• 进展到严重疾病[时间范围：60天]
  住院和住院时间的需求（由于疾病进展而入院的人）。
• 由于疾病进展，需要呼吸支持（高流量鼻氧，无创通气或插管）。 [时间范围：60天]
  高流量鼻氧或呼吸机的时间长度。
• 院内以及30天和60天的全因死亡率。可用的）。 [时间范围：60天]
  特定时间的所有死亡原因
• 使用NP拭子和痰液（如果有的话），通过RT-PCR测量的时间特异性病毒载荷。 [时间范围：60天]
  SARS-COV-2病毒参数[病毒载荷的持续时间和病毒培养阳性持续时间（病毒脱落）
• 咳嗽气溶胶采样阳性[时间范围：60天]
  评估SARS-COV-2在液滴中的存在和气溶胶中产生的Covid-19阳性参与者（和传染性）

由于SARS-COV-2感染引起的Covid-19是一个迅速升级的全球大流行，没有证实有效的治疗方法。 COVID-19是由病毒细胞病毒作用和宿主介导的免疫病理学引起的多维疾病。治疗方法在逻辑上应基于具有直接抗病毒作用并有利调节宿主免疫反应的干预措施。因此，卧床患者中的最佳药物方案应集体（i）靶向并减少病毒复制，（ii）上调宿主先天免疫反应，（iii）具有良好的免疫调节特性，（iv）将疾病进展到医院的进展最小化。规避可能支撑ARDS和多器官故障的“细胞因子风暴”。

Nitazoxanide（NTZ）是一种抗植物药物，用于FDA批准用于治疗隐孢子虫和贾第霉菌，并且具有多种适应症的出色安全记录，但主要是抗寄生虫。它已被证明是广泛的抗病毒活性，因为它扩大了细胞质RNA感应，有效增强I型干扰素和自噬介导的抗病毒反应，具有免疫调节性能，例如抑制巨噬细胞IL-6产生，以及对SARS-COV-2 Glycosylation的干扰。已证明它具有针对多种病毒的抗病毒活性，包括埃博拉病毒，流感，乙型肝炎和C，轮状病毒和诺如病毒。

关于呼吸道病毒感染，对NTZ进行了简单的流感，并证明了症状恢复的中位时间减少。相比之下，NTZ未能显示出严重流感的住院患者的好处，这表明，与Oseltamivir（Tamiflu）一样，它很可能需要在疾病的早期进行给药。 NTZ已证明对SARS-COV-2的体外活性。强烈推荐NTZ以低微摩尔浓度抑制SARS-COV-2和COVID-19患者的体内评估。 NTZ具有出色的药物相互作用。

预计与常用的抗高血压剂，抗糖尿病药物，抗逆转录病毒药物，类固醇或常规处方的镇痛药 /抗炎药没有预期的临床意义相互作用。

研究人员建议在非医院的HIV共感染和/或增强进展到严重疾病的风险（年龄> 35岁和/或合并症）中，提议NTZ治疗轻度Covid-19。研究人员将进行一项随机对照试验，招募960例轻度疾病患者。主要结局指标将是基于WHO临床进展量表（向第4阶段及以后的进展）与严重疾病（住院）的比例。次要结局指标将包括接触率和对病毒负荷的影响，使用病毒培养物的生产性传染性以及使用新型咳嗽气溶胶采样技术消除传染性气溶胶的产生的能力。对招募进行了分层，因此该研究有助于检测HIV感染者中严重疾病的进展。

由SARS-COV-2感染引起的COVID-19是一个迅速升级的全球大流行（9）。大流行在大多数国家 /地区的上升轨迹上，尽管中国等一些国家显示，记录的新案件数量大大减少。目前尚不清楚是否会有第二波流行病。

大多数Covid-19病例是无症状的，要么具有最小的症状（约80％），并充当疾病传播的携带者。最近的纵向研究表明，咽部中的SARS-COV-2病毒载量最高，在COVID-19的前代。因此，在呼吸道传播和疾病扩增之前的早期治疗干预可能是有前途的策略。尽管建议这样的人处于自我隔离状态，但许多人，尤其是在资源贫乏的环境中（由于贫困，人满为患，环境条件，个人信念，污名和人类谬误的多种因素），继续与他人接触，从而加剧流行性。因此，缩短门诊患者的传染性时期将通过缩短流行病来产生重大的公共卫生影响，从而降低发病率和死亡率。

阻碍15％至20％的进展，将会发展出更严重的疾病，这将对公共卫生系统有好处，公共卫生系统正在努力应对病例激增，因此可能会对死亡率产生影响。因此，紧急需要迫切需要减少病毒载量，病毒脱落，疾病和进展到严重疾病的持续时间的治疗剂。重要的是要注意，感染了艾滋病毒的人和某些亚组（包括> 35岁的年龄，以及糖尿病和高血压等合并症）可能会“增强疾病进展的风险”。这样的人将构成一个增强的风险群体，并且是疾病进展的最高风险。艾滋病毒感染者疾病进展的风险以及他们是否会对NTZ干预的反应程度与艾滋病毒未感染的人相同的程度仍然未知。

NTZ在美国获得许可，用于治疗由隐孢子虫和lamblia引起的腹泻。 NTZ是tizoxanide的促毒物，它也具有广泛的抗病毒特性，具有许多病毒指示，并显示出对冠状腺科的有希望的药效学。 NTZ被确定为第一类宽光谱抗病毒药物，并已重新使用用于治疗流感。评估NTZ活性循环代谢产物的体外研究，抑制了众多流感A和B，H和B，HIN1，H3N2，H3N2V，H3N8，H3N8，H7N9，H7N1，H7N1和OSELTAMIVIR抗菌株和抗癌性菌株和coronaraviruses的广泛范围的复制（图） -17）。已证明对几种病毒具有抗病毒活性，包括埃博拉病毒，乙型肝炎和C，轮状病毒和诺如病毒。

最近在柳叶刀感染性疾病中发表的2阶段2b/3临床试验发现，与在实验室合格的流感型流感型流感的人相比，NTZ缓慢释放配方每天两次降低了600 mg，五天降低了临床症状的持续时间和病毒脱落的持续时间。 。这些剂量适合治疗由流感和其他病毒引起的病毒呼吸道感染，因为体外IC50通常在0.1和1ug/mL之间。同一项研究还提出了对没有流感或其他有记录的呼吸道病毒感染的流感样疾病受试者的潜在好处。

Tizoxanide的广谱抗病毒活性归因于干扰与病毒复制有关的宿主调节途径。这些途径包括IFN和MTOR1（自噬）信号通路。 NTZ通过广泛扩增细胞质RNA感应和I型IFN途径来上调先天的抗病毒机制。它也是自噬的有效驱动力，一种抗病毒和抗菌机制。因此，NTZ通过上调靶向绕过宿主细胞防御的精确宿主机制来干扰病毒感染。此外，NTZ通过阻止翻译后水平的病毒血凝素的成熟来抑制广泛的流感病毒的复制，包括神经氨酸酶抑制剂抑制剂菌株。 NTZ会损害细胞内运输和病毒血凝素的插入到宿主质膜中。在细胞培养研究中，NTZ与神经氨酸酶抑制剂协同作用。

NTZ可以抑制SARS-COV-2的糖基化，类似于其对流感病毒的血凝素抗原的作用。此外，NTZ还表现出对体外和体内鼠巨噬细胞产生的IL-6产生的抑制活性。此外，NTZ很有可能与SARS-COV-2这样的IL-6过度生产（细胞因子风暴）相关的疾病可以通过NTZ改善。

当病毒载量在咽部最高时，NTZ对于早期治疗Covid-19可能很有用。并可以限制病毒脱落，从而大大减少疾病的传播。在同一组中，它可能会阻碍到严重疾病。尽管COVID-19患者中只有15％至20％的患者可能患有严重疾病，但大量此类患者将完全压倒美国目前在美国和南非西开普省经历的医疗保健系统。因此，NTZ是否在轻度至中度共同19疾病的患者中有用，仍然无法照lin，需要紧急解决。使用疾病的持续时间（症状前期是可变的，症状发作是严重的回忆偏置）和病毒载荷（在不同的解剖位置可能有所不同，并且会依赖于耐受性和宿主的免疫力），因为代理措施意味着调查人员，这意味着调查人员必须开始进行IIB/III期研究，以确定NTZ是否影响临床上有意义的结果。

研究设计：一阶段，双盲，随机，安慰剂对照试验。

主要目的：评估奈塔唑胺（NTZ）在降低非医院患者中从轻度到重度COVID-19的进展方面的有效性。

意义和影响：研究人员将在南非4个城市的7个地点进行960个轻度症状的非医院Covid-19患者，进行随机安慰剂对照试验。基于WHO临床进展量表，主要结局指标将是特定时间（30天和60天）的疾病严重程度。这将对流行病的传播和扩增有影响。对严重疾病的进展率将确定住院率，发病率和死亡率。这也将对减轻医疗保健负担，成本和改善医疗保健工作者的安全有影响。调查人员预测，NTZ将减少对严重疾病的进展（需要出示或入院）。由于疾病进展更有可能发生在感染HIV或具有增强风险的患者（老年患者或免疫抑制）中，研究人员将对感染HIV感染和增强风险患者的随机化进行分层（稍后详细描述）。

• 药物：奈塔唑尼德
  Nitazoxanide（NTZ）在美国获得许可，用于治疗由隐孢子虫和lamblia引起的腹泻。 NTZ是tizoxanide的促毒物，它也具有广泛的抗病毒特性，具有许多病毒指示，并显示出对冠状腺科的有希望的药效学。 NTZ被确定为第一类宽光谱抗病毒药物，并已重新使用用于治疗流感。评估NTZ活性循环代谢产物Tizoxanide的体外研究抑制了广泛的流感A和B，B，HIN1，H3N2，H3N2V，H3N8，H3N8，H5N9，H7N1，H7N1和OSELTAMIVIR抗抗性菌株和抗癌菌的复制。已证明对几种病毒具有抗病毒活性，包括埃博拉病毒，乙型肝炎和C，轮状病毒和诺如病毒。
• 药物：安慰剂
  安慰剂药，没有活性成分。

• 实验：奈塔唑尼德
  Nitazoxaninde，1000mg（2羽），口服，每天两次，持续7天。用食物服用。
  干预：药物：硝酸
• 安慰剂比较器：安慰剂
  安慰剂，2粒，口服，每天两次，持续7天。用食物服用。
  干预：药物：安慰剂

纳入标准：

1. 成人> 18岁。

2. 使用NP或OP拭子在RT-PCR上确认COVID-19（或痰或其他样品，例如

   凳子）。

3. 在症状发作后6天内呈现。
4. 不需要立即住院。
5. 非重生IE轻度疾病（呼吸率<25/min）的患者，脉搏率<120 BEATS/min，氧饱和度≥95％
6. 增强风险和/或感染HIV的风险

排除标准：

1. 拒绝或无法签署知情同意。
2. 衰落或将无法遵守研究人员的随访访问的患者。
3. 研究医生认为，患有晚期器官功能障碍/联合性疾病的患者会损害患者的幸福感。
4. 患有症状> 6天的患者（如招募当天）。
5. 拒绝艾滋病毒测试的患者。
6. 使用华法林（附录A）的患者
7. 体重小于40kg的患者。
8. 育龄的妇女（18-50岁）随机化时尿液妊娠试验阳性。
9. 目前正在母乳喂养的女性患者。
10. 没有HIV感染或至少增强风险特征的患者

• 南非医学研究委员会
• 奥鲁姆学院
• 国立卫生研究院（NIH）
• 德州科技大学健康科学中心
• 夸祖鲁大学
• Witswatersrand大学围产期艾滋病毒研究部门

• 进展到严重疾病[时间范围：60天]
  住院和住院时间的需求（由于疾病进展而入院的人）。
• 由于疾病进展，需要呼吸支持（高流量鼻氧，无创通气或插管）。 [时间范围：60天]
  高流量鼻氧或呼吸机的时间长度。
• 院内以及30天和60天的全因死亡率。可用的）。 [时间范围：60天]
  特定时间的所有死亡原因
• 使用NP拭子和痰液（如果有的话），通过RT-PCR测量的时间特异性病毒载荷。 [时间范围：60天]
  SARS-COV-2病毒参数[病毒载荷的持续时间和病毒培养阳性持续时间（病毒脱落）
• 咳嗽气溶胶采样阳性[时间范围：60天]
  评估SARS-COV-2在液滴中的存在和气溶胶中产生的Covid-19阳性参与者（和传染性）

由于SARS-COV-2感染引起的Covid-19是一个迅速升级的全球大流行，没有证实有效的治疗方法。 COVID-19是由病毒细胞病毒作用和宿主介导的免疫病理学引起的多维疾病。治疗方法在逻辑上应基于具有直接抗病毒作用并有利调节宿主免疫反应的干预措施。因此，卧床患者中的最佳药物方案应集体（i）靶向并减少病毒复制，（ii）上调宿主先天免疫反应，（iii）具有良好的免疫调节特性，（iv）将疾病进展到医院的进展最小化。规避可能支撑ARDS和多器官故障的“细胞因子风暴”。

Nitazoxanide（NTZ）是一种抗植物药物，用于FDA批准用于治疗隐孢子虫和贾第霉菌，并且具有多种适应症的出色安全记录，但主要是抗寄生虫。它已被证明是广泛的抗病毒活性，因为它扩大了细胞质RNA感应，有效增强I型干扰素和自噬介导的抗病毒反应，具有免疫调节性能，例如抑制巨噬细胞IL-6产生，以及对SARS-COV-2 Glycosylation的干扰。已证明它具有针对多种病毒的抗病毒活性，包括埃博拉病毒，流感，乙型肝炎和C，轮状病毒和诺如病毒。

关于呼吸道病毒感染，对NTZ进行了简单的流感，并证明了症状恢复的中位时间减少。相比之下，NTZ未能显示出严重流感的住院患者的好处，这表明，与Oseltamivir（Tamiflu）一样，它很可能需要在疾病的早期进行给药。 NTZ已证明对SARS-COV-2的体外活性。强烈推荐NTZ以低微摩尔浓度抑制SARS-COV-2和COVID-19患者的体内评估。 NTZ具有出色的药物相互作用。

预计与常用的抗高血压剂，抗糖尿病药物，抗逆转录病毒药物，类固醇或常规处方的镇痛药 /抗炎药没有预期的临床意义相互作用。

研究人员建议在非医院的HIV共感染和/或增强进展到严重疾病的风险（年龄> 35岁和/或合并症）中，提议NTZ治疗轻度Covid-19。研究人员将进行一项随机对照试验，招募960例轻度疾病患者。主要结局指标将是基于WHO临床进展量表（向第4阶段及以后的进展）与严重疾病（住院）的比例。次要结局指标将包括接触率和对病毒负荷的影响，使用病毒培养物的生产性传染性以及使用新型咳嗽气溶胶采样技术消除传染性气溶胶的产生的能力。对招募进行了分层，因此该研究有助于检测HIV感染者中严重疾病的进展。

由SARS-COV-2感染引起的COVID-19是一个迅速升级的全球大流行（9）。大流行在大多数国家 /地区的上升轨迹上，尽管中国等一些国家显示，记录的新案件数量大大减少。目前尚不清楚是否会有第二波流行病。

大多数Covid-19病例是无症状的，要么具有最小的症状（约80％），并充当疾病传播的携带者。最近的纵向研究表明，咽部中的SARS-COV-2病毒载量最高，在COVID-19的前代。因此，在呼吸道传播和疾病扩增之前的早期治疗干预可能是有前途的策略。尽管建议这样的人处于自我隔离状态，但许多人，尤其是在资源贫乏的环境中（由于贫困，人满为患，环境条件，个人信念，污名和人类谬误的多种因素），继续与他人接触，从而加剧流行性。因此，缩短门诊患者的传染性时期将通过缩短流行病来产生重大的公共卫生影响，从而降低发病率和死亡率。

阻碍15％至20％的进展，将会发展出更严重的疾病，这将对公共卫生系统有好处，公共卫生系统正在努力应对病例激增，因此可能会对死亡率产生影响。因此，紧急需要迫切需要减少病毒载量，病毒脱落，疾病和进展到严重疾病的持续时间的治疗剂。重要的是要注意，感染了艾滋病毒的人和某些亚组（包括> 35岁的年龄，以及糖尿病和高血压等合并症）可能会“增强疾病进展的风险”。这样的人将构成一个增强的风险群体，并且是疾病进展的最高风险。艾滋病毒感染者疾病进展的风险以及他们是否会对NTZ干预的反应程度与艾滋病毒未感染的人相同的程度仍然未知。

NTZ在美国获得许可，用于治疗由隐孢子虫和lamblia引起的腹泻。 NTZ是tizoxanide的促毒物，它也具有广泛的抗病毒特性，具有许多病毒指示，并显示出对冠状腺科的有希望的药效学。 NTZ被确定为第一类宽光谱抗病毒药物，并已重新使用用于治疗流感。评估NTZ活性循环代谢产物的体外研究，抑制了众多流感A和B，H和B，HIN1，H3N2，H3N2V，H3N8，H3N8，H7N9，H7N1，H7N1和OSELTAMIVIR抗菌株和抗癌性菌株和coronaraviruses的广泛范围的复制（图） -17）。已证明对几种病毒具有抗病毒活性，包括埃博拉病毒，乙型肝炎和C，轮状病毒和诺如病毒。

最近在柳叶刀感染性疾病中发表的2阶段2b/3临床试验发现，与在实验室合格的流感型流感型流感的人相比，NTZ缓慢释放配方每天两次降低了600 mg，五天降低了临床症状的持续时间和病毒脱落的持续时间。 。这些剂量适合治疗由流感和其他病毒引起的病毒呼吸道感染，因为体外IC50通常在0.1和1ug/mL之间。同一项研究还提出了对没有流感或其他有记录的呼吸道病毒感染的流感样疾病受试者的潜在好处。

Tizoxanide的广谱抗病毒活性归因于干扰与病毒复制有关的宿主调节途径。这些途径包括IFN和MTOR1（自噬）信号通路。 NTZ通过广泛扩增细胞质RNA感应和I型IFN途径来上调先天的抗病毒机制。它也是自噬的有效驱动力，一种抗病毒和抗菌机制。因此，NTZ通过上调靶向绕过宿主细胞防御的精确宿主机制来干扰病毒感染。此外，NTZ通过阻止翻译后水平的病毒血凝素的成熟来抑制广泛的流感病毒的复制，包括神经氨酸酶抑制剂抑制剂菌株。 NTZ会损害细胞内运输和病毒血凝素的插入到宿主质膜中。在细胞培养研究中，NTZ与神经氨酸酶抑制剂协同作用。

NTZ可以抑制SARS-COV-2的糖基化，类似于其对流感病毒的血凝素抗原的作用。此外，NTZ还表现出对体外和体内鼠巨噬细胞产生的IL-6产生的抑制活性。此外，NTZ很有可能与SARS-COV-2这样的IL-6过度生产（细胞因子风暴）相关的疾病可以通过NTZ改善。

当病毒载量在咽部最高时，NTZ对于早期治疗Covid-19可能很有用。并可以限制病毒脱落，从而大大减少疾病的传播。在同一组中，它可能会阻碍到严重疾病。尽管COVID-19患者中只有15％至20％的患者可能患有严重疾病，但大量此类患者将完全压倒美国目前在美国和南非西开普省经历的医疗保健系统。因此，NTZ是否在轻度至中度共同19疾病的患者中有用，仍然无法照lin，需要紧急解决。使用疾病的持续时间（症状前期是可变的，症状发作是严重的回忆偏置）和病毒载荷（在不同的解剖位置可能有所不同，并且会依赖于耐受性和宿主的免疫力），因为代理措施意味着调查人员，这意味着调查人员必须开始进行IIB/III期研究，以确定NTZ是否影响临床上有意义的结果。

研究设计：一阶段，双盲，随机，安慰剂对照试验。

主要目的：评估奈塔唑胺（NTZ）在降低非医院患者中从轻度到重度COVID-19的进展方面的有效性。

意义和影响：研究人员将在南非4个城市的7个地点进行960个轻度症状的非医院Covid-19患者，进行随机安慰剂对照试验。基于WHO临床进展量表，主要结局指标将是特定时间（30天和60天）的疾病严重程度。这将对流行病的传播和扩增有影响。对严重疾病的进展率将确定住院率，发病率和死亡率。这也将对减轻医疗保健负担，成本和改善医疗保健工作者的安全有影响。调查人员预测，NTZ将减少对严重疾病的进展（需要出示或入院）。由于疾病进展更有可能发生在感染HIV或具有增强风险的患者（老年患者或免疫抑制）中，研究人员将对感染HIV感染和增强风险患者的随机化进行分层（稍后详细描述）。

• 药物：奈塔唑尼德
  Nitazoxanide（NTZ）在美国获得许可，用于治疗由隐孢子虫和lamblia引起的腹泻。 NTZ是tizoxanide的促毒物，它也具有广泛的抗病毒特性，具有许多病毒指示，并显示出对冠状腺科的有希望的药效学。 NTZ被确定为第一类宽光谱抗病毒药物，并已重新使用用于治疗流感。评估NTZ活性循环代谢产物Tizoxanide的体外研究抑制了广泛的流感A和B，B，HIN1，H3N2，H3N2V，H3N8，H3N8，H5N9，H7N1，H7N1和OSELTAMIVIR抗抗性菌株和抗癌菌的复制。已证明对几种病毒具有抗病毒活性，包括埃博拉病毒，乙型肝炎和C，轮状病毒和诺如病毒。
• 药物：安慰剂
  安慰剂药，没有活性成分。

• 实验：奈塔唑尼德
  Nitazoxaninde，1000mg（2羽），口服，每天两次，持续7天。用食物服用。
  干预：药物：硝酸
• 安慰剂比较器：安慰剂
  安慰剂，2粒，口服，每天两次，持续7天。用食物服用。
  干预：药物：安慰剂

纳入标准：

1. 成人> 18岁。

2. 使用NP或OP拭子在RT-PCR上确认COVID-19（或痰或其他样品，例如

   凳子）。

3. 在症状发作后6天内呈现。
4. 不需要立即住院。
5. 非重生IE轻度疾病（呼吸率<25/min）的患者，脉搏率<120 BEATS/min，氧饱和度≥95％
6. 增强风险和/或感染HIV的风险

排除标准：

1. 拒绝或无法签署知情同意。
2. 衰落或将无法遵守研究人员的随访访问的患者。
3. 研究医生认为，患有晚期器官功能障碍/联合性疾病的患者会损害患者的幸福感。
4. 患有症状> 6天的患者（如招募当天）。
5. 拒绝艾滋病毒测试的患者。
6. 使用华法林（附录A）的患者
7. 体重小于40kg的患者。
8. 育龄的妇女（18-50岁）随机化时尿液妊娠试验阳性。
9. 目前正在母乳喂养的女性患者。
10. 没有HIV感染或至少增强风险特征的患者

• 南非医学研究委员会
• 奥鲁姆学院
• 国立卫生研究院（NIH）
• 德州科技大学健康科学中心
• 夸祖鲁大学
• Witswatersrand大学围产期艾滋病毒研究部门