• 临床上显着的非血液学3或4级治疗相关的AE或血液学3或4治疗相关的AES的数量[时间范围：治疗后24个月]
  剂量限制毒性（DLT）由非血液学临床上显着3或4级与治疗相关的AE或血液学3或4级治疗相关的AES定义，在第一个周期中具有临床意义，根据国家癌症研究所公共术语标准进行评分对于不良事件（CTCAE），版本5.0。
• 通过Lugano标准评估的无进展生存率（PFS）[时间范围：36个月（3年）完成治疗后或直到死亡，以先到者为准]
  PFS定义为从研究治疗开始到每个Lugano标准的疾病进展或任何原因的死亡的时间，以首先发生。

• I期[时间范围：治疗后长达24个月的时间范围]中与治疗相关的AE数量
  在第1期中，与治疗相关的AE数量将在停产或直到死亡之前30天进行毒性参与者。每个事件的临床过程将遵循直到解决，稳定为止，或者直到确定研究治疗或参与并不是在完成治疗后24个月切断的原因。
• II期[时间范围：治疗后24个月的时间范围]中与治疗相关的AE数量的数量]
  在停产或直到死亡之前，将遵循第二阶段参与者中与治疗相关的AE数量的毒性30天。每个事件的临床过程将遵循直到解决，稳定为止，或者直到确定研究治疗或参与并不是在完成治疗后24个月切断的原因。
• 治疗的天数延迟[时间范围：治疗后24个月最多]
  治疗的天数延迟
• 通过卢加诺标准评估的总体反应（或）[时间范围：完成治疗后36个月（3年）或直到死亡，以先到者为准]
  或通过Lugano标准评估。或定义为从任何原因开始治疗时间开始的任何阶段，都可以在任何阶段实现CR或PR
• 通过Lugano标准评估的完全回应（CR）[时间范围：完成治疗后或直到死亡后的36个月（3年），以先到者为准]
  通过Lugano标准评估的CR
• 通过Lugano标准评估的部分响应（PR）[时间范围：完成治疗后36个月（3年）或直到死亡，以先到者为准]
  通过Lugano标准评估的PR
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：完成治疗后或直到死亡后的36个月（3年），以先到者为准]
  DOR定义为从证明的反应（CR或PR）到确认的疾病进展或死亡的时间，任何原因首先发生
• 总体生存（OS）[时间范围：完成治疗后36个月（3年）或直到死亡，以先到者为准]
  OS定义为从研究治疗到死亡的时间
• 治疗失败的时间[时间范围：完成治疗后36个月（3年）或直到死亡，以先到者为准]
  治疗失败的时间定义为从研究进入到任何治疗失败的时间。

这项研究是一项多机构开放标签的I/II期研究，旨在评估R-Chop + ME-401的安全性和功效，对具有新诊断的DLBCL的参与者。

本研究的第一阶段部分的目标如下：

主要目标：

• 为了确定新诊断为DLBCL的参与者的ME-401IN组合的建议2阶段2剂量（RP2D）。
• 描述ME-401与R-Chop结合使用新诊断为DLBCL的参与者的耐受性。

本研究的第二阶段部分的目标如下：

• 通过通过1年PFS速率衡量的参与者，估计ME-401与R-Chop结合使用R-Chop的临床活动
• 为了估计响应率（完全缓解和部分缓解），响应持续时间（DOR），进展时间（TTP）以及ME-401加R-Chop的总生存期（OS）。
• 在用ME-401加R-Chop治疗的参与者中表征与治疗相关的AE。

• 药物：ME-401
  ME-401（60 mg）将在1-4天（剂量1级）或21天周期的第1-4天（剂量1级）或第1-7天（剂量2级）时，每21天进行6个周期。剂量升级将在标准3+3设计中进行
  其他名称：PWT-143
• 药物：利妥昔单抗

  21天周期的375 mg/m2 iv/皮下利妥昔单抗第1天。

  首先将利妥昔单抗给予IV，随后的剂量可以是基于机构指南的IV或SQ。

  其他名称：

  • 丽图
  • Mabthera
• 药物：环磷酰胺
  750 mg/m2 IV环磷酰胺21天周期的第1天
  其他名称：Cytoxan
• 药物：阿霉素
  21天周期的50 mg/m2 iv阿霉素第一天
  其他名称：阿霉素盐酸盐
• 药物：长春新碱
  1.4 mg/m2（最大2毫克）静脉长春生
  其他名称：oncovintm
• 药物：泼尼松
  100mg PO泼尼松21天周期的1-5天

纳入标准：

• 参与者必须具有组织学确认的扩散大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。患有先前诊断为腹膜淋巴瘤（卵泡和边缘区淋巴瘤，而不是小的淋巴细胞淋巴瘤）的参与者，这些参与者仅在以前没有接受过惰性淋巴瘤治疗的情况下才有资格转化为DLBCL。

  - 如果参与者接受了单一利妥昔单抗（最大4-8剂，无维持），以便在开始研究药物之前的低年级淋巴瘤≥12个月≥12个月

• 参与者必须患有射线照片可测量的疾病。由Lugano分类定义的至少一个双维的淋巴结病变≥1.5cm≥1.5cm。
• 参与II期部分的患者可以接受短暂（<15天）的糖皮质激素治疗（泼尼松40 mg的最大剂量）和/或1个化学疗法周期，例如R-Chop [或某些成分（S）] B细胞淋巴瘤的诊断前提是它们在R-C​​hopor类固醇（包括CT和/或PET/CTSCAN）和骨髓活检之前进行了所有必要的分期测试。治疗必须在入学前30天内进行。
• 未对PI3K抑制剂或布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂进行先前的治疗
• ECOG性能状态≤2。如果DLBCL并发症引起的损害损害，则将接受3的性能状态，并且一旦开始治疗，预计会有所改善。

• 参与者必须具有适当的血液学，肝和肾功能，如下所定义：

  • 血红蛋白≥9.0g/dL，除非贫血显然是由于DLBCL引起的。如果存在BM参与，则可以在与赞助商研究员讨论后放弃此标准（根据调查人员的酌处权）。
  • 绝对中性粒细胞计数≥1,000/mcl，除非中性粒细胞减少症显然是由于DLBCL引起的。如果有BM参与，则可以在与赞助商研究员讨论后放弃此标准（根据研究人员的酌处权）
  • 血小板计数≥75,000/mcl，除非血小板减少症显然是由于DLBCL引起的。如果有BM参与，则可以在与赞助商研究员讨论后放弃此标准（根据研究人员的酌处权）
  • 胆红素≤2.0x ULN除非被认为是吉尔伯特综合征的继发的，在这种情况下≤3x ULN
  • AST（SGOT）<2.0 X正常机构上限
  • alt（sgpt）<2.0 x正常机构上限
  • 肌酐清除率≥45ml/min，由Cockcroft-Gault或24小时收集计算
• 通过超声心动图或MUGA评估（多门恢复扫描）评估，足够的心脏功能左心室射血分数（LVEF）≥50％。
• 根据Fridericia的公式（QTCF）≤450毫秒（MS）校正QT间隙；只要QTC延长是由于正确的捆绑块和稳定而引起的，QTC <480毫秒的参与者可能会招募。
• 育龄妇女的妊娠测试负面测试。 ME-401对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知本研究中使用的化学治疗剂是致死性的，因此具有育儿潜力的女性和男性必须同意在开始治疗前2周使用足够的避孕方法（双重障碍方法或禁欲），以进行治疗。研究参与的持续时间以及完成治疗后的3个月。如果妇女怀孕或怀疑她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知治疗医生。男人必须同意在ME-401的最后剂量后至少90天避免精子捐赠
• 参与者必须具有理解能力，并愿意签署书面知情同意文件。

• 必须记录国际预后指数：

  • ECOG性能状态≥2
  • 年龄≥60岁
  • 外道位点≥2
  • LDH>正常的上限
  • Ann Arbor阶段III或IV
  • 是否有惰性淋巴瘤转化的证据？

排除标准：

• 参与者接收任何其他调查人员。
• 淋巴瘤已知的中枢神经系统参与。允许允许淋巴瘤引起的继发性中枢神经系统参与的高风险，但没有神经系统症状，并接受了预防性的预防性鞘内化学疗法，包括但不限于甲氨蝶呤，细胞蛋白氨酸酯和糖皮质激素。可以通过主要研究者的酌情决定，可以继续研究中枢神经系统参与的参与者对中枢神经系统参与的病理确认。
• 过敏反应的史归因于与R-Chop相似的化学或生物学成分的化合物。
• 持续不受控制的疾病的参与者包括但不限于持续的显着感染，需要静脉注射抗生素，高血压，心绞痛，心律不齐，肺部疾病或自身免疫功能障碍。
• 不受控制的自身免疫性溶血性贫血或免疫血小板减少症。
• 持续的药物诱导的肺炎。

• 临床上显着胃肠道（GI）条件的历史，特别是：

  • 已知的GI条件会干扰研究药物的吞咽或口服吸收或耐受性
  • 预先存在的吸收不良综合征或其他临床状况
• 主动心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会[NYHA]类> 2），有症状性缺血或传统干预或心肌梗塞在入学前六个月内无法控制的异常。
• 对丙型肝炎表面抗原和/或丙型肝炎核心抗体加上呈阳性的参与者在丙型肝炎聚合酶链反应（PCR）上具有可检测的病毒载荷（PCR负PCR分析的参与者可以使用适当的抗病毒预性预性预防）
• 丙型丙型肝炎病毒抗体（HCV AB）参与者患有丙型肝炎抗体，如果PCR对丙型肝炎病毒呈阴性，则有资格
• HIV阳性抗逆转录病毒疗法的阳性参与者不合格，因为可能与ME-401进行药代动力学相互作用
• 孕妇或母乳喂养妇女被排除在这项研究之外，因为没有研究评估ME-401母乳的生殖和发育毒性或排泄。因为有未知的疗法，但在母亲接受ME-401治疗的疗法婴儿中发生不良事件的潜在风险，因此，如果母亲接受ME-401治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 在过去3年中，其他恶性肿瘤除了经过足够治疗的宫颈癌，皮肤的基底或鳞状细胞癌，或治疗治疗后低风险的前列腺癌。
• 在研究治疗前28天内进行了重大手术程序或重大外伤性损伤的参与者。
• 会干扰研究合规性的精神病/社交状况

• 临床上显着的非血液学3或4级治疗相关的AE或血液学3或4治疗相关的AES的数量[时间范围：治疗后24个月]
  剂量限制毒性（DLT）由非血液学临床上显着3或4级与治疗相关的AE或血液学3或4级治疗相关的AES定义，在第一个周期中具有临床意义，根据国家癌症研究所公共术语标准进行评分对于不良事件（CTCAE），版本5.0。
• 通过Lugano标准评估的无进展生存率（PFS）[时间范围：36个月（3年）完成治疗后或直到死亡，以先到者为准]
  PFS定义为从研究治疗开始到每个Lugano标准的疾病进展或任何原因的死亡的时间，以首先发生。

• I期[时间范围：治疗后长达24个月的时间范围]中与治疗相关的AE数量
  在第1期中，与治疗相关的AE数量将在停产或直到死亡之前30天进行毒性参与者。每个事件的临床过程将遵循直到解决，稳定为止，或者直到确定研究治疗或参与并不是在完成治疗后24个月切断的原因。
• II期[时间范围：治疗后24个月的时间范围]中与治疗相关的AE数量的数量]
  在停产或直到死亡之前，将遵循第二阶段参与者中与治疗相关的AE数量的毒性30天。每个事件的临床过程将遵循直到解决，稳定为止，或者直到确定研究治疗或参与并不是在完成治疗后24个月切断的原因。
• 治疗的天数延迟[时间范围：治疗后24个月最多]
  治疗的天数延迟
• 通过卢加诺标准评估的总体反应（或）[时间范围：完成治疗后36个月（3年）或直到死亡，以先到者为准]
  或通过Lugano标准评估。或定义为从任何原因开始治疗时间开始的任何阶段，都可以在任何阶段实现CR或PR
• 通过Lugano标准评估的完全回应（CR）[时间范围：完成治疗后或直到死亡后的36个月（3年），以先到者为准]
  通过Lugano标准评估的CR
• 通过Lugano标准评估的部分响应（PR）[时间范围：完成治疗后36个月（3年）或直到死亡，以先到者为准]
  通过Lugano标准评估的PR
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：完成治疗后或直到死亡后的36个月（3年），以先到者为准]
  DOR定义为从证明的反应（CR或PR）到确认的疾病进展或死亡的时间，任何原因首先发生
• 总体生存（OS）[时间范围：完成治疗后36个月（3年）或直到死亡，以先到者为准]
  OS定义为从研究治疗到死亡的时间
• 治疗失败的时间[时间范围：完成治疗后36个月（3年）或直到死亡，以先到者为准]
  治疗失败的时间定义为从研究进入到任何治疗失败的时间。

这项研究是一项多机构开放标签的I/II期研究，旨在评估R-Chop + ME-401的安全性和功效，对具有新诊断的DLBCL的参与者。

本研究的第一阶段部分的目标如下：

主要目标：

• 为了确定新诊断为DLBCL的参与者的ME-401IN组合的建议2阶段2剂量（RP2D）。
• 描述ME-401与R-Chop结合使用新诊断为DLBCL的参与者的耐受性。

本研究的第二阶段部分的目标如下：

• 通过通过1年PFS速率衡量的参与者，估计ME-401与R-Chop结合使用R-Chop的临床活动
• 为了估计响应率（完全缓解和部分缓解），响应持续时间（DOR），进展时间（TTP）以及ME-401加R-Chop的总生存期（OS）。
• 在用ME-401加R-Chop治疗的参与者中表征与治疗相关的AE。

• 药物：ME-401
  ME-401（60 mg）将在1-4天（剂量1级）或21天周期的第1-4天（剂量1级）或第1-7天（剂量2级）时，每21天进行6个周期。剂量升级将在标准3+3设计中进行
  其他名称：PWT-143
• 药物：利妥昔单抗

  21天周期的375 mg/m2 iv/皮下利妥昔单抗第1天。

  首先将利妥昔单抗给予IV，随后的剂量可以是基于机构指南的IV或SQ。

  其他名称：

  • 丽图
  • Mabthera
• 药物：环磷酰胺
  750 mg/m2 IV环磷酰胺21天周期的第1天
  其他名称：Cytoxan
• 药物：阿霉素
  21天周期的50 mg/m2 iv阿霉素第一天
  其他名称：阿霉素盐酸盐
• 药物：长春新碱
  1.4 mg/m2（最大2毫克）静脉长春生
  其他名称：oncovintm
• 药物：泼尼松
  100mg PO泼尼松21天周期的1-5天

纳入标准：

• 参与者必须具有组织学确认的扩散大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。患有先前诊断为腹膜淋巴瘤（卵泡和边缘区淋巴瘤，而不是小的淋巴细胞淋巴瘤）的参与者，这些参与者仅在以前没有接受过惰性淋巴瘤治疗的情况下才有资格转化为DLBCL。

  - 如果参与者接受了单一利妥昔单抗（最大4-8剂，无维持），以便在开始研究药物之前的低年级淋巴瘤≥12个月≥12个月

• 参与者必须患有射线照片可测量的疾病。由Lugano分类定义的至少一个双维的淋巴结病变≥1.5cm≥1.5cm。
• 参与II期部分的患者可以接受短暂（<15天）的糖皮质激素治疗（泼尼松40 mg的最大剂量）和/或1个化学疗法周期，例如R-Chop [或某些成分（S）] B细胞淋巴瘤的诊断前提是它们在R-C​​hopor类固醇（包括CT和/或PET/CTSCAN）和骨髓活检之前进行了所有必要的分期测试。治疗必须在入学前30天内进行。
• 未对PI3K抑制剂或布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂进行先前的治疗
• ECOG性能状态≤2。如果DLBCL并发症引起的损害损害，则将接受3的性能状态，并且一旦开始治疗，预计会有所改善。

• 参与者必须具有适当的血液学，肝和肾功能，如下所定义：

  • 血红蛋白≥9.0g/dL，除非贫血显然是由于DLBCL引起的。如果存在BM参与，则可以在与赞助商研究员讨论后放弃此标准（根据调查人员的酌处权）。
  • 绝对中性粒细胞计数≥1,000/mcl，除非中性粒细胞减少症显然是由于DLBCL引起的。如果有BM参与，则可以在与赞助商研究员讨论后放弃此标准（根据研究人员的酌处权）
  • 血小板计数≥75,000/mcl，除非血小板减少症显然是由于DLBCL引起的。如果有BM参与，则可以在与赞助商研究员讨论后放弃此标准（根据研究人员的酌处权）
  • 胆红素≤2.0x ULN除非被认为是吉尔伯特综合征的继发的，在这种情况下≤3x ULN
  • AST（SGOT）<2.0 X正常机构上限
  • alt（sgpt）<2.0 x正常机构上限
  • 肌酐清除率≥45ml/min，由Cockcroft-Gault或24小时收集计算
• 通过超声心动图或MUGA评估（多门恢复扫描）评估，足够的心脏功能左心室射血分数（LVEF）≥50％。
• 根据Fridericia的公式（QTCF）≤450毫秒（MS）校正QT间隙；只要QTC延长是由于正确的捆绑块和稳定而引起的，QTC <480毫秒的参与者可能会招募。
• 育龄妇女的妊娠测试负面测试。 ME-401对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知本研究中使用的化学治疗剂是致死性的，因此具有育儿潜力的女性和男性必须同意在开始治疗前2周使用足够的避孕方法（双重障碍方法或禁欲），以进行治疗。研究参与的持续时间以及完成治疗后的3个月。如果妇女怀孕或怀疑她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知治疗医生。男人必须同意在ME-401的最后剂量后至少90天避免精子捐赠
• 参与者必须具有理解能力，并愿意签署书面知情同意文件。

• 必须记录国际预后指数：

  • ECOG性能状态≥2
  • 年龄≥60岁
  • 外道位点≥2
  • LDH>正常的上限
  • Ann Arbor阶段III或IV
  • 是否有惰性淋巴瘤转化的证据？

排除标准：

• 参与者接收任何其他调查人员。
• 淋巴瘤已知的中枢神经系统参与。允许允许淋巴瘤引起的继发性中枢神经系统参与的高风险，但没有神经系统症状，并接受了预防性的预防性鞘内化学疗法，包括但不限于甲氨蝶呤，细胞蛋白氨酸酯和糖皮质激素。可以通过主要研究者的酌情决定，可以继续研究中枢神经系统参与的参与者对中枢神经系统参与的病理确认。
• 过敏反应的史归因于与R-Chop相似的化学或生物学成分的化合物。
• 持续不受控制的疾病的参与者包括但不限于持续的显着感染，需要静脉注射抗生素，高血压，心绞痛，心律不齐，肺部疾病或自身免疫功能障碍。
• 不受控制的自身免疫性溶血性贫血或免疫血小板减少症。
• 持续的药物诱导的肺炎。

• 临床上显着胃肠道（GI）条件的历史，特别是：

  • 已知的GI条件会干扰研究药物的吞咽或口服吸收或耐受性
  • 预先存在的吸收不良综合征或其他临床状况
• 主动心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会[NYHA]类> 2），有症状性缺血或传统干预或心肌梗塞在入学前六个月内无法控制的异常。
• 对丙型肝炎表面抗原和/或丙型肝炎核心抗体加上呈阳性的参与者在丙型肝炎聚合酶链反应（PCR）上具有可检测的病毒载荷（PCR负PCR分析的参与者可以使用适当的抗病毒预性预性预防）
• 丙型丙型肝炎病毒抗体（HCV AB）参与者患有丙型肝炎抗体，如果PCR对丙型肝炎病毒呈阴性，则有资格
• HIV阳性抗逆转录病毒疗法的阳性参与者不合格，因为可能与ME-401进行药代动力学相互作用
• 孕妇或母乳喂养妇女被排除在这项研究之外，因为没有研究评估ME-401母乳的生殖和发育毒性或排泄。因为有未知的疗法，但在母亲接受ME-401治疗的疗法婴儿中发生不良事件的潜在风险，因此，如果母亲接受ME-401治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 在过去3年中，其他恶性肿瘤除了经过足够治疗的宫颈癌，皮肤的基底或鳞状细胞癌，或治疗治疗后低风险的前列腺癌。
• 在研究治疗前28天内进行了重大手术程序或重大外伤性损伤的参与者。
• 会干扰研究合规性的精神病/社交状况