• PFS分布[时间范围：从随机到进展或死亡（以先到者为准），在治疗完成后1年进行评估]
  将使用治疗组的Kaplan-Meier方法估算，并使用对数秩检验进行比较。在此分析中，将包括所有评估PFS的病例（包括审查<一年）。将根据修订后的Recist指南（版本1.1）提出的国际标准评估进展。
• 总体响应率[时间范围：完成治疗后最多1年]
  将通过治疗组和95％的置信区间（CI）估算。响应将由Recist指南（版本1.1）定义。
• 完整的响应率[时间范围：完成治疗后最多1年]
  将通过治疗组估算，将提供95％的顺式。响应将由Recist指南（版本1.1）定义。
• 总生存期[时间范围：从任何原因从随机分组到死亡，在治疗完成后最多评估1年]
  将使用治疗组的Kaplan-Meier方法来描述总生存期。
• 不良事件的发生率[时间范围：完成治疗后最多1年]
  将在整个研究过程中仔细监控，并将通过治疗组进行总结。不良事件将使用国家癌症研究所（NCI）公共术语标准（CTCAE）进行评分。
• 治疗时间[时间范围：完成治疗后最多1年]
  将通过治疗组估算。

主要目标：

I.确定当硫酸羟基氯喹（羟基氯喹）或安慰剂添加到dabrafenib麦甲酸酯（Dabrafenib）和trametinib dimethilib dimethyl硫酸硫酸二甲基磺酰氧化物（Trametinib）中时，将一年的无进展生存率（PFS）添加到dabrafenib麦甲酸酯（dabrafenib）中时。

次要目标：

I.比较双臂的PFS。 ii。评估通过治疗组的最佳总体响应率。 iii。通过治疗组评估完整的响应（CR）率。 iv。通过治疗组评估不良事件率。 V.通过治疗组评估总体生存（OS）。

轮廓：患者被随机分为2个臂中的1个。

ARM A：患者每天两次（BID），每天两次（BID），每天接受二甲基二甲基亚氧化二甲基二甲基硫酸PO（QD）和羟基氯喹PO，在第1-28天接受二甲基二甲基亚氧化物PO。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

ARM B：患者在第1-28天接受了Dabrafenib丙酸酯PO BID，Trametinib二甲基亚氧化二甲基硫酸PO QD和安慰剂PO BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

完成研究治疗后，随访患者一年。

• 临床IV皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 局部晚期黑色素瘤
• 病理性的IIIC皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 病理IV期皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 无法切除的黑色素瘤

• 药物：二甲酸酯梅赛酸盐
  给定po
  其他名称：

  • 二苯甲甲磺酸盐
  • GSK2118436甲烷磺酸盐盐
  • GSK2118436B
  • 塔芬拉尔
• 药物：羟氯喹硫酸盐
  给定po
  其他名称：plaquenil
• 药物：安慰剂管理
  给定po
• 药物：曲敏替尼二甲基亚砜
  给定po

• 实验：ARM A（Dabrafenib，Trametinib，羟基氯喹）
  患者在第1-28天接受二甲酸酯丙酸酯PO BID，Trametinib二甲基亚硫酸PO QD和羟氯喹PO BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：二甲酸酯梅赛酸盐
  • 药物：羟氯喹硫酸盐
  • 药物：曲敏替尼二甲基亚砜
• 主动比较器：ARM B（Dabrafenib，Trametinib，安慰剂）
  患者在第1-28天接受二甲酸酯丙酸酯PO BID，Trametinib二甲基亚硫酸PO QD和安慰剂PO BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：二甲酸酯梅赛酸盐
  • 药物：安慰剂管理
  • 药物：曲敏替尼二甲基亚砜

纳入标准：

• 患者必须具有局部晚期不可切除的IIIC或IV期黑色素瘤
• 患者必须基于临床实验室改进法（CLIA）批准的测定法具有BRAF V600E或BRAF V600K肿瘤基因型
• 患者必须通过实体瘤（RECIST）1.1的反应评估标准患有可测量的疾病。疾病部位的基线测量必须在研究随机分组前3周内获得

• 必须在辅助或转移性环境中对患者进行先前的免疫检查点抑制剂治疗（抗PD-1抗体，抗CTLA-4抗体或组合方案）。只要遵守时间表

  • 患者必须在随机分组前至少4周停止了主动免疫疗法（IL-2，干扰素，抗CTLA-4抗体，抗PD-1抗体等）或化学疗法
  • 患者必须在随机分组前至少2周停止任何口服靶向疗法
  • 在研究期间或随机分组前的4周内，患者不得接受任何其他研究抗癌治疗
• 患者可能已经接受了先前的辅助疗法治疗，包括联合BRAF和MEK抑制剂疗法。如果患者耐受这种疗法，并且由于毒性而没有停止治疗，并且自辅助BRAF和MEK抑制以来已经过去6个月。如果患者在转移性环境中接受了BRAF和MEK抑制剂疗法，则不符合资格
• 患者可能已经接受了先前的化疗或放射治疗治疗
• 患者必须具有东方合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0或1
• 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有潜力干扰研究方案的安全性或疗效评估
• 有生育潜力和性活跃的男性的妇女不得期望通过使用避孕或有效的避孕方法或在参与研究期间戒除性交的妇女或父亲的孩子。协议处理
• 在随机分组之前，患者必须从以前的治疗中从临床上明显的可逆毒性中恢复过来。只要符合资格标准，异常的实验室值可能是1级
• 患者必须能够吞咽和保留口服药物，并且不得具有可能改变吸收吸收的临床明显的胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠子的主要切除术
• 患者必须具有理解能力，并愿意签署书面知情同意文件。具有合法授权代表（LAR）或护理人员和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的患者也将被视为符合条件
• 绝对嗜中性粒细胞> = 1,500/mcl（在协议随机分组前获得= <14天）
• 血小板> = 100,000/mcl（在协议随机化之前获得= <14天）
• 总胆红素= <正常（ULN）的机构上限（在协议随机分组前= <14天）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 恶性乙酰乙激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸氨基烷酶[sgpt]）= <3.0 x titigational uln（在协议中获得= <3.0 X）
• 肌酐= <1.5 x机构ULN（在协议随机化之前获得= <14天）
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者接受有效的抗逆转录病毒疗法，在6个月内无法检测到的病毒载量在此试验内有资格
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格

• 如果治疗医师确定不需要CNS特定治疗，则有无症状的新型或进行性脑转移（活动脑转移）的患者有资格

  • 注意：患有治疗的脑转移的患者符合条件。但是，不需要大脑成像，但是，伽马刀治疗后必须经过1周的时间。用全脑辐射治疗的患者均稳定了2个月的资格。如果患者患有瘦脑疾病或转移酶，导致脊髓压缩或不稳定（通过成像记录）至少3个月或需要皮质类固醇，则将其排除在外。稳定剂量的皮质类固醇至少1个月或从皮质类固醇中脱离皮质类固醇至少1周的患者符合条件

排除标准：

• 众所周知，在研究入学时对免疫疗法有客观反应的患者不合格
• 妇女由于对未出生的胎儿的潜在伤害以及使用治疗方案的疗养婴儿的不良事件可能受到伤害，因此不得怀孕或母乳喂养。所有生育潜力的女性都必须在随机分组前14天内进行血液检查或尿液研究，以排除怀孕。不论性取向或是否经历了管结扎，符合以下标准的女性是任何女人的定义为任何女性：1）在某个时候已经达到了初潮，2）没有进行子宫切除术或双边卵形切除术；或3）至少连续24个月（即连续24个月，在任何时候都有月经，癌症治疗后的闭经不排除生育潜力并不排除生育潜力）自然没有自然地发生。

• 患者不得拥有间质性肺疾病（ILD）或慢性肺炎病史

  • 注意：如果有临床上无关紧要且无症状的ILD的影像学证据，则患者将符合条件
• 由于疾病的风险加剧，患者不得患有卟啉症或牛皮癣，除非疾病受到良好的控制，并且他们受到该疾病专家的照顾，他们同意监测患者是否加重患者
• 患者不得有先前记录的视网膜静脉阻塞

• 患者不得具有增加心血管风险增加的病史或证据，包括：

  • 左心室射血分数（LVEF）<在随机分组前14天内测量的正常的机构下限
  • 使用Bazett的公式> = 480毫秒，校正心率的QT间隔
  • 当前具有临床意义的不受控制的心律失常。例外：在随机分组前30天有控制心房颤动的患者符合条件
  • 急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞和不稳定的心绞痛），冠状动脉成形术或在随机分组前6个月内支架
  • 超声心动图记录的心脏瓣膜形态异常（> = 2级），除非心脏病专家得出结论，瓣膜异常在临床上并不显着。 1级异常（即轻度反流/狭窄）的患者符合条件
  • 具有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应为2B类或更高
• 患有已知严重并发感染或医学疾病的患者，包括精神疾病，这会危及患者接受本协议中概述的治疗的能力，并没有资格
• 患者不得接受其肿瘤（即化学治疗剂或研究剂）的并发治疗。只要它不瞄准符合恢复进展标准的病变，就允许进行放射疗法以进行抑制疼痛。在第一个周期进行治疗时，通过手术切除的脑转移量在治疗期间对手术床进行放射疗法。在研究期间，可以在第一个周期进行伽马刀放射疗法，用于已知的活性，无症状的小体积中枢神经系统（CNS）病变。研究不允许在第一个周期以外确定的新CNS病变的放射疗法。
• 患者不得对与研究药物或赋形剂或二甲基亚氧化二甲基（DMSO）相关的药物（DMSO）具有已知或延迟的超敏反应或延迟性过敏反应或特质。
• 患者必须不得接受细胞色素P450酶 - 诱导抗惊厥药（延长交流氨基糖苷给药[EIADS]）（即苯妥英钠，卡马西平，苯巴吡啶，苯巴吡啶，甲基苯甲酸酯，原始酮或奥克斯省）在4周之内
• 患者当前不得使用禁止药物

• PFS分布[时间范围：从随机到进展或死亡（以先到者为准），在治疗完成后1年进行评估]
  将使用治疗组的Kaplan-Meier方法估算，并使用对数秩检验进行比较。在此分析中，将包括所有评估PFS的病例（包括审查<一年）。将根据修订后的Recist指南（版本1.1）提出的国际标准评估进展。
• 总体响应率[时间范围：完成治疗后最多1年]
  将通过治疗组和95％的置信区间（CI）估算。响应将由Recist指南（版本1.1）定义。
• 完整的响应率[时间范围：完成治疗后最多1年]
  将通过治疗组估算，将提供95％的顺式。响应将由Recist指南（版本1.1）定义。
• 总生存期[时间范围：从任何原因从随机分组到死亡，在治疗完成后最多评估1年]
  将使用治疗组的Kaplan-Meier方法来描述总生存期。
• 不良事件的发生率[时间范围：完成治疗后最多1年]
  将在整个研究过程中仔细监控，并将通过治疗组进行总结。不良事件将使用国家癌症研究所（NCI）公共术语标准（CTCAE）进行评分。
• 治疗时间[时间范围：完成治疗后最多1年]
  将通过治疗组估算。

主要目标：

I.确定当硫酸羟基氯喹（羟基氯喹）或安慰剂添加到dabrafenib麦甲酸酯（Dabrafenib）和trametinib dimethilib dimethyl硫酸硫酸二甲基磺酰氧化物（Trametinib）中时，将一年的无进展生存率（PFS）添加到dabrafenib麦甲酸酯（dabrafenib）中时。

次要目标：

I.比较双臂的PFS。 ii。评估通过治疗组的最佳总体响应率。 iii。通过治疗组评估完整的响应（CR）率。 iv。通过治疗组评估不良事件率。 V.通过治疗组评估总体生存（OS）。

轮廓：患者被随机分为2个臂中的1个。

ARM A：患者每天两次（BID），每天两次（BID），每天接受二甲基二甲基亚氧化二甲基二甲基硫酸PO（QD）和羟基氯喹PO，在第1-28天接受二甲基二甲基亚氧化物PO。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

ARM B：患者在第1-28天接受了Dabrafenib丙酸酯PO BID，Trametinib二甲基亚氧化二甲基硫酸PO QD和安慰剂PO BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

完成研究治疗后，随访患者一年。

• 临床IV皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 局部晚期黑色素瘤
• 病理性的IIIC皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 病理IV期皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 无法切除的黑色素瘤

• 药物：二甲酸酯梅赛酸盐
  给定po
  其他名称：

  • 二苯甲甲磺酸盐
  • GSK2118436甲烷磺酸盐盐
  • GSK2118436B
  • 塔芬拉尔
• 药物：羟氯喹硫酸盐
  给定po
  其他名称：plaquenil
• 药物：安慰剂管理
  给定po
• 药物：曲敏替尼二甲基亚砜
  给定po

• 实验：ARM A（Dabrafenib，Trametinib，羟基氯喹）
  患者在第1-28天接受二甲酸酯丙酸酯PO BID，Trametinib二甲基亚硫酸PO QD和羟氯喹PO BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：二甲酸酯梅赛酸盐
  • 药物：羟氯喹硫酸盐
  • 药物：曲敏替尼二甲基亚砜
• 主动比较器：ARM B（Dabrafenib，Trametinib，安慰剂）
  患者在第1-28天接受二甲酸酯丙酸酯PO BID，Trametinib二甲基亚硫酸PO QD和安慰剂PO BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：二甲酸酯梅赛酸盐
  • 药物：安慰剂管理
  • 药物：曲敏替尼二甲基亚砜

纳入标准：

• 患者必须具有局部晚期不可切除的IIIC或IV期黑色素瘤
• 患者必须基于临床实验室改进法（CLIA）批准的测定法具有BRAF V600E或BRAF V600K肿瘤基因型
• 患者必须通过实体瘤（RECIST）1.1的反应评估标准患有可测量的疾病。疾病部位的基线测量必须在研究随机分组前3周内获得

• 必须在辅助或转移性环境中对患者进行先前的免疫检查点抑制剂治疗（抗PD-1抗体，抗CTLA-4抗体或组合方案）。只要遵守时间表

  • 患者必须在随机分组前至少4周停止了主动免疫疗法（IL-2，干扰素，抗CTLA-4抗体，抗PD-1抗体等）或化学疗法
  • 患者必须在随机分组前至少2周停止任何口服靶向疗法
  • 在研究期间或随机分组前的4周内，患者不得接受任何其他研究抗癌治疗
• 患者可能已经接受了先前的辅助疗法治疗，包括联合BRAF和MEK抑制剂疗法。如果患者耐受这种疗法，并且由于毒性而没有停止治疗，并且自辅助BRAF和MEK抑制以来已经过去6个月。如果患者在转移性环境中接受了BRAF和MEK抑制剂疗法，则不符合资格
• 患者可能已经接受了先前的化疗或放射治疗治疗
• 患者必须具有东方合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0或1
• 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有潜力干扰研究方案的安全性或疗效评估
• 有生育潜力和性活跃的男性的妇女不得期望通过使用避孕或有效的避孕方法或在参与研究期间戒除性交的妇女或父亲的孩子。协议处理
• 在随机分组之前，患者必须从以前的治疗中从临床上明显的可逆毒性中恢复过来。只要符合资格标准，异常的实验室值可能是1级
• 患者必须能够吞咽和保留口服药物，并且不得具有可能改变吸收吸收的临床明显的胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠子的主要切除术
• 患者必须具有理解能力，并愿意签署书面知情同意文件。具有合法授权代表（LAR）或护理人员和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的患者也将被视为符合条件
• 绝对嗜中性粒细胞> = 1,500/mcl（在协议随机分组前获得= <14天）
• 血小板> = 100,000/mcl（在协议随机化之前获得= <14天）
• 总胆红素= <正常（ULN）的机构上限（在协议随机分组前= <14天）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 恶性乙酰乙激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸氨基烷酶[sgpt]）= <3.0 x titigational uln（在协议中获得= <3.0 X）
• 肌酐= <1.5 x机构ULN（在协议随机化之前获得= <14天）
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者接受有效的抗逆转录病毒疗法，在6个月内无法检测到的病毒载量在此试验内有资格
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格

• 如果治疗医师确定不需要CNS特定治疗，则有无症状的新型或进行性脑转移（活动脑转移）的患者有资格

  • 注意：患有治疗的脑转移的患者符合条件。但是，不需要大脑成像，但是，伽马刀治疗后必须经过1周的时间。用全脑辐射治疗的患者均稳定了2个月的资格。如果患者患有瘦脑疾病或转移酶，导致脊髓压缩或不稳定（通过成像记录）至少3个月或需要皮质类固醇，则将其排除在外。稳定剂量的皮质类固醇至少1个月或从皮质类固醇中脱离皮质类固醇至少1周的患者符合条件

排除标准：

• 众所周知，在研究入学时对免疫疗法有客观反应的患者不合格
• 妇女由于对未出生的胎儿的潜在伤害以及使用治疗方案的疗养婴儿的不良事件可能受到伤害，因此不得怀孕或母乳喂养。所有生育潜力的女性都必须在随机分组前14天内进行血液检查或尿液研究，以排除怀孕。不论性取向或是否经历了管结扎，符合以下标准的女性是任何女人的定义为任何女性：1）在某个时候已经达到了初潮，2）没有进行子宫切除术或双边卵形切除术；或3）至少连续24个月（即连续24个月，在任何时候都有月经，癌症治疗后的闭经不排除生育潜力并不排除生育潜力）自然没有自然地发生。

• 患者不得拥有间质性肺疾病（ILD）或慢性肺炎病史

  • 注意：如果有临床上无关紧要且无症状的ILD的影像学证据，则患者将符合条件
• 由于疾病的风险加剧，患者不得患有卟啉症或牛皮癣，除非疾病受到良好的控制，并且他们受到该疾病专家的照顾，他们同意监测患者是否加重患者
• 患者不得有先前记录的视网膜静脉阻塞

• 患者不得具有增加心血管风险增加的病史或证据，包括：

  • 左心室射血分数（LVEF）<在随机分组前14天内测量的正常的机构下限
  • 使用Bazett的公式> = 480毫秒，校正心率的QT间隔
  • 当前具有临床意义的不受控制的心律失常。例外：在随机分组前30天有控制心房颤动的患者符合条件
  • 急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞和不稳定的心绞痛），冠状动脉成形术或在随机分组前6个月内支架
  • 超声心动图记录的心脏瓣膜形态异常（> = 2级），除非心脏病专家得出结论，瓣膜异常在临床上并不显着。 1级异常（即轻度反流/狭窄）的患者符合条件
  • 具有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应为2B类或更高
• 患有已知严重并发感染或医学疾病的患者，包括精神疾病，这会危及患者接受本协议中概述的治疗的能力，并没有资格
• 患者不得接受其肿瘤（即化学治疗剂或研究剂）的并发治疗。只要它不瞄准符合恢复进展标准的病变，就允许进行放射疗法以进行抑制疼痛。在第一个周期进行治疗时，通过手术切除的脑转移量在治疗期间对手术床进行放射疗法。在研究期间，可以在第一个周期进行伽马刀放射疗法，用于已知的活性，无症状的小体积中枢神经系统（CNS）病变。研究不允许在第一个周期以外确定的新CNS病变的放射疗法。
• 患者不得对与研究药物或赋形剂或二甲基亚氧化二甲基（DMSO）相关的药物（DMSO）具有已知或延迟的超敏反应或延迟性过敏反应或特质。
• 患者必须不得接受细胞色素P450酶 - 诱导抗惊厥药（延长交流氨基糖苷给药[EIADS]）（即苯妥英钠，卡马西平，苯巴吡啶，苯巴吡啶，甲基苯甲酸酯，原始酮或奥克斯省）在4周之内
• 患者当前不得使用禁止药物