• 血液脂蛋白2（LCN2）[时间范围：从输注结束结束时，在基线，2小时4小时和24小时，然后每天到医院出院或第7天（以先到者为准）
  血液LCN2的结果，AKI的早期生物标志物
• 尿液Lipocalin-2（LCN2）[时间范围：在学习药物管理后的基线，2小时4小时和24小时，然后每天到医院出院或第7天（以先到者为准）
  尿液LCN2的结果，AKI的早期生物标志物
• 基于SCR的KDIGO阶段第1、2或3阶段或基于缺失SCR的受试者的尿量（UO）所定义的AKI的发生率[时间范围：在研究药物管理后的前48小时内]
  由kdigo阶段定义的AKI发生率，其中阶段0没有出现AKI，而阶段1、2或3是AKI的发生。 KDIGO分期将基于SCR或基于缺失SCR的受试者的尿量输出（UO）
• 通过SCR增加或缺少SCR的受试者定义的AKI的发生率，UO减少[时间范围：SCR在1小时，12小时，24小时36小时和48小时后，然后每天到医院的一天出院或第7天，以先到者为准；或在学习药物管理后48小时每6小时至UO]
  在研究药物给药后48小时内，AKI的发生率通过SCR的增加≥0.3mg/ dL来定义；或在研究药物管理后的7天内随时增加SCR至≥1.5倍的基线；或对于缺少SCR的受试者，UO体积<0.5 mL/kg/h 6小时
• 基于SCR和/或半胱氨酸蛋白酶C的估计肾小球滤过率（EGFR）[时间范围：在学习药物管理后1小时，12小时，24小时36小时和48小时7，以先到者为准]
  EGFR使用慢性肾脏疾病流行病学协作（CKD-EPI）方程基于SCR和/或胱抑素C计算

• 血液脂蛋白2（LCN2）[时间范围：从输注结束结束时，在基线，2小时4小时和24小时，然后每天到医院出院或第7天（以先到者为准）
  血液LCN2的结果，AKI的早期生物标志物
• 尿液Lipocalin-2（LCN2）[时间范围：在学习药物管理后的基线，2小时4小时和24小时，然后每天到医院出院或第7天（以先到者为准）
  尿液LCN2的结果，AKI的早期生物标志物
• 基于SCR的KDIGO阶段第1、2或3阶段或基于缺失SCR的受试者的尿量（UO）所定义的AKI的发生率[时间范围：在研究药物管理后的前48小时内]
  由kdigo阶段定义的AKI发生率，其中阶段0没有出现AKI，而阶段1、2或3是AKI的发生。 KDIGO分期将基于SCR或基于缺失SCR的受试者的尿量输出（UO）
• 通过SCR增加或缺少SCR的受试者定义的AKI的发生率，UO减少[时间范围：SCR在1小时，12小时，24小时36小时和48小时后，然后每天到医院的一天出院或第7天，以先到者为准；或在学习药物管理后48小时每6小时至UO]
  在研究药物给药后48小时内，AKI的发生率通过SCR的增加≥0.3mg/ dL来定义；或在研究药物管理后的7天内随时增加SCR至≥1.5倍的基线；或对于缺少SCR的受试者，UO体积<0.5 mL/kg/h 6小时
• 基于SCR和/或半胱氨酸蛋白酶C的估计肾小球滤过率（EGFR）[时间范围：在学习药物管理后1小时，12小时，24小时36小时和48小时7，以先到者为准]
  EGFR使用CKD-EPI方程式根据SCR和/或胱抑素C计算

• 血清肌酐（SCR）值[时间范围：在学习药物管理后1小时，12小时24小时36小时和48小时，然后每天到医院出院或第7天（以先到者为准）
  在医院出院一天或研究药物管理后的第7天，SCR值的变化，以先到者为准
• 受试者收到的所有液体和血液产品的数量[时间范围：在研究药物管理后48小时到达时]
  受试者收到的所有液体和血液产物的体积（包括红细胞（RBC），包装的RBC，新鲜的冷冻血浆，血小板，冷冻沉淀和凝结因子）
• 受试者收到的所有液体和血液产品的时间[时间范围：在研究药物管理后48小时到达时]
  受试者收到的所有液体和血液产品（包括红细胞（RBC），填充的RBC，新鲜的冷冻血浆，血小板，冷冻沉淀和凝结因子）的时间。
• 急性生理学和慢性健康评估II（Apache II）评分[时间范围：每天到医院出院或第7天，以先到者为准]
  Apache II分数（最低分数= 0；最大得分= 71）作为疾病严重程度的评估。更高的分数与最坏的结果有关
• 重症监护室（ICU）和/或升级单元（SDU）停留[时间范围：在研究药物管理后第7天]
  受试者保留在ICU和/或SDU中的时间长度
• 住院[时间范围：在学习药物管理后的第7天]
  受试者仍住院的时间长度
• 肾脏替代疗法（RRT）[时间范围：研究药物管理后的第7天]
  RRT的发病率在研究药物管理后要求的受试者
• 活着和呼吸机的日子（AVFD）[时间范围：通过研究药物管理后的第7天]
  受试者还活着且无呼吸机的天数
• 死亡率[时间范围：在研究药物管理后第7天]
  死亡的受试者人数
• 心肌损伤[时间范围：在学习药物管理后1小时，12小时，24小时36小时和48小时，然后每天到医院出院或第7天（以先到者为准）
  由肌钙蛋白I水平定义的心肌损伤的受试者数量大于0.04纳米图/毫升
• 治疗急剧不良事件（TEAES）[时间范围：在研究药物管理之前，第7天]
  茶的发病率
• 特殊兴趣的不良事件（AES）[时间范围：在研究药物管理期间，第7天]
  单次输注VPA后AESIS的发生率
• 严重的不良事件（SAE）[时间范围：在研究药物管理之前，第7天]
  SAE的发病率
• 死亡[时间范围：在研究药物管理后至第7天之后]
  死亡的发生率

I/R损伤是导致细胞损伤和器官功能障碍的关键疾病，并导致多种病理的发病率和死亡率。缺血被定义为组织的灌注不足，可以在出血，败血症，器官移植和急性冠状动脉综合征等条件下发生。缺血性器官内代谢供应的不平衡导致组织缺氧和微血管功能障碍。在遭受严重失血并长时间需要多次加压剂的性低血压延长的创伤患者中，由于I/R的显着性I/R，肾脏经常显示损伤。据报道，创伤患者的急性肾损伤率（AKI）在25-30％之间。

VPA是一种抗惊厥药，于1978年获得食品药品监督管理局（FDA）的批准。VPA被开发为单药治疗或辅助疗法，用于治疗癫痫发作障碍，与双相情感障碍和偏头痛有关的躁狂症。口服和静脉内（IV）配方都可以使用。已证明高达60毫克（mg）/千克（千克）/天的剂量长达14天，已证明是安全有效的。最近，一项研究表明，在健康志愿者中，单剂量的静脉注射VPA最高可达140 mg/kg。 VPA已被认为是一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACI），可减少败血症小鼠的炎症反应和氧化应激，从而防止肾损伤。迄今为止尚未明确阐明与VPA相关的抗惊厥特性的分子机制，但可能包括中枢神经系统（CNS）（CNS）的γ-氨基丁酸的水平增加，N-甲基-D-天冬氨酸介导的激发和降低电压门控钠和L型钙通道的封锁。最近，VPA显示了HDACI潜力，专门针对I类（IA和IB子类）和II类（亚类IIA）HDAC蛋白。鉴于VPA调节了AKI中涉及的多个途径，因此从理论上讲，它可以防止I/R损伤引起的肾功能障碍和炎症。

这项研究的目的是评估VPA对中等至重度出血的创伤患者中与器官损伤有关的I/R损伤的影响。这项研究的主要目的是评估VPA对AKI的影响，与安慰剂相比，在预期适度的重度出血的创伤患者中，有I/R损伤的风险。两个次要目标是：1）评估VPA的灌注后药代动力学（PK）在中等至重度出血的创伤患者中，有I/R损伤的风险和2）评估AS IV的VPA安全性中度至重度出血的创伤患者输液，有I/R损伤的风险。

这是2阶段，单剂量，多中心，双盲，随机，安慰剂对照研究。受试者将以1：1的比率随机分配，以接收140 mg/kg VPA的单一剂量，加上护理标准（SOC）或安慰剂Plus SOC，在入场后3小时（理想情况下是1小时）通过IV输注给予的单一剂量。急诊科（ED）。将收集临床评估，例如身体检查，生命体征，心电图和实验室结果。 AKI将用于评估VPA功效。心肌损伤和实验室测量（血液学，化学，凝结谱和尿液分析）将用于监测受试者的安全性。结局措施包括院内死亡率，重症监护室（ICU）和/或Stepdown单位（SDU）住院时间，住院时间，无活年和无呼吸机（AVFD）以及肾脏置换疗法的发生率（RRT）（RRT） ）也将收集。将收集血液样本进行PK分析。 PK分析将将研究药物暴露与安全概况相关联。标本（等离子体，外周血单核细胞（PBMC）和尿液）将存储用于未来的未确定研究相关分析，包括药效学（PD）和VPA反应性研究。这些研究可能将PK谱与与VPA的有益特性有关的分子变化相关。

该研究将招募男性和非怀孕，非胸外喂养的女性出血性创伤患者。创伤患者将是到达ED的患者，导致创伤团队激活。只有能够提供同意的患者，或者才能获得合法授权代表（LAR）的同意书，才能招收。将在两个主要的医疗中心招募大约50名受试者参加这项研究。

基于VPA多剂量临床试验的可用安全概况数据，产品安全信息表以及VPA 1阶段研究，评估了VPA的单个上升剂量的安全性，已经确定140剂量为140 Mg/kg安全且耐受性良好，不良反应最小。然而，鉴于与本研究中提议的患者人群相比，在第一阶段研究中以140 mg/kg剂量研究的患者相对健康，并且可能发生意外的不良事件（AES），研究团队将密切监视所有研究对象，以密切监视所有研究对象。在整个研究中。所有AE将在研究药物的持续时间，严重性，严重性和关系中评估所有AE，并相应地报告。

将根据数据和安全监控计划对这项研究进行监控，该计划将概述不同级别的监视和负责方。安全审查委员会（SRC）将定期审查和监视所有安全信息和合规数据以及整体研究进展。具有相关临床和研究专业知识的医疗监测仪（MM）将监督临床研究并提供持续的医疗监测。临床现场首席研究人员（PIS）将负责确保根据协议，赞助商要求以及任何适用的法规和机构政策，对AE报告期内受试者中发生的所有AE进行管理和报告。数据监测委员会（DMC）将监视研究的实施和进展，并通过治疗部门审查累积的终点和安全数据，以检测在进行研究进展时对受试者的早期显着利益或伤害的证据。

这项研究的主要目的是评估VPA在研究人群中的安全性并研究疗效信号，这是一项概念证明（POC）研究。因为这是一项POC研究而不是确认性研究，因此假定总样本量为50名受试者（每个治疗组中25名）将足以提供足够的临床证据证明安全性和潜在功效，并支持决策 - 就较大的关键验证性3期研究是否合理。

将制定统计分析计划（SAP），详细介绍将要采用的分析原则和统计技术来解决主要和次要目标。人口统计学和相关的基线特征将通过对随机，修改的意向性治疗（MITT）和每项协议（PP）种群的治疗进行描述性介绍和总结。 KDIGO阶段的主要终点将以顺序尺度测量为0、1、2或3，其中0表示正常的肾功能，逐渐更高的值表示肾功能恶化。将使用比例赔率序列逻辑回归模型分析顺序尺度测量。 KDIGO阶段将是因变量，药物处理将被用作自变量。将计算整个KDIGO阶段及其95％置信区间的共同优势比。二进制终点（例如，AKI的发生率）将通过Fisher的精确检验或逻辑回归分析，并以处理为独立变量。优势比及其95％的置信区间将计算。连续结果将通过具有治疗和基线值（如果适用）作为自变量的缺失效应模型进行分析。通过卡方检验将分析具有两个以上结果的非定分分类变量。分类的分类变量具有两个以上级别的结果，将以与主要终点相同的方式进行分析。安全终点将进行描述性分析和汇总。分类变量将以计数和百分比进行总结。可以计算出赔率和相对风险，以将研究药物与某些安全事件发生的安慰剂进行比较。连续变量将以平均值，SD，中值，最小值和最大值来概括。移位表可用于描述某些实验室值的变化。 PK分析的计划是两倍。首先，将进行标准的非各个分节分析，以获取VPA暴露的描述符，以探索与主要结果的潜在关系），次要结果或任何观察到的不良反应。将进行人群PK分析以检查并解释试验中预期的VPA的预期不同PK。具体而言，VPA的低蛋白结合和大规模失血有望影响消除清除率，也许会影响VPA的分布量。表征PK扰动的程度以及该人群中的参数变异性对于分析VPA暴露于原发性和次要结果的关系以及确定与疾病或围手术性条件相关的因素（如果有任何影响）与疾病有关的影响至关重要。 VPA的PK。

本研究将不会进行临时分析。这项研究没有基于统计测试的正式停止规则。有关停止规则的更多信息，请参见第3.9节。临床研究可能会出现缺失的数据，它们可能会影响统计分析的结果。将尽一切努力确保将丢失的数据保持在最低限度。

• 急性肾脏受伤
• 缺血再灌注损伤

• 药物：丙戊酸溶液
  在含有100 mg/ml VPA的5 ml单剂量小瓶中丙丙酸钠。根据受试者在研究入口时的体重，适当的剂量为140 mg/kg，将在等渗盐溶液中稀释至最终体积300毫升，用于给药
  其他名称：丙戊钠
• 药物：等渗盐溶液
  等渗盐溶液，由0.9％氯化钠组成300 mL的氯化钠溶液用于给药
  其他名称：盐解决方案

• 实验：VPA Plus SoC
  单剂量为140 mg/kg VPA加上护理标准
  干预：药物：丙戊酸溶液
• 安慰剂比较器：安慰剂加SOC
  单剂量的等渗盐溶液加上护理标准
  干预：药物：等渗盐溶液

• Bihorac A，Delano MJ，Schold JD，Lopez MC，Nathens AB，Maier RV，Layon AJ，Baker HV，Moldawer LL。创伤患者中急性肾损伤的发病率，临床预测因子，基因组学和结果。 Ann Surg。 2010年7月; 252（1）：158-65。 doi：10.1097/sla.0b013e3181deb6bc。
• Chateauvieux S，Morceau F，Dicato M，Diederich M.丙戊酸的分子和治疗潜力和毒性。 J BioMed Biotechnol。 2010; 2010年。 PII：479364。DOI：10.1155/2010/479364。 EPUB 2010年7月29日。评论。
• Costantini TW，Fraga G，Fortlage D，Wynn S，Fraga A，Lee J，Doucet J，Bansal V，CoimbraR。重新定义创伤中的肾功能障碍：急性肾脏损伤网络登台系统的实施。 J创伤。 2009年8月; 67（2）：283-7;讨论287-8。 doi：10.1097/ta.0b013e3181a51a51。
• Georgoff PE，Nikolian VC，Bonham T，Pai MP，Tafatia C，Halaweish I，to K，Watcharotone K，Parameswaran A，Luo R，Sun D，Sun D，Alam HB。健康受试者中静脉脱丙酸的安全性和耐受性：I期剂量提升试验。 Clin Pharmacokinet。 2018年2月; 57（2）：209-219。 doi：10.1007/s40262-017-0553-1。
• Heegard KD，Stewart IJ，Cap AP，Sosnov JA，Kwan HK，Glass KR，Morrow BD，Latack W，He​​nderson AT，Saenz KK，Siew ED，Siew ED，Ikizler TA，Chung KK。军事伤亡的早期急性肾脏受伤。 J创伤急性护理外科。 2015年5月； 78（5）：988-93。 doi：10.1097/ta.0000000000000607。
• Li Y，Alam HB。在出血和败血性休克模型中，通过调节乙酰化来创建促生存和抗炎表型。 Adv Exp Med Biol。 2012; 710：107-33。 doi：10.1007/978-1-4419-5638-5_11。
• Wu My，Yiang GT，Liao WT，Tsai AP，Cheng YL，Cheng PW，Li Cy，Li CJ。当前缺血和再灌注损伤中的机械概念。细胞生理生物化学。 2018; 46（4）：1650-1667。 doi：10.1159/000489241。 EPUB 2018 4月20日。评论。
• Zheng Q，Liu W，Liu Z，Zhao H，Han X，ZhaoM。丙戊酸通过减少炎症反应来保护败血性小鼠免受肾脏损伤。 J Surg Res。 2014年11月； 192（1）：163-9。 doi：10.1016/j.jss.2014.05.030。 EPUB 2014年5月20日。

纳入标准：

• 年龄18至80岁；
• 是男性或非怀孕的，非胸喂的女性；
• 能够提供书面知情同意书或获得可以从中获得同意书的劳动；
• 体重指数（BMI）在18 kg/m2至35 kg/m2之间；
• 受伤或潜在的医疗问题被认为可能会在初次评估时受到主治医师的生存；和
• 经历了钝性或穿透性创伤，导致至少两次收缩压（SBP）读数在运输到ED或筛查期间的任何一点≤100mmHg。 ≤100mmHg的SBP读数不必连续。

排除标准：

• 对VPA有不利反应的已知史；
• 目前正在收到VPA；
• 怀孕或母乳喂养；
• 静脉通路不足；
• 需要肾脏移植，或者目前在AKI或肝肾脏综合征的RRT上，I型（HRS-I）；
• 已知有聚合酶γ（POLG）突变引起的线粒体疾病；
• 目前正在监禁或未决的监禁；
• 正在从转诊设施中转移/运输1）在转诊设施上花费了超过1小时的时间，或者2）接受了出血控制的任何手术或I/R程序。 （输血和次要程序，即，止血带放置，胸管的放置等，不是排他性的）；
• 具有肝功能障碍的已知史（定义为终末期肝病（MELD）评分> 15），胰腺炎（经常性，最近或重度）或肾功能不全（定义为SCR结果> 2.0 mg/dl）；
• 根据主治医师的判断（例如院前心脏骤停），受到不可分割的伤害；
• 具有休克的非吸毒病因（例如，神经源，心源，化粪池，溺水，吊死等）；
• 具有任何大小或位置的二级或三度燃烧；
• 严重的创伤脑损伤（TBI）定义为正面计算机断层扫描（CT）扫描，在格拉斯哥昏迷量表（GCS）上的得分少于八。或者
• 在临床部位PI认为，使患者不适合入学。

• 美国国防部
• 全球临床

• 血液脂蛋白2（LCN2）[时间范围：从输注结束结束时，在基线，2小时4小时和24小时，然后每天到医院出院或第7天（以先到者为准）
  血液LCN2的结果，AKI的早期生物标志物
• 尿液Lipocalin-2（LCN2）[时间范围：在学习药物管理后的基线，2小时4小时和24小时，然后每天到医院出院或第7天（以先到者为准）
  尿液LCN2的结果，AKI的早期生物标志物
• 基于SCR的KDIGO阶段第1、2或3阶段或基于缺失SCR的受试者的尿量（UO）所定义的AKI的发生率[时间范围：在研究药物管理后的前48小时内]
  由kdigo阶段定义的AKI发生率，其中阶段0没有出现AKI，而阶段1、2或3是AKI的发生。 KDIGO分期将基于SCR或基于缺失SCR的受试者的尿量输出（UO）
• 通过SCR增加或缺少SCR的受试者定义的AKI的发生率，UO减少[时间范围：SCR在1小时，12小时，24小时36小时和48小时后，然后每天到医院的一天出院或第7天，以先到者为准；或在学习药物管理后48小时每6小时至UO]
  在研究药物给药后48小时内，AKI的发生率通过SCR的增加≥0.3mg/ dL来定义；或在研究药物管理后的7天内随时增加SCR至≥1.5倍的基线；或对于缺少SCR的受试者，UO体积<0.5 mL/kg/h 6小时
• 基于SCR和/或半胱氨酸蛋白酶C的估计肾小球滤过率（EGFR）[时间范围：在学习药物管理后1小时，12小时，24小时36小时和48小时7，以先到者为准]
  EGFR使用慢性肾脏疾病流行病学协作（CKD-EPI）方程基于SCR和/或胱抑素C计算

• 血液脂蛋白2（LCN2）[时间范围：从输注结束结束时，在基线，2小时4小时和24小时，然后每天到医院出院或第7天（以先到者为准）
  血液LCN2的结果，AKI的早期生物标志物
• 尿液Lipocalin-2（LCN2）[时间范围：在学习药物管理后的基线，2小时4小时和24小时，然后每天到医院出院或第7天（以先到者为准）
  尿液LCN2的结果，AKI的早期生物标志物
• 基于SCR的KDIGO阶段第1、2或3阶段或基于缺失SCR的受试者的尿量（UO）所定义的AKI的发生率[时间范围：在研究药物管理后的前48小时内]
  由kdigo阶段定义的AKI发生率，其中阶段0没有出现AKI，而阶段1、2或3是AKI的发生。 KDIGO分期将基于SCR或基于缺失SCR的受试者的尿量输出（UO）
• 通过SCR增加或缺少SCR的受试者定义的AKI的发生率，UO减少[时间范围：SCR在1小时，12小时，24小时36小时和48小时后，然后每天到医院的一天出院或第7天，以先到者为准；或在学习药物管理后48小时每6小时至UO]
  在研究药物给药后48小时内，AKI的发生率通过SCR的增加≥0.3mg/ dL来定义；或在研究药物管理后的7天内随时增加SCR至≥1.5倍的基线；或对于缺少SCR的受试者，UO体积<0.5 mL/kg/h 6小时
• 基于SCR和/或半胱氨酸蛋白酶C的估计肾小球滤过率（EGFR）[时间范围：在学习药物管理后1小时，12小时，24小时36小时和48小时7，以先到者为准]
  EGFR使用CKD-EPI方程式根据SCR和/或胱抑素C计算

• 血清肌酐（SCR）值[时间范围：在学习药物管理后1小时，12小时24小时36小时和48小时，然后每天到医院出院或第7天（以先到者为准）
  在医院出院一天或研究药物管理后的第7天，SCR值的变化，以先到者为准
• 受试者收到的所有液体和血液产品的数量[时间范围：在研究药物管理后48小时到达时]
  受试者收到的所有液体和血液产物的体积（包括红细胞（RBC），包装的RBC，新鲜的冷冻血浆，血小板，冷冻沉淀和凝结因子）
• 受试者收到的所有液体和血液产品的时间[时间范围：在研究药物管理后48小时到达时]
  受试者收到的所有液体和血液产品（包括红细胞（RBC），填充的RBC，新鲜的冷冻血浆，血小板，冷冻沉淀和凝结因子）的时间。
• 急性生理学和慢性健康评估II（Apache II）评分[时间范围：每天到医院出院或第7天，以先到者为准]
  Apache II分数（最低分数= 0；最大得分= 71）作为疾病严重程度的评估。更高的分数与最坏的结果有关
• 重症监护室（ICU）和/或升级单元（SDU）停留[时间范围：在研究药物管理后第7天]
  受试者保留在ICU和/或SDU中的时间长度
• 住院[时间范围：在学习药物管理后的第7天]
  受试者仍住院的时间长度
• 肾脏替代疗法（RRT）[时间范围：研究药物管理后的第7天]
  RRT的发病率在研究药物管理后要求的受试者
• 活着和呼吸机的日子（AVFD）[时间范围：通过研究药物管理后的第7天]
  受试者还活着且无呼吸机的天数
• 死亡率[时间范围：在研究药物管理后第7天]
  死亡的受试者人数
• 心肌损伤[时间范围：在学习药物管理后1小时，12小时，24小时36小时和48小时，然后每天到医院出院或第7天（以先到者为准）
  由肌钙蛋白I水平定义的心肌损伤的受试者数量大于0.04纳米图/毫升
• 治疗急剧不良事件（TEAES）[时间范围：在研究药物管理之前，第7天]
  茶的发病率
• 特殊兴趣的不良事件（AES）[时间范围：在研究药物管理期间，第7天]
  单次输注VPA后AESIS的发生率
• 严重的不良事件（SAE）[时间范围：在研究药物管理之前，第7天]
  SAE的发病率
• 死亡[时间范围：在研究药物管理后至第7天之后]
  死亡的发生率

I/R损伤是导致细胞损伤和器官功能障碍的关键疾病，并导致多种病理的发病率和死亡率。缺血被定义为组织的灌注不足，可以在出血，败血症，器官移植和急性冠状动脉综合征等条件下发生。缺血性器官内代谢供应的不平衡导致组织缺氧和微血管功能障碍。在遭受严重失血并长时间需要多次加压剂的性低血压延长的创伤患者中，由于I/R的显着性I/R，肾脏经常显示损伤。据报道，创伤患者的急性肾损伤率（AKI）在25-30％之间。

VPA是一种抗惊厥药，于1978年获得食品药品监督管理局（FDA）的批准。VPA被开发为单药治疗或辅助疗法，用于治疗癫痫发作障碍，与双相情感障碍和偏头痛有关的躁狂症。口服和静脉内（IV）配方都可以使用。已证明高达60毫克（mg）/千克（千克）/天的剂量长达14天，已证明是安全有效的。最近，一项研究表明，在健康志愿者中，单剂量的静脉注射VPA最高可达140 mg/kg。 VPA已被认为是一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACI），可减少败血症小鼠的炎症反应和氧化应激，从而防止肾损伤。迄今为止尚未明确阐明与VPA相关的抗惊厥特性的分子机制，但可能包括中枢神经系统（CNS）（CNS）的γ-氨基丁酸的水平增加，N-甲基-D-天冬氨酸介导的激发和降低电压门控钠和L型钙通道的封锁。最近，VPA显示了HDACI潜力，专门针对I类（IA和IB子类）和II类（亚类IIA）HDAC蛋白。鉴于VPA调节了AKI中涉及的多个途径，因此从理论上讲，它可以防止I/R损伤引起的肾功能障碍和炎症。

这项研究的目的是评估VPA对中等至重度出血的创伤患者中与器官损伤有关的I/R损伤的影响。这项研究的主要目的是评估VPA对AKI的影响，与安慰剂相比，在预期适度的重度出血的创伤患者中，有I/R损伤的风险。两个次要目标是：1）评估VPA的灌注后药代动力学（PK）在中等至重度出血的创伤患者中，有I/R损伤的风险和2）评估AS IV的VPA安全性中度至重度出血的创伤患者输液，有I/R损伤的风险。

这是2阶段，单剂量，多中心，双盲，随机，安慰剂对照研究。受试者将以1：1的比率随机分配，以接收140 mg/kg VPA的单一剂量，加上护理标准（SOC）或安慰剂Plus SOC，在入场后3小时（理想情况下是1小时）通过IV输注给予的单一剂量。急诊科（ED）。将收集临床评估，例如身体检查，生命体征，心电图和实验室结果。 AKI将用于评估VPA功效。心肌损伤和实验室测量（血液学，化学，凝结谱和尿液分析）将用于监测受试者的安全性。结局措施包括院内死亡率，重症监护室（ICU）和/或Stepdown单位（SDU）住院时间，住院时间，无活年和无呼吸机（AVFD）以及肾脏置换疗法的发生率（RRT）（RRT） ）也将收集。将收集血液样本进行PK分析。 PK分析将将研究药物暴露与安全概况相关联。标本（等离子体，外周血单核细胞（PBMC）和尿液）将存储用于未来的未确定研究相关分析，包括药效学（PD）和VPA反应性研究。这些研究可能将PK谱与与VPA的有益特性有关的分子变化相关。

该研究将招募男性和非怀孕，非胸外喂养的女性出血性创伤患者。创伤患者将是到达ED的患者，导致创伤团队激活。只有能够提供同意的患者，或者才能获得合法授权代表（LAR）的同意书，才能招收。将在两个主要的医疗中心招募大约50名受试者参加这项研究。

基于VPA多剂量临床试验的可用安全概况数据，产品安全信息表以及VPA 1阶段研究，评估了VPA的单个上升剂量的安全性，已经确定140剂量为140 Mg/kg安全且耐受性良好，不良反应最小。然而，鉴于与本研究中提议的患者人群相比，在第一阶段研究中以140 mg/kg剂量研究的患者相对健康，并且可能发生意外的不良事件（AES），研究团队将密切监视所有研究对象，以密切监视所有研究对象。在整个研究中。所有AE将在研究药物的持续时间，严重性，严重性和关系中评估所有AE，并相应地报告。

将根据数据和安全监控计划对这项研究进行监控，该计划将概述不同级别的监视和负责方。安全审查委员会（SRC）将定期审查和监视所有安全信息和合规数据以及整体研究进展。具有相关临床和研究专业知识的医疗监测仪（MM）将监督临床研究并提供持续的医疗监测。临床现场首席研究人员（PIS）将负责确保根据协议，赞助商要求以及任何适用的法规和机构政策，对AE报告期内受试者中发生的所有AE进行管理和报告。数据监测委员会（DMC）将监视研究的实施和进展，并通过治疗部门审查累积的终点和安全数据，以检测在进行研究进展时对受试者的早期显着利益或伤害的证据。

这项研究的主要目的是评估VPA在研究人群中的安全性并研究疗效信号，这是一项概念证明（POC）研究。因为这是一项POC研究而不是确认性研究，因此假定总样本量为50名受试者（每个治疗组中25名）将足以提供足够的临床证据证明安全性和潜在功效，并支持决策 - 就较大的关键验证性3期研究是否合理。

将制定统计分析计划（SAP），详细介绍将要采用的分析原则和统计技术来解决主要和次要目标。人口统计学和相关的基线特征将通过对随机，修改的意向性治疗（MITT）和每项协议（PP）种群的治疗进行描述性介绍和总结。 KDIGO阶段的主要终点将以顺序尺度测量为0、1、2或3，其中0表示正常的肾功能，逐渐更高的值表示肾功能恶化。将使用比例赔率序列逻辑回归模型分析顺序尺度测量。 KDIGO阶段将是因变量，药物处理将被用作自变量。将计算整个KDIGO阶段及其95％置信区间的共同优势比。二进制终点（例如，AKI的发生率）将通过Fisher的精确检验或逻辑回归分析，并以处理为独立变量。优势比及其95％的置信区间将计算。连续结果将通过具有治疗和基线值（如果适用）作为自变量的缺失效应模型进行分析。通过卡方检验将分析具有两个以上结果的非定分分类变量。分类的分类变量具有两个以上级别的结果，将以与主要终点相同的方式进行分析。安全终点将进行描述性分析和汇总。分类变量将以计数和百分比进行总结。可以计算出赔率和相对风险，以将研究药物与某些安全事件发生的安慰剂进行比较。连续变量将以平均值，SD，中值，最小值和最大值来概括。移位表可用于描述某些实验室值的变化。 PK分析的计划是两倍。首先，将进行标准的非各个分节分析，以获取VPA暴露的描述符，以探索与主要结果的潜在关系），次要结果或任何观察到的不良反应。将进行人群PK分析以检查并解释试验中预期的VPA的预期不同PK。具体而言，VPA的低蛋白结合和大规模失血有望影响消除清除率，也许会影响VPA的分布量。表征PK扰动的程度以及该人群中的参数变异性对于分析VPA暴露于原发性和次要结果的关系以及确定与疾病或围手术性条件相关的因素（如果有任何影响）与疾病有关的影响至关重要。 VPA的PK。

本研究将不会进行临时分析。这项研究没有基于统计测试的正式停止规则。有关停止规则的更多信息，请参见第3.9节。临床研究可能会出现缺失的数据，它们可能会影响统计分析的结果。将尽一切努力确保将丢失的数据保持在最低限度。

• 急性肾脏受伤
• 缺血再灌注损伤

• 药物：丙戊酸溶液
  在含有100 mg/ml VPA的5 ml单剂量小瓶中丙丙酸钠。根据受试者在研究入口时的体重，适当的剂量为140 mg/kg，将在等渗盐溶液中稀释至最终体积300毫升，用于给药
  其他名称：丙戊钠
• 药物：等渗盐溶液
  等渗盐溶液，由0.9％氯化钠组成300 mL的氯化钠溶液用于给药
  其他名称：盐解决方案

• 实验：VPA Plus SoC
  单剂量为140 mg/kg VPA加上护理标准
  干预：药物：丙戊酸溶液
• 安慰剂比较器：安慰剂加SOC
  单剂量的等渗盐溶液加上护理标准
  干预：药物：等渗盐溶液

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纳入标准：

• 年龄18至80岁；
• 是男性或非怀孕的，非胸喂的女性；
• 能够提供书面知情同意书或获得可以从中获得同意书的劳动；
• 体重指数（BMI）在18 kg/m2至35 kg/m2之间；
• 受伤或潜在的医疗问题被认为可能会在初次评估时受到主治医师的生存；和
• 经历了钝性或穿透性创伤，导致至少两次收缩压（SBP）读数在运输到ED或筛查期间的任何一点≤100mmHg。 ≤100mmHg的SBP读数不必连续。

排除标准：

• 对VPA有不利反应的已知史；
• 目前正在收到VPA；
• 怀孕或母乳喂养；
• 静脉通路不足；
• 需要肾脏移植，或者目前在AKI或肝肾脏综合征的RRT上，I型（HRS-I）；
• 已知有聚合酶γ（POLG）突变引起的线粒体疾病；
• 目前正在监禁或未决的监禁；
• 正在从转诊设施中转移/运输1）在转诊设施上花费了超过1小时的时间，或者2）接受了出血控制的任何手术或I/R程序。 （输血和次要程序，即，止血带放置，胸管的放置等，不是排他性的）；
• 具有肝功能障碍的已知史（定义为终末期肝病（MELD）评分> 15），胰腺炎（经常性，最近或重度）或肾功能不全（定义为SCR结果> 2.0 mg/dl）；
• 根据主治医师的判断（例如院前心脏骤停），受到不可分割的伤害；
• 具有休克的非吸毒病因（例如，神经源，心源，化粪池，溺水，吊死等）；
• 具有任何大小或位置的二级或三度燃烧；
• 严重的创伤脑损伤（TBI）定义为正面计算机断层扫描（CT）扫描，在格拉斯哥昏迷量表（GCS）上的得分少于八。或者
• 在临床部位PI认为，使患者不适合入学。

• 美国国防部
• 全球临床