• 毒性发生率，根据NCI CTCAE版本5 [时间范围：完成研究治疗后28天]进行评分。
  观察到的毒性将以类型（受机影响或实验室的确定），严重程度，发作时间，持续时间，可能与治疗研究和可逆性或结果相关的关系来总结。
• 最大耐受剂量（MTD）（阶段1）[时间范围：在28天治疗期间]
  将基于对剂量限制毒性（DLT）的评估。
• 临床活动（反应）（第2阶段）[时间范围：在第28天]
  从第1天开始，定义为> = 2点临床状态的2点变化。

• 临床活动的时间（反应）[时间范围：最多28天]
  定义为从治疗开始到> = = 2点临床状态的时间的时间，以7点序列量表变化
• 总生存期[时间范围：最多90天]
  定义为从任何原因开始治疗到死亡的时间
• 氧饱和改善[时间范围：最多90天]
  从治疗开始到外周毛细血管氧饱和度（SPO2）> 93％的房间空气
• SARS-COV-2分辨率[时间范围：最多90天]
  从治疗开始到首次严重急性呼吸道综合征2（SARS-COV-2），由聚合酶链反应（PCR）评估的时间。
• 住院[时间范围：最多90天]
  在开始治疗后的最初90天内被评估为是/否
• 需要机械通气[时间范围：最多90天]
  指示受试者是否需要任何时间从治疗开始到90天后的任何时间进行机械通气；评估为是/否
• 机械通气持续时间[时间范围：最多90天]
  如果受试者需要机械通气，则表示首次发生的天数；在几天内测量。
• 生命状态（活着/死亡）[时间范围：最多90天]
  生命状态将报告为是/否
• 生命状况（死亡原因）[时间范围：最多90天]
  如果重要的身份死亡，将记录死亡原因。

主要目标：

I.通过评估毒性，包括：类型，频率，严重性，归因和持续时间，评估Leflunomide与冠状病毒疾病（COVID-19）相结合时的安全性和耐受性。 （阶段1）II。确定最大耐受剂量（MTD）和推荐的左旋固醇剂量2剂量（RP2D）与SOC相结合时。 （阶段1）iii。根据每个治疗部门的临床改善（反应）率，评估Leflunomide Plus SOC（ARM 1）和安慰剂加SOC（ARM 2）的临床活动，如7点序数评估。 （第2阶段/飞行员）iv。评估Leflunomide Plus SOC（ARM 1）和安慰剂加SOC（ARM2）的安全性和耐受性。 （第2阶段/飞行员）

次要目标I.根据临床改善（响应）率，评估Leflunomide与S​​OC结合时的临床活性。 （阶段1）

ii。估计以下（第1阶段和第2阶段）：

IIA。临床改善时间（天）。 iib。时间到达房间空气（天）的外周毛细血管氧饱和度（SPO2）> 93％。

IIC。第一次sars-cov-2聚合酶链反应（PCR）（天）的时间。 IID。氧疗法的持续时间（天）。 iie。住院时间（天）。 iif。机械通气的持续时间。 IIG。所有这些都在第28天导致死亡率。测量在第1至14天，第21天和第28天的活性代谢产物Teriflunomide的槽血浆浓度，并评估Teriflunomide水平与药效生物标志物（例如病毒载荷，细胞因子，细胞因子），反应，安全性，安全性和随意药物之间的关系。 （第1阶段和第2阶段）

探索性目标

I.通过测量Leflunomide治疗前后的变化来研究炎症反应：

ia。循环细胞因子（例如，IL-6，IL-8，TNF-ALPHA，IL-12，干扰素[IFNS]和粒细胞巨噬细胞刺激因子（[GM-CSF]）。

IB。与单核细胞，T细胞和天然杀伤（NK）细胞激活相关的免疫效应细胞表型。

ii。通过通过鼻咽拭子和气管抽吸物对病毒负荷进行连续测量来评估病毒复制的动力学（如果在呼吸机上可以安全地获得）。

大纲：这是一项I期剂量降低研究，然后是II期研究。

第一阶段：患者每天在第1-14天接受口服杀菌剂（PO）一次（QD）。患者除leflunomide外还可以接受SOC药物。

第二阶段：患者被随机分为2个臂中的1个。

ARM I（Leflunomide + SOC）：患者在第1-14天接受Leflunomide PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。患者也接受SOC。

ARM II（安慰剂 + SOC）：患者在第1-14天接受安慰剂PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。患者也接受SOC。

完成研究治疗后，患者进行90天。

• 造血和淋巴样细胞肿瘤
• 恶性固体肿瘤
• 有症状的Covid-19感染实验室确认

• 其他：最佳实践
  接受护理药物
  其他名称：

  • 护理标准
  • 标准疗法
• 药物：Leflunomide
  给定po
  其他名称：

  • 阿拉瓦
  • SU101
• 药物：安慰剂管理
  给定po

• 实验：第一阶段（Leflunomide，SOC）
  患者在第1-14天接受Leflunomide PO QD。患者除leflunomide外还可以接受SOC药物。
  干预措施：

  • 其他：最佳实践
  • 药物：Leflunomide
• 实验：II期ARM I（Leflunomide，SOC）
  患者在第1-14天接受Leflunomide PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。患者也接受SOC。
  干预措施：

  • 其他：最佳实践
  • 药物：Leflunomide
  • 药物：安慰剂管理
• 安慰剂比较器：II期ARM II（安慰剂，SOC）
  患者在第1-14天接受安慰剂PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。患者也接受SOC。
  干预措施：

  • 其他：最佳实践
  • 药物：安慰剂管理

纳入标准：

• 记录了参与者和/或合法授权代表的知情同意。在适当的情况下，将根据机构准则获得同意。如果提供足够的社会心理支持，认知受损的受试者可能会参加第二阶段的部分
• SARS-COV-2感染在入学前4天内通过基于PCR的测试确认

• 根据FDA指南的严重指导，COVID-19的疾病基线严重程度，定义为：

  • 症状暗示与19009年的严重全身性疾病，其中可能包括发烧，咳嗽，喉咙痛，不适，头痛，肌肉疼痛，胃肠道症状或静止呼吸急促或呼吸痛的任何症状
  • 临床体征指示患有COVID-19的严重全身性疾病，例如呼吸速度> = 30每分钟，心率> = 125每分钟，SPO2 = <93％的海平面氧气或氧气的部分压力（PAO2）/启发的氧（FIO2）<300的比例

• 活跃的癌症需要在过去两年内进行全身治疗。受试者不应在指定的时间范围内接受以下疗法的恶性肿瘤：

  • 入学前2周内的局部放射治疗。如果相关场很小（单节点区域），则允许入学前7天
  • 入学前2周内化学疗法
  • 治疗前2周内进行大型手术
  • 自体造血干细胞在入学前12周内输注
  • 抗体疗法，嵌合抗原受体（CAR）T细胞或其他生物疗法在入学前12周内
  • 同种异体造血干细胞在入学前的16周内应视为最小间隔，并且根据研究者的判断可能更长
• 与先前的癌症治疗有关的不良事件必须恢复到= <1级或基线
• 受试者必须能够放弃全身性癌症治疗〜39天（14天治疗/安慰剂 + 14天监测 + 〜11天胆碱胺）
• 绝对嗜中性粒细胞（ANC）> = 500/mm^3（除非在协议治疗的第1天之前4天内进行，除非另有说明）
• 血小板> = 25,000/mm^3（除非另有说明）
• 总胆红素= <<1.5 x正常的上限（ULN）（除非患有吉尔伯特氏病）（除非在协议治疗的第1天之前4天内进行）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）= <2 x ULN（除非另有说明，否则请在协议治疗第1天之前的第4天内进行）
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）= <2 x ULN（除非另有说明
• 每24小时尿液测试或Cockcroft-Gault公式的肌酐清除率> = = 60 mL/min（除非在协议疗法的第1天前4天内进行）

• 在研究过程中，女性和男性的生育潜力*同意使用有效的节育方法或戒除异性恋活性的方法，直到给定给定的患者的Teriflunomide水平小于0.02 mg/L（0.02 ug/mL） leflunomide，或直到给定安慰剂的人出现无盲。在规定信息中建议的持续时间，在本研究期间，SOC药物的给药期间也应使用避孕。

  • 生育潜力被定义为未经手术灭菌（男性和女人），或者没有在> 1年（仅女性）的月经中释放月经

排除标准：

• 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的证据，至少由以下一项定义：气管插管和机械通气，由高流量鼻插管传递的氧气（加热，加热，氧气，通过强化的鼻壳以20 L的流量> 20 L /min，递送氧> = 0.5），无创阳性通气，体外膜氧合（ECMO）或呼吸衰竭的临床诊断（即，对先前的疗法之一的临床需求，但无法给予治疗治疗疗法的临床需求，在设置资源限制时）
• 冲击（由收缩压<90 mm Hg定义，或舒张压<60 mm Hg或需要加压剂）
• 多器官功能障碍/故障的证据
• 预先存在的急性或慢性肝病

• 患有固执的局部恶性肿瘤或恶性疾病的患者，包括但不限于：

  • 闷烧的骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤或单克隆性γ-具有不确定意义（MGUS）
  • 皮肤的基底或鳞状细胞癌
  • 子宫颈或乳房的原位癌
  • 偶然的组织学发现前列腺癌（使用肿瘤淋巴转移[TNM]临床分期系统）或前列腺癌的偶然组织学发现（T1A或T1B）
• 归因于研究剂的化学或生物学成分的化合物的过敏反应史
• 未充分控制的次生细菌，真菌或病毒感染
• 在调查人员的判断中，任何其他条件都会因临床研究程序的安全问题而禁忌患者参与临床研究
• 如果人类免疫缺陷病毒（HIV） - 阳性：CD4+ T细胞计数<200
• 结核病抗原阳性（例如，T-Spot测试）
• 肝转移的存在
• 胃肠道（GI）恶性肿瘤与吸收不良和无法服用胆碱胺有关的恶性肿瘤
• 类固醇，除了低剂量替代或高剂量以治疗急性症状，例如ARDS
• 在入学前的4周内，任何新的免疫抑制药物，除了用于治疗Covid-19的药物外，还可能具有免疫抑制特性
• 如果这些药物未得到研究者的批准，则包括CYP1A2诱导剂，CYP2C8抑制剂和维生素K拮抗剂的药物。允许研究者批准的CYP1A2诱导剂，CYP2C8抑制剂和维生素K拮抗剂
• 同时管理现场疫苗
• 在研究者认为的潜在参与者可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/物流有关的合规性问题）

• 毒性发生率，根据NCI CTCAE版本5 [时间范围：完成研究治疗后28天]进行评分。
  观察到的毒性将以类型（受机影响或实验室的确定），严重程度，发作时间，持续时间，可能与治疗研究和可逆性或结果相关的关系来总结。
• 最大耐受剂量（MTD）（阶段1）[时间范围：在28天治疗期间]
  将基于对剂量限制毒性（DLT）的评估。
• 临床活动（反应）（第2阶段）[时间范围：在第28天]
  从第1天开始，定义为> = 2点临床状态的2点变化。

• 临床活动的时间（反应）[时间范围：最多28天]
  定义为从治疗开始到> = = 2点临床状态的时间的时间，以7点序列量表变化
• 总生存期[时间范围：最多90天]
  定义为从任何原因开始治疗到死亡的时间
• 氧饱和改善[时间范围：最多90天]
  从治疗开始到外周毛细血管氧饱和度（SPO2）> 93％的房间空气
• SARS-COV-2分辨率[时间范围：最多90天]
  从治疗开始到首次严重急性呼吸道综合征2（SARS-COV-2），由聚合酶链反应（PCR）评估的时间。
• 住院[时间范围：最多90天]
  在开始治疗后的最初90天内被评估为是/否
• 需要机械通气[时间范围：最多90天]
  指示受试者是否需要任何时间从治疗开始到90天后的任何时间进行机械通气；评估为是/否
• 机械通气持续时间[时间范围：最多90天]
  如果受试者需要机械通气，则表示首次发生的天数；在几天内测量。
• 生命状态（活着/死亡）[时间范围：最多90天]
  生命状态将报告为是/否
• 生命状况（死亡原因）[时间范围：最多90天]
  如果重要的身份死亡，将记录死亡原因。

主要目标：

I.通过评估毒性，包括：类型，频率，严重性，归因和持续时间，评估Leflunomide与冠状病毒疾病（COVID-19）相结合时的安全性和耐受性。 （阶段1）II。确定最大耐受剂量（MTD）和推荐的左旋固醇剂量2剂量（RP2D）与SOC相结合时。 （阶段1）iii。根据每个治疗部门的临床改善（反应）率，评估Leflunomide Plus SOC（ARM 1）和安慰剂加SOC（ARM 2）的临床活动，如7点序数评估。 （第2阶段/飞行员）iv。评估Leflunomide Plus SOC（ARM 1）和安慰剂加SOC（ARM2）的安全性和耐受性。 （第2阶段/飞行员）

次要目标I.根据临床改善（响应）率，评估Leflunomide与S​​OC结合时的临床活性。 （阶段1）

ii。估计以下（第1阶段和第2阶段）：

IIA。临床改善时间（天）。 iib。时间到达房间空气（天）的外周毛细血管氧饱和度（SPO2）> 93％。

IIC。第一次sars-cov-2聚合酶链反应（PCR）（天）的时间。 IID。氧疗法的持续时间（天）。 iie。住院时间（天）。 iif。机械通气的持续时间。 IIG。所有这些都在第28天导致死亡率。测量在第1至14天，第21天和第28天的活性代谢产物Teriflunomide的槽血浆浓度，并评估Teriflunomide水平与药效生物标志物（例如病毒载荷，细胞因子，细胞因子），反应，安全性，安全性和随意药物之间的关系。 （第1阶段和第2阶段）

探索性目标

I.通过测量Leflunomide治疗前后的变化来研究炎症反应：

ia。循环细胞因子（例如，IL-6，IL-8，TNF-ALPHA，IL-12，干扰素[IFNS]和粒细胞巨噬细胞刺激因子（[GM-CSF]）。

IB。与单核细胞，T细胞和天然杀伤（NK）细胞激活相关的免疫效应细胞表型。

ii。通过通过鼻咽拭子和气管抽吸物对病毒负荷进行连续测量来评估病毒复制的动力学（如果在呼吸机上可以安全地获得）。

大纲：这是一项I期剂量降低研究，然后是II期研究。

第一阶段：患者每天在第1-14天接受口服杀菌剂（PO）一次（QD）。患者除leflunomide外还可以接受SOC药物。

第二阶段：患者被随机分为2个臂中的1个。

ARM I（Leflunomide + SOC）：患者在第1-14天接受Leflunomide PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。患者也接受SOC。

ARM II（安慰剂 + SOC）：患者在第1-14天接受安慰剂PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。患者也接受SOC。

完成研究治疗后，患者进行90天。

• 造血和淋巴样细胞肿瘤
• 恶性固体肿瘤
• 有症状的Covid-19感染实验室确认

• 其他：最佳实践
  接受护理药物
  其他名称：

  • 护理标准
  • 标准疗法
• 药物：Leflunomide
  给定po
  其他名称：

  • 阿拉瓦
  • SU101
• 药物：安慰剂管理
  给定po

• 实验：第一阶段（Leflunomide，SOC）
  患者在第1-14天接受Leflunomide PO QD。患者除leflunomide外还可以接受SOC药物。
  干预措施：

  • 其他：最佳实践
  • 药物：Leflunomide
• 实验：II期ARM I（Leflunomide，SOC）
  患者在第1-14天接受Leflunomide PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。患者也接受SOC。
  干预措施：

  • 其他：最佳实践
  • 药物：Leflunomide
  • 药物：安慰剂管理
• 安慰剂比较器：II期ARM II（安慰剂，SOC）
  患者在第1-14天接受安慰剂PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。患者也接受SOC。
  干预措施：

  • 其他：最佳实践
  • 药物：安慰剂管理

纳入标准：

• 记录了参与者和/或合法授权代表的知情同意。在适当的情况下，将根据机构准则获得同意。如果提供足够的社会心理支持，认知受损的受试者可能会参加第二阶段的部分
• SARS-COV-2感染在入学前4天内通过基于PCR的测试确认

• 根据FDA指南的严重指导，COVID-19的疾病基线严重程度，定义为：

  • 症状暗示与19009年的严重全身性疾病，其中可能包括发烧，咳嗽，喉咙痛，不适，头痛，肌肉疼痛，胃肠道症状或静止呼吸急促或呼吸痛的任何症状
  • 临床体征指示患有COVID-19的严重全身性疾病，例如呼吸速度> = 30每分钟，心率> = 125每分钟，SPO2 = <93％的海平面氧气或氧气的部分压力（PAO2）/启发的氧（FIO2）<300的比例

• 活跃的癌症需要在过去两年内进行全身治疗。受试者不应在指定的时间范围内接受以下疗法的恶性肿瘤：

  • 入学前2周内的局部放射治疗。如果相关场很小（单节点区域），则允许入学前7天
  • 入学前2周内化学疗法
  • 治疗前2周内进行大型手术
  • 自体造血干细胞在入学前12周内输注
  • 抗体疗法，嵌合抗原受体（CAR）T细胞或其他生物疗法在入学前12周内
  • 同种异体造血干细胞在入学前的16周内应视为最小间隔，并且根据研究者的判断可能更长
• 与先前的癌症治疗有关的不良事件必须恢复到= <1级或基线
• 受试者必须能够放弃全身性癌症治疗〜39天（14天治疗/安慰剂 + 14天监测 + 〜11天胆碱胺）
• 绝对嗜中性粒细胞（ANC）> = 500/mm^3（除非在协议治疗的第1天之前4天内进行，除非另有说明）
• 血小板> = 25,000/mm^3（除非另有说明）
• 总胆红素= <<1.5 x正常的上限（ULN）（除非患有吉尔伯特氏病）（除非在协议治疗的第1天之前4天内进行）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）= <2 x ULN（除非另有说明，否则请在协议治疗第1天之前的第4天内进行）
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）= <2 x ULN（除非另有说明
• 每24小时尿液测试或Cockcroft-Gault公式的肌酐清除率> = = 60 mL/min（除非在协议疗法的第1天前4天内进行）

• 在研究过程中，女性和男性的生育潜力*同意使用有效的节育方法或戒除异性恋活性的方法，直到给定给定的患者的Teriflunomide水平小于0.02 mg/L（0.02 ug/mL） leflunomide，或直到给定安慰剂的人出现无盲。在规定信息中建议的持续时间，在本研究期间，SOC药物的给药期间也应使用避孕。

  • 生育潜力被定义为未经手术灭菌（男性和女人），或者没有在> 1年（仅女性）的月经中释放月经

排除标准：

• 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的证据，至少由以下一项定义：气管插管和机械通气，由高流量鼻插管传递的氧气（加热，加热，氧气，通过强化的鼻壳以20 L的流量> 20 L /min，递送氧> = 0.5），无创阳性通气，体外膜氧合（ECMO）或呼吸衰竭的临床诊断（即，对先前的疗法之一的临床需求，但无法给予治疗治疗疗法的临床需求，在设置资源限制时）
• 冲击（由收缩压<90 mm Hg定义，或舒张压<60 mm Hg或需要加压剂）
• 多器官功能障碍/故障的证据
• 预先存在的急性或慢性肝病

• 患有固执的局部恶性肿瘤或恶性疾病的患者，包括但不限于：

  • 闷烧的骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤或单克隆性γ-具有不确定意义（MGUS）
  • 皮肤的基底或鳞状细胞癌
  • 子宫颈或乳房的原位癌
  • 偶然的组织学发现前列腺癌（使用肿瘤淋巴转移[TNM]临床分期系统）或前列腺癌的偶然组织学发现（T1A或T1B）
• 归因于研究剂的化学或生物学成分的化合物的过敏反应史
• 未充分控制的次生细菌，真菌或病毒感染
• 在调查人员的判断中，任何其他条件都会因临床研究程序的安全问题而禁忌患者参与临床研究
• 如果人类免疫缺陷病毒（HIV） - 阳性：CD4+ T细胞计数<200
• 结核病抗原阳性（例如，T-Spot测试）
• 肝转移的存在
• 胃肠道（GI）恶性肿瘤与吸收不良和无法服用胆碱胺有关的恶性肿瘤
• 类固醇，除了低剂量替代或高剂量以治疗急性症状，例如ARDS
• 在入学前的4周内，任何新的免疫抑制药物，除了用于治疗Covid-19的药物外，还可能具有免疫抑制特性
• 如果这些药物未得到研究者的批准，则包括CYP1A2诱导剂，CYP2C8抑制剂和维生素K拮抗剂的药物。允许研究者批准的CYP1A2诱导剂，CYP2C8抑制剂和维生素K拮抗剂
• 同时管理现场疫苗
• 在研究者认为的潜在参与者可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/物流有关的合规性问题）