失调的指标。

（ii）定义研究进入时能量失调和皮质脱髓鞘的MRI衍生指标以及12个月后的皮质髓鞘化之间的相关性。

（iii）研究研究进入时皮质23NA MRI与24个月内皮质体积的演变之间的相关性。

（iv）研究能量失调和早期轴突损伤的MRI衍生指标与整个大脑和MSR中的轴突树突密度及轴突损伤之间的相关性：1）在研究进入时； 2）在24个月的随访期间。

（v）研究能量失调的MRI衍生指标与研究进入时大脑连接性的变化（在12和24个月）之间的关系。

（vi）建立在研究入口时（12和24个月）测量的MRI衍生指标与血清神经丝之间的相关性。

（vii）在研究进入和24个月时，建立了能量失调对临床残疾和认知功能障碍的MRI衍生指标对临床残疾和认知功能障碍的贡献。

3.研究项目的概念

3.1研究类型

这是一个具有生理病理学目的（无涉及健康产品）的人类的单中心研究项目，其持续时间为24个月，其目的是探索能量失调在神经变性中的作用，这是患者临床进展的主要病理底物与MS。我们的目的是使用成像方法与临床，认知和生物学测试的组合，研究MS患者的能量功能障碍与神经轴损伤之间的关系。

鉴于研究中使用的技术涉及对比剂的注射成像方法，因此该研究将被归类为1类介入研究。

3.2研究方法

这是一项非随机，受控的开放标签临床放射学研究。

将从圣坦医院神经病学系和皮蒂·萨尔佩特里尔医院神经系统病理学系中选择患者。他们将在咨询期间收到有关研究的第一条信息，并且可以在此派遣信息表。

健康的志愿者将从Pitié-Salpêtrière医院的临床研究中心（CIC）的志愿者中选出。

所有参与者将被包括在大脑和脊柱研究所（ICM）-Pitié -Salpêtrière医院。

将研究一组RR-MS（n = 20）和进行性（PP-MS或SP-MS，n = 20）患者，并将其与一组健康志愿者（n = 15），年龄和性别匹配的患者进行比较（但在患者和对照组之间没有1：1的匹配）。将40名患者的样本与15位健康志愿者的样本相匹配的选择是基于计算使用多变量线性回归模型，计算检测评估标准的小组间差异所需的观测值数量。

每个患者和健康的志愿者将进行四次访问：

访问1（包含访问）-D0：ICM（CIC/CENIR）（30分钟临床访问 + 65分钟3 T MRI）

• 信息，包含/排除标准的验证，知情同意书的签名
• 神经学评估（EDSS，MRC分数）和疲劳测试（MFIS，Jamar液压手工测力计）评估身体损害的水平
• 神经心理学测试（BICAMS）评估认知障碍的水平
• 所有育龄妇女的怀孕测试
• 3T MRI-仅针对患者注射gadolinium（有关给药程序，请参见8.1） - 带有DW -MRS序列，以量化以MSR为中心的体素的TCR ET NAA（N-乙酰基天冬氨酸）的扩散率，并具有用于体积，结构和结构和结构和结构和结构和结构和结构和结构和结构和结构和结构和结构和结构和结构的序列功能分析（65分钟）
• 血液采样（4 mL）以寻找神经丝作为神经退行性的生物标记。

访问2-M1：Neurospin（法国Gif-Sur-Yvette的Saclay Cea Center）（120分钟）

• 所有育龄妇女的尿妊娠试验
• 7T MRI包括全脑23NA MRI和31便士MRS，以MSR Voxel进行钠，ATP和PCR定量（1H40min）

访问3-M12：ICM（CIC/CENIR）（15分钟临床访问 + 65分钟3 T MRI）

• 神经学评估（EDSS，MRC分数）和疲劳测试（MFIS，Jamar液压手工测力计）评估身体损害的水平
• 所有育龄妇女的怀孕测试
• 3T MRI-仅使用V1的相同方案与患者的gadolin摄取（有关给药程序，请参见8.1） - 使用DW -MRS序列来量化中心的MSR和MSR上的体素的TCR ET NAA（N-乙酰基天冬氨酸）的扩散率用于体积，结构和功能分析的序列（65分钟）
• 血液采样（4 mL）以寻找神经丝作为神经退行性的生物标记。

访问4- M24：ICM（CIC/CENIR）（30分钟临床访问 + 65分钟3 T MRI）

• 神经学评估（EDSS，MRC分数）和疲劳测试（MFIS，Jamar液压手工测力计）评估身体损害的水平
• 神经心理学测试（BICAMS）评估认知障碍的水平
• 所有育龄妇女的怀孕测试
• 3T MRI-仅使用V1的相同方案与患者的gadolin摄取（有关给药程序，请参见8.1） - 使用DW -MRS序列来量化中心的MSR和MSR上的体素的TCR ET NAA（N-乙酰基天冬氨酸）的扩散率用于体积，结构和功能分析的序列（65分钟）
• 血液采样（4 mL）以寻找神经丝作为神经退行性的生物标记。

• MS患者
  20种复发和20个进行性MS患者
  干预：诊断测试：能量功能障碍的成像
• 健康控制
  15年龄和性别匹配的健康对照
  干预：诊断测试：能量功能障碍的成像

MS的纳入标准：

1. 疾病持续时间不到10年的RR-MS患者：

   • 18 - 55年
   • 根据2017年修订的麦当劳标准，临床定义的RR-MS（MS Diagnostic标准2017）
   • 疾病持续时间<10年
   • 能够理解研究目标和过程细节，并签署知情同意的能力
   • 隶属于法国国家健康保险，全民医疗保险（CMU）或任何同等学历

2. 少于10年的进行性MS（初级或次要）患者：

   • 18 - 55年
   • 根据2017年修订的麦当劳标准，临床定义的进行性MS
   • 从渐进阶段开始的疾病持续时间<10年
   • 能够理解研究目标和过程细节，并签署知情同意的能力
   • 隶属于法国国家健康保险，全民医疗保险（CMU）或任何同等学历

健康对照的纳入标准：

• 18 - 55年（与患者匹配）
• 没有已知的一般病理
• 能够理解研究目标和过程细节，并签署知情同意的能力
• 隶属于法国国家健康保险，全民医疗保险（CMU）或任何同等学历

MS的排除标准：

• 怀孕或母乳喂养的女人
• 最后输注环磷酰胺，米托氨基酮或甲基丙酮酮在纳入之前不到1个月
• 最后一次临床复发不到一个月才包含
• 严重的心脏，肺，肝，血液学肾脏，胃肠道疾病或癌症
• MRI的禁忌症：幽闭恐惧症，速度制造商植入物，任何手术铁磁夹，眼植入物，任何人工或颅内金属碎片，任何能够浓缩透射率植入物或脑刺激器的金属物体，任何能够浓缩放射线型植入物，任何刺激剂，任何纹身刺激器，面部，肾功能衰竭（注射Gadolinium注射的排除标准）患者不愿意告知MRI检查中偶然发现的任何可能的脑畸形
• 严重的肾功能衰竭（肌酐<30ml/min的清除）
• 对Gadolinium盐的过敏反应的史
• 任何其他慢性神经系统疾病
• 法律剥夺自由或行政决定的人
• 法律保护的人

健康控制的排除标准：

• 怀孕或母乳喂养的女人
• 严重的心脏，肺，肝，血液学肾脏，胃肠道疾病或癌症
• MRI的禁忌症：幽闭恐惧症，Pace-Maker植入物，任何手术磁夹，眼植入物，任何眼内或颅内金属碎片，任何能够浓缩放射性植入场，耳蜗植入物，心脏或大脑刺激器，任何纹身的金属物体，任何金属物体，脸
• 不愿意告知在MRI检查中偶然发现的任何可能的脑畸形
• 相关的慢性神经系统疾病
• 法律剥夺自由或行政决定的人
• 法律保护的人