• 血脂lipocalin-2（LCN2）[时间范围：在基线时，再灌注后2小时，ICU入院后2小时，ICU入院后24小时，然后每天到医院出院或第7天，以先到第一位的前提]
  LCN2是AKI的早期生物标志物
• 尿液Lipocalin-2（LCN2）[时间范围：在基线时，再灌注后2小时，ICU入院后2小时，ICU入院后24小时，然后每天到医院出院或第7天，以先到第一位的第一天，以每天为准]
  LCN2是AKI的早期生物标志物
• 基于SCR的KDIGO阶段第1、2或3阶段或基于缺失SCR的受试者的尿量（UO）所定义的AKI的发生率[时间范围：在研究药物管理后的前48小时内]
  由kdigo阶段定义的AKI发生率，其中阶段0没有出现AKI，而阶段1、2或3是AKI的发生。 KDIGO分期将基于SCR或基于缺失SCR的受试者的尿量输出（UO）
• 通过SCR增加或缺少SCR的受试者定义的AKI的发病率，UO减少[时间范围：ICU入院时SCR，在ICU入院后12小时，24小时36小时和48小时，然后每天到医院的一天出院或第7天，以先到者为准；或在学习药物管理后48小时每6小时至UO]
  在研究药物给药后48小时内，AKI的发生率通过SCR的增加≥0.3mg/ dL来定义；或在研究药物管理后的7天内随时增加SCR至≥1.5倍的基线；或对于缺少SCR的受试者，UO体积<0.5 mL/kg/h 6小时
• 基于SCR和/或半胱氨酸蛋白酶C的估计肾小球滤过率（EGFR）[时间范围：ICU入院时，在ICU入院后12小时，24小时36小时和48小时，然后每天出院或每天出院或一天7，以先到者为准]
  EGFR使用慢性肾脏疾病流行病学协作（CKD-EPI）方程基于SCR和/或胱抑素C计算

• 血脂lipocalin-2（LCN2）[时间范围：在基线时，再灌注后2小时，ICU入院后2小时，ICU入院后24小时，然后每天到医院出院或第7天，以先到第一位的前提]
  LCN2是AKI的早期生物标志物
• 尿液Lipocalin-2（LCN2）[时间范围：在基线时，再灌注后2小时，ICU入院后2小时，ICU入院后24小时，然后每天到医院出院或第7天，以先到第一位的第一天，以每天为准]
  LCN2是AKI的早期生物标志物
• 基于SCR的KDIGO阶段第1、2或3阶段或基于缺失SCR的受试者的尿量（UO）所定义的AKI的发生率[时间范围：在研究药物管理后的前48小时内]
  由kdigo阶段定义的AKI发生率，其中阶段0没有出现AKI，而阶段1、2或3是AKI的发生。 KDIGO分期将基于SCR或基于缺失SCR的受试者的尿量输出（UO）
• 通过SCR增加或缺少SCR的受试者定义的AKI的发病率，UO减少[时间范围：ICU入院时SCR，在ICU入院后12小时，24小时36小时和48小时，然后每天到医院的一天出院或第7天，以先到者为准；或在学习药物管理后48小时每6小时至UO]
  在研究药物给药后48小时内，AKI的发生率通过SCR的增加≥0.3mg/ dL来定义；或在研究药物管理后的7天内随时增加SCR至≥1.5倍的基线；或对于缺少SCR的受试者，UO体积<0.5 mL/kg/h 6小时
• 基于SCR和/或半胱氨酸蛋白酶C的估计肾小球滤过率（EGFR）[时间范围：ICU入院时，在ICU入院后12小时，24小时36小时和48小时，然后每天出院或每天出院或一天7，以先到者为准]
  EGFR使用CKD-EPI方程式根据SCR和/或胱抑素C计算

• 血清肌酐（SCR）值[时间范围：ICU入院时，在ICU入院后12小时，24小时36小时和48小时，然后每天到医院出院或第7天（以先到者为准）
  在医院出院一天或研究药物管理后的第7天，SCR值的变化，以先到者为准
• 受试者收到的所有液体和血液产品的数量[时间范围：在研究药物管理后48小时内和到48小时]
  受试者收到的所有液体和血液产物的体积（包括红细胞（RBC），包装的RBC，新鲜的冷冻血浆，血小板，冷冻沉淀和凝结因子）
• 受试者收到的所有流体和血液产品的时间[时间范围：在研究药物管理后48小时内和到48小时]
  受试者收到的所有液体和血液产品（包括红细胞（RBC），填充的RBC，新鲜的冷冻血浆，血小板，冷冻沉淀和凝结因子）的时间。
• 急性生理学和慢性健康评估II（Apache II）评分[时间范围：每天到医院出院或第7天，以先到者为准]
  Apache II分数（最低分数= 0；最大得分= 71）作为疾病严重程度的评估。更高的分数与最坏的结果有关
• 重症监护室（ICU）和/或升级单元（SDU）停留[时间范围：在研究药物管理后第7天]
  受试者保留在ICU和/或SDU中的时间长度
• 住院[时间范围：在学习药物管理后的第7天]
  受试者仍住院的时间长度
• 肾脏替代疗法（RRT）[时间范围：研究药物管理后的第7天]
  RRT的发病率在研究药物管理后要求的受试者
• 活着和呼吸机的日子（AVFD）[时间范围：通过研究药物管理后的第7天]
  受试者还活着且无呼吸机的天数
• 患者生存[时间范围：在研究药物管理后第7天]
  研究药物管理后的第7天，受试者是否还活着
• 同种异体移植生存[时间范围：在研究药物管理后第7天]
  研究药物管理后的第7天同种异体移植是否还活着
• 心肌损伤[时间范围：ICU入院后，在ICU入院后12小时，24小时36小时和48小时，然后每天到医院出院或第7天（以先到者为准）
  由肌钙蛋白I水平定义的心肌损伤的受试者数量大于0.04纳米图/毫升
• Clavien-Dindo分类[时间范围：每天到医院出院或第7天，以先到者为准]
  Clavien-Dindo分类（最低等级= I;最大等级= V）作为手术并发症的量度。高年级与最坏结果有关
• 治疗急剧不良事件（TEAES）[时间范围：在研究药物管理之前，第7天]
  茶的发病率
• 特殊兴趣的不良事件（AES）[时间范围：在研究药物管理期间，第7天]
  单次输注VPA后AESIS的发生率
• 严重的不良事件（SAE）[时间范围：在研究药物管理之前，第7天]
  SAE的发病率
• 死亡[时间范围：在研究药物管理后至第7天之后]
  死亡的发生率

I/R损伤在肝移植过程中仍然是一个主要的临床问题。除了由于移植过程本身而受到重大I/R损伤的植入肝移植物外，其他器官（例如肾脏）也经常表现出与大量发病率和死亡率相关的显着I/R损伤。在肝移植患者中，尤其是那些患有大量失血并长时间需要多重加压剂的患者中，据报道急性肾脏损伤（AKI）的速率> 50％。

VPA是一种抗惊厥药，于1978年获得食品药品监督管理局（FDA）的批准。VPA被开发为单药治疗或辅助疗法，用于治疗癫痫发作障碍，与双相情感障碍和偏头痛有关的躁狂症。口服和静脉内（IV）配方都可以使用。已证明高达60毫克（mg）/千克（千克）/天的剂量长达14天，已证明是安全有效的。最近，一项研究表明，在健康志愿者中，单剂量的静脉注射VPA最高可达140 mg/kg。 VPA已被公认为是败血症小鼠的炎症反应和氧化应激的HDAC抑制剂（HDACI），从而防止肾脏损伤。迄今为止尚未明确阐明与VPA相关的抗惊厥特性的分子机制，但可能包括中枢神经系统中γ-氨基丁酸的水平升高（CNS），N-甲基-D-天冬氨酸介导的激发和阻断的降低，并减少电压门控钠和L型钙通道。最近，VPA显示了HDACI潜力，专门针对I类（IA和IB子类）和II类（亚类IIA）HDAC蛋白。鉴于VPA调节了AKI中涉及的多个途径，因此从理论上讲，它可以防止I/R损伤引起的肾功能障碍和炎症。

这项研究的目的是评估VPA对中度至重度出血的肝移植患者中与器官损伤有关的I/R损伤的影响。主要目的是评估VPA对AKI的影响与安慰剂在肝移植患者中的预期患者，预期可缓解造成I/R损伤风险的重度出血。两个次要目标是：1）评估中度至重度出血的肝移植患者中VPA的围手术期药代动力学（PK），以及2）评估中等 - 中等 - 移植患者IV施用的VPA安全性的VPA安全性有I/R损伤风险的重度出血。

这是2阶段，单剂量，多中心，双盲，随机，安慰剂对照研究。受试者将以1：1的比率随机分配，以接受140 mg/kg VPA的单剂量，加上护理标准（SOC）或安慰剂加SOC，在诱导麻醉后通过IV输注在45分钟内通过IV输注（催眠术）。将收集临床评估，例如身体检查，生命体征，心电图和实验室结果。 AKI将用于评估VPA功效。心肌损伤和实验室测量（血液学，化学，凝结谱和尿液分析）将用于监测受试者的安全性。结局措施包括院内死亡率，重症监护室（ICU）和/或Stepdown单位（SDU）住院时间，住院时间，无活年和无呼吸机（AVFD）以及肾脏置换疗法的发生率（RRT）（RRT） ）也将收集。将收集血液样本进行PK分析。 PK分析将将研究药物暴露与安全概况相关联。标本（等离子体，外周血单核细胞（PBMC）和尿液）将存储用于未来的未确定研究相关分析，包括药效学（PD）和VPA反应性研究。这些研究可能将PK谱与与VPA的有益特性有关的分子变化相关。

该研究将招募男性和非怀孕，非胸外喂养的雌性肝移植患者18至80岁。患者将是计划接受肝移植手术的患者，预计将需要3个或更多单位的红细胞产品输血。只有能够提供同意的患者，或者才能获得合法授权代表（LAR）的同意书，才能招收。将在四个主要的医疗中心招募大约50名受试者参加这项研究。

基于VPA多剂量临床试验的可用安全概况数据，产品安全信息表以及VPA 1阶段研究，评估了VPA的单个上升剂量的安全性，已经确定140剂量为140 Mg/kg安全且耐受性良好，不良反应最小。然而，鉴于与本研究中提议的患者人群相比，在第一阶段研究中以140 mg/kg剂量研究的患者相对健康，并且可能发生意外的不良事件（AES），研究团队将密切监视所有研究对象，以密切监视所有研究对象。在整个研究中。所有AE将在研究药物的持续时间，严重性，严重性和关系中评估所有AE，并相应地报告。

将根据数据和安全监控计划对这项研究进行监控，该计划将概述不同级别的监视和负责方。安全审查委员会（SRC）将定期审查和监视所有安全信息和合规数据以及整体研究进展。具有相关临床和研究专业知识的医疗监测仪（MM）将监督临床研究并提供持续的医疗监测。临床现场首席研究人员（PIS）将负责确保根据协议，赞助商要求以及任何适用的法规和机构政策，对AE报告期内受试者中发生的所有AE进行管理和报告。数据监测委员会（DMC）将监视研究的实施和进展，并通过治疗部门审查累积的终点和安全数据，以检测在进行研究进展时对受试者的早期显着利益或伤害的证据。

这项研究的主要目的是评估VPA在研究人群中的安全性并研究疗效信号，这是一项概念证明（POC）研究。因为这是一项POC研究而不是确认性研究，因此假定总样本量为50名受试者（每个治疗组中25名）将足以提供足够的临床证据证明安全性和潜在功效，并支持决策 - 就较大的关键验证性3期研究是否合理。

将制定统计分析计划（SAP），详细介绍将要采用的分析原则和统计技术来解决主要和次要目标。人口统计学和相关的基线特征将通过对随机，修改的意向性治疗（MITT）和每项协议（PP）种群的治疗进行描述性介绍和总结。 KDIGO阶段的主要终点将以顺序尺度测量为0、1、2或3，其中0表示正常的肾功能，逐渐更高的值表示肾功能恶化。将使用比例赔率序列逻辑回归模型分析顺序尺度测量。 KDIGO阶段将是因变量，药物处理将被用作自变量。将计算整个KDIGO阶段及其95％置信区间的共同优势比。二进制终点（例如，AKI的发生率）将通过Fisher的精确检验或逻辑回归分析，并以处理为独立变量。优势比及其95％的置信区间将计算。连续结果将通过具有治疗和基线值（如果适用）作为自变量的缺失效应模型进行分析。通过卡方检验将分析具有两个以上结果的非定分分类变量。分类的分类变量具有两个以上级别的结果，将以与主要终点相同的方式进行分析。安全终点将进行描述性分析和汇总。分类变量将以计数和百分比进行总结。可以计算出赔率和相对风险，以将研究药物与某些安全事件发生的安慰剂进行比较。连续变量将以平均值，SD，中值，最小值和最大值来概括。移位表可用于描述某些实验室值的变化。 PK分析的计划是两倍。首先，将进行标准的非各个分节分析，以获取VPA暴露的描述符，以探索与主要结果的潜在关系），次要结果或任何观察到的不良反应。将进行人群PK分析以检查并解释试验中预期的VPA的预期不同PK。具体而言，VPA的低蛋白结合和大规模失血有望影响消除清除率，也许会影响VPA的分布量。表征PK扰动的程度以及该人群中的参数变异性对于分析VPA暴露于原发性和次要结果的关系以及确定与疾病或围手术性条件相关的因素（如果有任何影响）与疾病有关的影响至关重要。 VPA的PK。

本研究将不会进行临时分析。这项研究没有基于统计测试的正式停止规则。有关停止规则的更多信息，请参见第3.9节。临床研究可能会出现缺失的数据，它们可能会影响统计分析的结果。将尽一切努力确保将丢失的数据保持在最低限度。

• 急性肾脏受伤
• 缺血再灌注损伤

• 药物：丙戊酸
  在含有100 mg/ml VPA的5 ml单剂量小瓶中丙丙酸钠。根据受试者在研究入口时的体重，适当的剂量为140 mg/kg，将在等渗盐溶液中稀释至最终体积300毫升，用于给药
  其他名称：丙戊钠
• 药物：等渗盐溶液
  等渗盐溶液，由0.9％氯化钠组成300 mL的氯化钠溶液用于给药

• 实验：VPA Plus SoC
  单剂量为140 mg/kg VPA加上护理标准
  干预：药物：丙戊酸
• 安慰剂比较器：安慰剂加SOC
  单剂量的等渗盐溶液加上护理标准
  干预：药物：等渗盐溶液

• Hilmi IA，Damian D，Al-Khafaji A，Planinsic R，Boucek C，Sakai T，Chang CC，Kellum JA。原位肝移植后急性肾脏损伤：发生率，危险因素以及对患者和移植结果的影响。 Br J Anaesth。 2015年6月； 114（6）：919-26。 doi：10.1093/bja/aeu556。 EPUB 2015年2月10日。
• Georgoff PE，Nikolian VC，Bonham T，Pai MP，Tafatia C，Halaweish I，to K，Watcharotone K，Parameswaran A，Luo R，Sun D，Sun D，Alam HB。健康受试者中静脉脱丙酸的安全性和耐受性：I期剂量提升试验。 Clin Pharmacokinet。 2018年2月; 57（2）：209-219。 doi：10.1007/s40262-017-0553-1。
• Zheng Q，Liu W，Liu Z，Zhao H，Han X，ZhaoM。丙戊酸通过减少炎症反应来保护败血性小鼠免受肾脏损伤。 J Surg Res。 2014年11月； 192（1）：163-9。 doi：10.1016/j.jss.2014.05.030。 EPUB 2014年5月20日。
• Chateauvieux S，Morceau F，Dicato M，Diederich M.丙戊酸的分子和治疗潜力和毒性。 J BioMed Biotechnol。 2010; 2010年。 PII：479364。DOI：10.1155/2010/479364。 EPUB 2010年7月29日。评论。
• Li Y，Alam HB。在出血和败血性休克模型中，通过调节乙酰化来创建促生存和抗炎表型。 Adv Exp Med Biol。 2012; 710：107-33。 doi：10.1007/978-1-4419-5638-5_11。

纳入标准：

• 年龄18至80岁；
• 是男性或非怀孕的，非胸喂的女性；
• 能够提供书面知情同意书或获得可以从中获得同意书的劳动；
• 体重指数（BMI）在18 kg/m2至35 kg/m2之间；
• 由患者的提供者确定的3个或更多单位红细胞产品的预期输血；和
• 计划在没有肝细胞癌（HCC）异常的情况下进行肝移植手术。

排除标准：

• 对VPA有不利反应的已知史；
• 目前正在收到VPA；
• 怀孕或母乳喂养；
• 需要同时进行肾脏移植，或者目前在AKI或肝肾脏综合征的RRT上，I型I型（HRS-I）；
• 目前正在监禁或未决的监禁；
• 已知有聚合酶γ（POLG）突变引起的线粒体疾病；
• 急性肝衰竭；
• 患有波尔图肺高血压；
• 患有肝肺综合症；
• 移植程序是一种静脉旁路程序；
• 是活体的移植或分裂的肝移植；
• 计划在HCC例外点进行肝移植手术；或者
• 在临床部位PI认为，使患者不适合入学。

• 美国国防部
• 全球临床

• 血脂lipocalin-2（LCN2）[时间范围：在基线时，再灌注后2小时，ICU入院后2小时，ICU入院后24小时，然后每天到医院出院或第7天，以先到第一位的前提]
  LCN2是AKI的早期生物标志物
• 尿液Lipocalin-2（LCN2）[时间范围：在基线时，再灌注后2小时，ICU入院后2小时，ICU入院后24小时，然后每天到医院出院或第7天，以先到第一位的第一天，以每天为准]
  LCN2是AKI的早期生物标志物
• 基于SCR的KDIGO阶段第1、2或3阶段或基于缺失SCR的受试者的尿量（UO）所定义的AKI的发生率[时间范围：在研究药物管理后的前48小时内]
  由kdigo阶段定义的AKI发生率，其中阶段0没有出现AKI，而阶段1、2或3是AKI的发生。 KDIGO分期将基于SCR或基于缺失SCR的受试者的尿量输出（UO）
• 通过SCR增加或缺少SCR的受试者定义的AKI的发病率，UO减少[时间范围：ICU入院时SCR，在ICU入院后12小时，24小时36小时和48小时，然后每天到医院的一天出院或第7天，以先到者为准；或在学习药物管理后48小时每6小时至UO]
  在研究药物给药后48小时内，AKI的发生率通过SCR的增加≥0.3mg/ dL来定义；或在研究药物管理后的7天内随时增加SCR至≥1.5倍的基线；或对于缺少SCR的受试者，UO体积<0.5 mL/kg/h 6小时
• 基于SCR和/或半胱氨酸蛋白酶C的估计肾小球滤过率（EGFR）[时间范围：ICU入院时，在ICU入院后12小时，24小时36小时和48小时，然后每天出院或每天出院或一天7，以先到者为准]
  EGFR使用慢性肾脏疾病流行病学协作（CKD-EPI）方程基于SCR和/或胱抑素C计算

• 血脂lipocalin-2（LCN2）[时间范围：在基线时，再灌注后2小时，ICU入院后2小时，ICU入院后24小时，然后每天到医院出院或第7天，以先到第一位的前提]
  LCN2是AKI的早期生物标志物
• 尿液Lipocalin-2（LCN2）[时间范围：在基线时，再灌注后2小时，ICU入院后2小时，ICU入院后24小时，然后每天到医院出院或第7天，以先到第一位的第一天，以每天为准]
  LCN2是AKI的早期生物标志物
• 基于SCR的KDIGO阶段第1、2或3阶段或基于缺失SCR的受试者的尿量（UO）所定义的AKI的发生率[时间范围：在研究药物管理后的前48小时内]
  由kdigo阶段定义的AKI发生率，其中阶段0没有出现AKI，而阶段1、2或3是AKI的发生。 KDIGO分期将基于SCR或基于缺失SCR的受试者的尿量输出（UO）
• 通过SCR增加或缺少SCR的受试者定义的AKI的发病率，UO减少[时间范围：ICU入院时SCR，在ICU入院后12小时，24小时36小时和48小时，然后每天到医院的一天出院或第7天，以先到者为准；或在学习药物管理后48小时每6小时至UO]
  在研究药物给药后48小时内，AKI的发生率通过SCR的增加≥0.3mg/ dL来定义；或在研究药物管理后的7天内随时增加SCR至≥1.5倍的基线；或对于缺少SCR的受试者，UO体积<0.5 mL/kg/h 6小时
• 基于SCR和/或半胱氨酸蛋白酶C的估计肾小球滤过率（EGFR）[时间范围：ICU入院时，在ICU入院后12小时，24小时36小时和48小时，然后每天出院或每天出院或一天7，以先到者为准]
  EGFR使用CKD-EPI方程式根据SCR和/或胱抑素C计算

• 血清肌酐（SCR）值[时间范围：ICU入院时，在ICU入院后12小时，24小时36小时和48小时，然后每天到医院出院或第7天（以先到者为准）
  在医院出院一天或研究药物管理后的第7天，SCR值的变化，以先到者为准
• 受试者收到的所有液体和血液产品的数量[时间范围：在研究药物管理后48小时内和到48小时]
  受试者收到的所有液体和血液产物的体积（包括红细胞（RBC），包装的RBC，新鲜的冷冻血浆，血小板，冷冻沉淀和凝结因子）
• 受试者收到的所有流体和血液产品的时间[时间范围：在研究药物管理后48小时内和到48小时]
  受试者收到的所有液体和血液产品（包括红细胞（RBC），填充的RBC，新鲜的冷冻血浆，血小板，冷冻沉淀和凝结因子）的时间。
• 急性生理学和慢性健康评估II（Apache II）评分[时间范围：每天到医院出院或第7天，以先到者为准]
  Apache II分数（最低分数= 0；最大得分= 71）作为疾病严重程度的评估。更高的分数与最坏的结果有关
• 重症监护室（ICU）和/或升级单元（SDU）停留[时间范围：在研究药物管理后第7天]
  受试者保留在ICU和/或SDU中的时间长度
• 住院[时间范围：在学习药物管理后的第7天]
  受试者仍住院的时间长度
• 肾脏替代疗法（RRT）[时间范围：研究药物管理后的第7天]
  RRT的发病率在研究药物管理后要求的受试者
• 活着和呼吸机的日子（AVFD）[时间范围：通过研究药物管理后的第7天]
  受试者还活着且无呼吸机的天数
• 患者生存[时间范围：在研究药物管理后第7天]
  研究药物管理后的第7天，受试者是否还活着
• 同种异体移植生存[时间范围：在研究药物管理后第7天]
  研究药物管理后的第7天同种异体移植是否还活着
• 心肌损伤[时间范围：ICU入院后，在ICU入院后12小时，24小时36小时和48小时，然后每天到医院出院或第7天（以先到者为准）
  由肌钙蛋白I水平定义的心肌损伤的受试者数量大于0.04纳米图/毫升
• Clavien-Dindo分类[时间范围：每天到医院出院或第7天，以先到者为准]
  Clavien-Dindo分类（最低等级= I;最大等级= V）作为手术并发症的量度。高年级与最坏结果有关
• 治疗急剧不良事件（TEAES）[时间范围：在研究药物管理之前，第7天]
  茶的发病率
• 特殊兴趣的不良事件（AES）[时间范围：在研究药物管理期间，第7天]
  单次输注VPA后AESIS的发生率
• 严重的不良事件（SAE）[时间范围：在研究药物管理之前，第7天]
  SAE的发病率
• 死亡[时间范围：在研究药物管理后至第7天之后]
  死亡的发生率

I/R损伤在肝移植过程中仍然是一个主要的临床问题。除了由于移植过程本身而受到重大I/R损伤的植入肝移植物外，其他器官（例如肾脏）也经常表现出与大量发病率和死亡率相关的显着I/R损伤。在肝移植患者中，尤其是那些患有大量失血并长时间需要多重加压剂的患者中，据报道急性肾脏损伤（AKI）的速率> 50％。

VPA是一种抗惊厥药，于1978年获得食品药品监督管理局（FDA）的批准。VPA被开发为单药治疗或辅助疗法，用于治疗癫痫发作障碍，与双相情感障碍和偏头痛有关的躁狂症。口服和静脉内（IV）配方都可以使用。已证明高达60毫克（mg）/千克（千克）/天的剂量长达14天，已证明是安全有效的。最近，一项研究表明，在健康志愿者中，单剂量的静脉注射VPA最高可达140 mg/kg。 VPA已被公认为是败血症小鼠的炎症反应和氧化应激的HDAC抑制剂（HDACI），从而防止肾脏损伤。迄今为止尚未明确阐明与VPA相关的抗惊厥特性的分子机制，但可能包括中枢神经系统中γ-氨基丁酸的水平升高（CNS），N-甲基-D-天冬氨酸介导的激发和阻断的降低，并减少电压门控钠和L型钙通道。最近，VPA显示了HDACI潜力，专门针对I类（IA和IB子类）和II类（亚类IIA）HDAC蛋白。鉴于VPA调节了AKI中涉及的多个途径，因此从理论上讲，它可以防止I/R损伤引起的肾功能障碍和炎症。

这项研究的目的是评估VPA对中度至重度出血的肝移植患者中与器官损伤有关的I/R损伤的影响。主要目的是评估VPA对AKI的影响与安慰剂在肝移植患者中的预期患者，预期可缓解造成I/R损伤风险的重度出血。两个次要目标是：1）评估中度至重度出血的肝移植患者中VPA的围手术期药代动力学（PK），以及2）评估中等 - 中等 - 移植患者IV施用的VPA安全性的VPA安全性有I/R损伤风险的重度出血。

这是2阶段，单剂量，多中心，双盲，随机，安慰剂对照研究。受试者将以1：1的比率随机分配，以接受140 mg/kg VPA的单剂量，加上护理标准（SOC）或安慰剂加SOC，在诱导麻醉后通过IV输注在45分钟内通过IV输注（催眠术）。将收集临床评估，例如身体检查，生命体征，心电图和实验室结果。 AKI将用于评估VPA功效。心肌损伤和实验室测量（血液学，化学，凝结谱和尿液分析）将用于监测受试者的安全性。结局措施包括院内死亡率，重症监护室（ICU）和/或Stepdown单位（SDU）住院时间，住院时间，无活年和无呼吸机（AVFD）以及肾脏置换疗法的发生率（RRT）（RRT） ）也将收集。将收集血液样本进行PK分析。 PK分析将将研究药物暴露与安全概况相关联。标本（等离子体，外周血单核细胞（PBMC）和尿液）将存储用于未来的未确定研究相关分析，包括药效学（PD）和VPA反应性研究。这些研究可能将PK谱与与VPA的有益特性有关的分子变化相关。

该研究将招募男性和非怀孕，非胸外喂养的雌性肝移植患者18至80岁。患者将是计划接受肝移植手术的患者，预计将需要3个或更多单位的红细胞产品输血。只有能够提供同意的患者，或者才能获得合法授权代表（LAR）的同意书，才能招收。将在四个主要的医疗中心招募大约50名受试者参加这项研究。

基于VPA多剂量临床试验的可用安全概况数据，产品安全信息表以及VPA 1阶段研究，评估了VPA的单个上升剂量的安全性，已经确定140剂量为140 Mg/kg安全且耐受性良好，不良反应最小。然而，鉴于与本研究中提议的患者人群相比，在第一阶段研究中以140 mg/kg剂量研究的患者相对健康，并且可能发生意外的不良事件（AES），研究团队将密切监视所有研究对象，以密切监视所有研究对象。在整个研究中。所有AE将在研究药物的持续时间，严重性，严重性和关系中评估所有AE，并相应地报告。

将根据数据和安全监控计划对这项研究进行监控，该计划将概述不同级别的监视和负责方。安全审查委员会（SRC）将定期审查和监视所有安全信息和合规数据以及整体研究进展。具有相关临床和研究专业知识的医疗监测仪（MM）将监督临床研究并提供持续的医疗监测。临床现场首席研究人员（PIS）将负责确保根据协议，赞助商要求以及任何适用的法规和机构政策，对AE报告期内受试者中发生的所有AE进行管理和报告。数据监测委员会（DMC）将监视研究的实施和进展，并通过治疗部门审查累积的终点和安全数据，以检测在进行研究进展时对受试者的早期显着利益或伤害的证据。

这项研究的主要目的是评估VPA在研究人群中的安全性并研究疗效信号，这是一项概念证明（POC）研究。因为这是一项POC研究而不是确认性研究，因此假定总样本量为50名受试者（每个治疗组中25名）将足以提供足够的临床证据证明安全性和潜在功效，并支持决策 - 就较大的关键验证性3期研究是否合理。

将制定统计分析计划（SAP），详细介绍将要采用的分析原则和统计技术来解决主要和次要目标。人口统计学和相关的基线特征将通过对随机，修改的意向性治疗（MITT）和每项协议（PP）种群的治疗进行描述性介绍和总结。 KDIGO阶段的主要终点将以顺序尺度测量为0、1、2或3，其中0表示正常的肾功能，逐渐更高的值表示肾功能恶化。将使用比例赔率序列逻辑回归模型分析顺序尺度测量。 KDIGO阶段将是因变量，药物处理将被用作自变量。将计算整个KDIGO阶段及其95％置信区间的共同优势比。二进制终点（例如，AKI的发生率）将通过Fisher的精确检验或逻辑回归分析，并以处理为独立变量。优势比及其95％的置信区间将计算。连续结果将通过具有治疗和基线值（如果适用）作为自变量的缺失效应模型进行分析。通过卡方检验将分析具有两个以上结果的非定分分类变量。分类的分类变量具有两个以上级别的结果，将以与主要终点相同的方式进行分析。安全终点将进行描述性分析和汇总。分类变量将以计数和百分比进行总结。可以计算出赔率和相对风险，以将研究药物与某些安全事件发生的安慰剂进行比较。连续变量将以平均值，SD，中值，最小值和最大值来概括。移位表可用于描述某些实验室值的变化。 PK分析的计划是两倍。首先，将进行标准的非各个分节分析，以获取VPA暴露的描述符，以探索与主要结果的潜在关系），次要结果或任何观察到的不良反应。将进行人群PK分析以检查并解释试验中预期的VPA的预期不同PK。具体而言，VPA的低蛋白结合和大规模失血有望影响消除清除率，也许会影响VPA的分布量。表征PK扰动的程度以及该人群中的参数变异性对于分析VPA暴露于原发性和次要结果的关系以及确定与疾病或围手术性条件相关的因素（如果有任何影响）与疾病有关的影响至关重要。 VPA的PK。

本研究将不会进行临时分析。这项研究没有基于统计测试的正式停止规则。有关停止规则的更多信息，请参见第3.9节。临床研究可能会出现缺失的数据，它们可能会影响统计分析的结果。将尽一切努力确保将丢失的数据保持在最低限度。

• 急性肾脏受伤
• 缺血再灌注损伤

• 药物：丙戊酸
  在含有100 mg/ml VPA的5 ml单剂量小瓶中丙丙酸钠。根据受试者在研究入口时的体重，适当的剂量为140 mg/kg，将在等渗盐溶液中稀释至最终体积300毫升，用于给药
  其他名称：丙戊钠
• 药物：等渗盐溶液
  等渗盐溶液，由0.9％氯化钠组成300 mL的氯化钠溶液用于给药

• 实验：VPA Plus SoC
  单剂量为140 mg/kg VPA加上护理标准
  干预：药物：丙戊酸
• 安慰剂比较器：安慰剂加SOC
  单剂量的等渗盐溶液加上护理标准
  干预：药物：等渗盐溶液

• Hilmi IA，Damian D，Al-Khafaji A，Planinsic R，Boucek C，Sakai T，Chang CC，Kellum JA。原位肝移植后急性肾脏损伤：发生率，危险因素以及对患者和移植结果的影响。 Br J Anaesth。 2015年6月； 114（6）：919-26。 doi：10.1093/bja/aeu556。 EPUB 2015年2月10日。
• Georgoff PE，Nikolian VC，Bonham T，Pai MP，Tafatia C，Halaweish I，to K，Watcharotone K，Parameswaran A，Luo R，Sun D，Sun D，Alam HB。健康受试者中静脉脱丙酸的安全性和耐受性：I期剂量提升试验。 Clin Pharmacokinet。 2018年2月; 57（2）：209-219。 doi：10.1007/s40262-017-0553-1。
• Zheng Q，Liu W，Liu Z，Zhao H，Han X，ZhaoM。丙戊酸通过减少炎症反应来保护败血性小鼠免受肾脏损伤。 J Surg Res。 2014年11月； 192（1）：163-9。 doi：10.1016/j.jss.2014.05.030。 EPUB 2014年5月20日。
• Chateauvieux S，Morceau F，Dicato M，Diederich M.丙戊酸的分子和治疗潜力和毒性。 J BioMed Biotechnol。 2010; 2010年。 PII：479364。DOI：10.1155/2010/479364。 EPUB 2010年7月29日。评论。
• Li Y，Alam HB。在出血和败血性休克模型中，通过调节乙酰化来创建促生存和抗炎表型。 Adv Exp Med Biol。 2012; 710：107-33。 doi：10.1007/978-1-4419-5638-5_11。

纳入标准：

• 年龄18至80岁；
• 是男性或非怀孕的，非胸喂的女性；
• 能够提供书面知情同意书或获得可以从中获得同意书的劳动；
• 体重指数（BMI）在18 kg/m2至35 kg/m2之间；
• 由患者的提供者确定的3个或更多单位红细胞产品的预期输血；和
• 计划在没有肝细胞癌（HCC）异常的情况下进行肝移植手术。

排除标准：

• 对VPA有不利反应的已知史；
• 目前正在收到VPA；
• 怀孕或母乳喂养；
• 需要同时进行肾脏移植，或者目前在AKI或肝肾脏综合征的RRT上，I型I型（HRS-I）；
• 目前正在监禁或未决的监禁；
• 已知有聚合酶γ（POLG）突变引起的线粒体疾病；
• 急性肝衰竭；
• 患有波尔图肺高血压；
• 患有肝肺综合症；
• 移植程序是一种静脉旁路程序；
• 是活体的移植或分裂的肝移植；
• 计划在HCC例外点进行肝移植手术；或者
• 在临床部位PI认为，使患者不适合入学。

• 美国国防部
• 全球临床