• 客观响应率[时间范围：2年]
  患有CR或PR的受试者百分比
• 响应持续时间[时间范围：2年]
  从最早的疾病反应日期（CR或PR）到最早由于任何原因导致疾病进展或死亡日期的时间
• 临床福利率[时间范围：2年]
  具有CR，PR或SD的受试者百分比（最小持续时间> 4个月）
• 总体生存[时间范围：2年]
  由生存随访确定

患者将注入设计的T细胞，以表达针对1-5种由自体肿瘤表达的肿瘤特异性抗原的TCR。注入的T细胞的数量范围从1E9到1E11。靶向PD-1（Pembrolizumab）和CD40（CDX-1140，CellDex Therapeutics）43的单克隆抗体将按该顺序施用，从细胞输注后24小时开始，并在大约3周间隔内重新管理。临床就诊将包括对毒性的纵向评估和监测免疫学参数。如果有RCR的证据，将在收养细胞转移后的第一年或更长的时间评估复制能力逆转录病毒（RCR）的存在或不存在。

每9-12周进行一次恢复1.1的肿瘤反应评估。研究治疗一直持续到进展。允许选择重复TCR-T输注，此外，还可以使用脱敏化的非乳清疗法（NMA）方案融合预处理化疗，该方案由单剂量的吉西他滨和单剂量的环磷酰胺或表蛋白剂量组成，该方案旨在促进免疫细胞死亡，和瞬时淋巴细胞减少症。

这项研究的主要目的是确定靶向TSA与CD40和PD-1免疫疗法结合使用的TCR基因工程T细胞的过继转移的安全性。次要目标是确定该疗法是否可以根据客观标准确定的客观临床反应（例如，Recist 1.1）。该研究还将表征细胞治疗前后TCR基因修饰T细胞的分化和功能状态，并在治疗后监测患者对患者的持久性。这项研究最多将注册24名患者。基于公开治疗TCR转导的T细胞患者的试验，可能会发生发烧，寒冷，呼吸困难，疲劳，疲劳，水肿，皮疹和很少急性急性细胞因子释放综合征等不良事件。

将分析临床和免疫学数据，这将确定这种疗法是否安全有效，以及是否存在与功效和/或缺乏功效相关的生物标志物或免疫学特征。该数据将确定是否有必要进行其他研究。

• 生物学：TCR转导的T细胞
  TSA反应性TCR工程T细胞
• 药物：CDX-1140
  重组完全人类IgG2κ单克隆抗体
• 药物：Pembrolizumab
  人源化免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体

纳入标准：

具有可评估和病理确认的晚期恶性肿瘤的患者，他们耗尽了治疗方法。尽管可以根据研究PI的酌处权，但旨在用于上皮癌，尽管可以逐案考虑例外。

Eric Tran博士证实，在患者癌症中鉴定出适用于TCR-GENE疗法的TSA。

东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态0、1或2。

实验室价值：

• WBC≥2000/ul
• 中性粒细胞≥1000/ul
• HGB> 8.0 g/dL（可能会输血以达到此水平）
• 血小板> 100,000单元/mm3
• 肌酐≤2.0mg/dl
• AST＆Alt≤2.5×ULN，或≤5×ULN的肝转移参与者
• 碱性磷酸酶≤2.5×ULN，或≤5×ULN的肝转移参与者
• 总胆红素≤2×ULN（吉尔伯特综合征患者除外，胆红素总≤3.0mg/dL）。如果总胆红素> 1.5，则偶联的胆红素必须≤ULN（如果总胆红素超过ULN，则只需测试共轭胆红素）。如果没有机构ULN，则偶联的胆红素必须占胆红素总的40％。

仅当HBV DNA不可通过qPCR检测时，丙型肝炎核心抗体阳性（抗HBC，总计）才有资格。

仅当HCV RNA不可通过qPCR检测时，丙型肝炎病毒（HCV）阳性的患者才有资格。

如果ARV治疗符合记录的稳定CD4> 300至少6个月，并且无法检测到的病毒载量，则符合HIV 1/2抗体呈阳性的患者。

生育潜力的妇女必须在开始学习前24小时以及随后的研究治疗剂量之前24小时具有阴性血清/尿液BHCG妊娠试验。

能够给予知情同意并遵守协议的能力。

预期的寿命大于12周。

有生育潜力的男人和女人必须同意在治疗期间以及最后剂量的研究治疗后180天采取适当的怀孕预防措施，请参阅附录{a}。手术无菌或绝经后的患者和/或伴侣免于这一要求。男性必须同意在停止学习治疗后至少90天内不要捐赠精子。

排除标准：

同时参加另一项临床研究，除非它是一项观察性（非中间）临床研究或在介入研究的随访期间。

在过去的第一个剂量治疗之前，在过去28天或5个半衰期中接受任何研究性抗癌疗法。

用于癌症治疗的任何并发化疗，研究剂，生物学或激素疗法。同时使用激素治疗在非癌症相关疾病（例如激素替代疗法）是可以接受的。

局部治疗隔离病变以姑息治疗是可以接受的（例如，局部手术或放射疗法），不包括靶病变，姑息放射治疗不能在第一次剂量的研究治疗前少于1周进行。

放射疗法在第一次剂量的研究药物后4周内对超过30％的骨髓或广泛的辐射治疗进行了放射治疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇为此目的，并且没有辐射肺炎。

在研究治疗的第28天内，主要的手术程序（由研究者定义）。注意：可接受姑息治疗的局部手术是可以接受的。

器官移植的史，包括同种异体干细胞移植。

研究人员认为，不受控制的间流疾病，包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不受控制的高血压，不稳定的心绞痛，心律不稳，心律不稳，间质性肺部疾病或与严重的持续性持续性持续性持续性的持续性。 ，积极的非感染性肺炎或精神病/社交状况，这些肺炎会限制遵守研究要求，从而大大增加了AES的风险或损害患者给予书面知情同意的能力。

除：

• 具有治疗意图治疗的恶性肿瘤，没有已知的活性疾病在第一次剂量研究产品和较低的复发风险之前≥1年。
• 没有疾病的迹象，经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或lentigo maligna。
• 充分治疗的癌症没有疾病的证据。

瘦脑癌病史

没有治疗的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。只要表现出射线照相稳定性（成像至少四个星期，没有颅内进展的证据），就可以参与脑转移的患者。此外，由于脑转移而产生的任何神经系统症状或其治疗都必须解决或稳定，也必须不使用类固醇，或者在类固醇剂量≤10mg/天的泼尼松或其等效性上稳定在治疗开始前至少14天，抗塞氏菌药物。与癌症无关的癫痫癫痫发作药物稳定剂量的患者有资格参加该试验。

主动原发免疫缺陷的病史。

活跃的结核病感染（包括临床病史，体格检查和射线照相结果以及与当地实践一致的结核病测试）。

活跃的自身免疫性疾病，需要全身免疫抑制，超过生理维持剂量的皮质类固醇（泼尼松或同等剂量> 10 mg/天）。

• 不活跃的自身免疫性疾病（在缓解中），但在调查人员的判断中，可能会在复发时可能有大量发病率的危险，这可能是排除在外的基础。这可以包括先前的肺炎或其他免疫疗法的自身免疫后遗症。
• 生理性皮质类固醇激素替代疗法以剂量> 10 mg/天的泼尼松或肾上腺症或垂体不足的等效剂量，并且在没有主动自身免疫性疾病的情况下。
• 哮喘的参与者需要间歇性使用支气管扩张剂，吸入类固醇或局部类固醇注射的参与者。
• 使用局部，眼部，关节内或鼻内类固醇的参与者（具有最小的全身吸收）可能会参与。

允许对预防性的皮质类固醇（例如，对比染料过敏）或研究相关的标准预毒。

在第一次剂量研究治疗前28天内，接收活疫苗。注意：在研究治疗期间和最后剂量治疗后最多30天，患者不应接受活疫苗。

对研究药物的已知过敏或超敏反应或与研究药物相似的生物学组成或任何研究药物赋形剂的化合物。

除了白癜风，脱发和纳入标准中定义的实验室值外，任何未解决的NCI CTCAE≥2级≥2级毒性。

与首席研究员或一名联合主管研究者协商后，将逐案评估≥2级神经病的患者。

只有在与首席研究员或一名联合主管研究者协商后，才能包括不可逆性毒性的患者，不合理地预期会通过研究治疗加剧。

在先前检查点抑制剂治疗期间，建议对治疗的永久性终止（根据产品标签或共识指南）或任何与免疫相关的毒性进行治疗的毒性，除了对内分泌的内分裂症外，需要进行严格的免疫抑制（除外）激素）。

严重的心血管疾病，包括不稳定的心绞痛，不受控制的高血压或心律不齐，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（NYHA III类或IV级），与原发性心脏病有关，不受控制的缺血性或严重的瓣膜心脏病。这项研究排除了患有心肌梗塞，脑血管事故，血栓形成或肺栓塞病史的患者。

任何其他急性或慢性医学或精神病疾病或实验室异常，可能会增加与试验或试验药物管理局相关的风险，或者可能干扰对试验结果的解释，并且在研究人员的判断下，将使患者不适合入境进入审判。

怀孕，哺乳或期望受孕的妇女，或者在预计的研究期间生育孩子的男人。

无法或不愿意遵守研究要求，包括返回后续访问。

• 客观响应率[时间范围：2年]
  患有CR或PR的受试者百分比
• 响应持续时间[时间范围：2年]
  从最早的疾病反应日期（CR或PR）到最早由于任何原因导致疾病进展或死亡日期的时间
• 临床福利率[时间范围：2年]
  具有CR，PR或SD的受试者百分比（最小持续时间> 4个月）
• 总体生存[时间范围：2年]
  由生存随访确定

患者将注入设计的T细胞，以表达针对1-5种由自体肿瘤表达的肿瘤特异性抗原的TCR。注入的T细胞的数量范围从1E9到1E11。靶向PD-1（Pembrolizumab）和CD40（CDX-1140，CellDex Therapeutics）43的单克隆抗体将按该顺序施用，从细胞输注后24小时开始，并在大约3周间隔内重新管理。临床就诊将包括对毒性的纵向评估和监测免疫学参数。如果有RCR的证据，将在收养细胞转移后的第一年或更长的时间评估复制能力逆转录病毒（RCR）的存在或不存在。

每9-12周进行一次恢复1.1的肿瘤反应评估。研究治疗一直持续到进展。允许选择重复TCR-T输注，此外，还可以使用脱敏化的非乳清疗法（NMA）方案融合预处理化疗，该方案由单剂量的吉西他滨和单剂量的环磷酰胺或表蛋白剂量组成，该方案旨在促进免疫细胞死亡，和瞬时淋巴细胞减少症。

这项研究的主要目的是确定靶向TSA与CD40和PD-1免疫疗法结合使用的TCR基因工程T细胞的过继转移的安全性。次要目标是确定该疗法是否可以根据客观标准确定的客观临床反应（例如，Recist 1.1）。该研究还将表征细胞治疗前后TCR基因修饰T细胞的分化和功能状态，并在治疗后监测患者对患者的持久性。这项研究最多将注册24名患者。基于公开治疗TCR转导的T细胞患者的试验，可能会发生发烧，寒冷，呼吸困难，疲劳，疲劳，水肿，皮疹和很少急性急性细胞因子释放综合征等不良事件。

将分析临床和免疫学数据，这将确定这种疗法是否安全有效，以及是否存在与功效和/或缺乏功效相关的生物标志物或免疫学特征。该数据将确定是否有必要进行其他研究。

• 生物学：TCR转导的T细胞
  TSA反应性TCR工程T细胞
• 药物：CDX-1140
  重组完全人类IgG2κ单克隆抗体
• 药物：Pembrolizumab
  人源化免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体

纳入标准：

具有可评估和病理确认的晚期恶性肿瘤的患者，他们耗尽了治疗方法。尽管可以根据研究PI的酌处权，但旨在用于上皮癌，尽管可以逐案考虑例外。

Eric Tran博士证实，在患者癌症中鉴定出适用于TCR-GENE疗法的TSA。

东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态0、1或2。

实验室价值：

• WBC≥2000/ul
• 中性粒细胞≥1000/ul
• HGB> 8.0 g/dL（可能会输血以达到此水平）
• 血小板> 100,000单元/mm3
• 肌酐≤2.0mg/dl
• AST＆Alt≤2.5×ULN，或≤5×ULN的肝转移参与者
• 碱性磷酸酶≤2.5×ULN，或≤5×ULN的肝转移参与者
• 总胆红素≤2×ULN（吉尔伯特综合征患者除外，胆红素总≤3.0mg/dL）。如果总胆红素> 1.5，则偶联的胆红素必须≤ULN（如果总胆红素超过ULN，则只需测试共轭胆红素）。如果没有机构ULN，则偶联的胆红素必须占胆红素总的40％。

仅当HBV DNA不可通过qPCR检测时，丙型肝炎核心抗体阳性（抗HBC，总计）才有资格。

仅当HCV RNA不可通过qPCR检测时，丙型肝炎病毒（HCV）阳性的患者才有资格。

如果ARV治疗符合记录的稳定CD4> 300至少6个月，并且无法检测到的病毒载量，则符合HIV 1/2抗体呈阳性的患者。

生育潜力的妇女必须在开始学习前24小时以及随后的研究治疗剂量之前24小时具有阴性血清/尿液BHCG妊娠试验。

能够给予知情同意并遵守协议的能力。

预期的寿命大于12周。

有生育潜力的男人和女人必须同意在治疗期间以及最后剂量的研究治疗后180天采取适当的怀孕预防措施，请参阅附录{a}。手术无菌或绝经后的患者和/或伴侣免于这一要求。男性必须同意在停止学习治疗后至少90天内不要捐赠精子。

排除标准：

同时参加另一项临床研究，除非它是一项观察性（非中间）临床研究或在介入研究的随访期间。

在过去的第一个剂量治疗之前，在过去28天或5个半衰期中接受任何研究性抗癌疗法。

用于癌症治疗的任何并发化疗，研究剂，生物学或激素疗法。同时使用激素治疗在非癌症相关疾病（例如激素替代疗法）是可以接受的。

局部治疗隔离病变以姑息治疗是可以接受的（例如，局部手术或放射疗法），不包括靶病变，姑息放射治疗不能在第一次剂量的研究治疗前少于1周进行。

放射疗法在第一次剂量的研究药物后4周内对超过30％的骨髓或广泛的辐射治疗进行了放射治疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇为此目的，并且没有辐射肺炎。

在研究治疗的第28天内，主要的手术程序（由研究者定义）。注意：可接受姑息治疗的局部手术是可以接受的。

器官移植的史，包括同种异体干细胞移植。

研究人员认为，不受控制的间流疾病，包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不受控制的高血压，不稳定的心绞痛，心律不稳，心律不稳，间质性肺部疾病或与严重的持续性持续性持续性持续性的持续性。 ，积极的非感染性肺炎或精神病/社交状况，这些肺炎会限制遵守研究要求，从而大大增加了AES的风险或损害患者给予书面知情同意的能力。

除：

• 具有治疗意图治疗的恶性肿瘤，没有已知的活性疾病在第一次剂量研究产品和较低的复发风险之前≥1年。
• 没有疾病的迹象，经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或lentigo maligna。
• 充分治疗的癌症没有疾病的证据。

瘦脑癌病史

没有治疗的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。只要表现出射线照相稳定性（成像至少四个星期，没有颅内进展的证据），就可以参与脑转移的患者。此外，由于脑转移而产生的任何神经系统症状或其治疗都必须解决或稳定，也必须不使用类固醇，或者在类固醇剂量≤10mg/天的泼尼松或其等效性上稳定在治疗开始前至少14天，抗塞氏菌药物。与癌症无关的癫痫癫痫发作药物稳定剂量的患者有资格参加该试验。

主动原发免疫缺陷的病史。

活跃的结核病感染（包括临床病史，体格检查和射线照相结果以及与当地实践一致的结核病测试）。

活跃的自身免疫性疾病，需要全身免疫抑制，超过生理维持剂量的皮质类固醇（泼尼松或同等剂量> 10 mg/天）。

• 不活跃的自身免疫性疾病（在缓解中），但在调查人员的判断中，可能会在复发时可能有大量发病率的危险，这可能是排除在外的基础。这可以包括先前的肺炎或其他免疫疗法的自身免疫后遗症。
• 生理性皮质类固醇激素替代疗法以剂量> 10 mg/天的泼尼松或肾上腺症或垂体不足的等效剂量，并且在没有主动自身免疫性疾病的情况下。
• 哮喘的参与者需要间歇性使用支气管扩张剂，吸入类固醇或局部类固醇注射的参与者。
• 使用局部，眼部，关节内或鼻内类固醇的参与者（具有最小的全身吸收）可能会参与。

允许对预防性的皮质类固醇（例如，对比染料过敏）或研究相关的标准预毒。

在第一次剂量研究治疗前28天内，接收活疫苗。注意：在研究治疗期间和最后剂量治疗后最多30天，患者不应接受活疫苗。

对研究药物的已知过敏或超敏反应或与研究药物相似的生物学组成或任何研究药物赋形剂的化合物。

除了白癜风，脱发和纳入标准中定义的实验室值外，任何未解决的NCI CTCAE≥2级≥2级毒性。

与首席研究员或一名联合主管研究者协商后，将逐案评估≥2级神经病的患者。

只有在与首席研究员或一名联合主管研究者协商后，才能包括不可逆性毒性的患者，不合理地预期会通过研究治疗加剧。

在先前检查点抑制剂治疗期间，建议对治疗的永久性终止（根据产品标签或共识指南）或任何与免疫相关的毒性进行治疗的毒性，除了对内分泌的内分裂症外，需要进行严格的免疫抑制（除外）激素）。

严重的心血管疾病，包括不稳定的心绞痛，不受控制的高血压或心律不齐，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（NYHA III类或IV级），与原发性心脏病有关，不受控制的缺血性或严重的瓣膜心脏病。这项研究排除了患有心肌梗塞，脑血管事故，血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞病史的患者。

任何其他急性或慢性医学或精神病疾病或实验室异常，可能会增加与试验或试验药物管理局相关的风险，或者可能干扰对试验结果的解释，并且在研究人员的判断下，将使患者不适合入境进入审判。

怀孕，哺乳或期望受孕的妇女，或者在预计的研究期间生育孩子的男人。

无法或不愿意遵守研究要求，包括返回后续访问。