• 最大耐受剂量（MTD）（剂量升级阶段）[时间范围：最多21天]
  通过> = 2剂量限制毒性（DLT）定义为4级中性粒细胞减少症持续> = 7天，4级4级血小板减少症，4级贫血，3级贫血，3级中性粒细胞减少症，发烧，3级3级血栓细胞减少症，伴有3级血栓性持续性，任何3级血液学毒性，任何3级血液学毒性， > = 7天（从毒性等级识别的第一天计数）或任何非血液学等级> = 2个不良事件（AES）持续> = 7天（除2级[G2]疲劳，G2 Nausea或G2腹泻除外（从毒性级识别的第一天开始计数）在治疗的1（c1）期间的任何剂量水平。 DLT将按照不良事件（CTCAE）版本（V）5.0的常见术语标准对DLT进行评分。
• 4级血液学AE（剂量扩张阶段）的发生[时间范围：治疗后最多6个月]
  将使用Thall和Sung扩展的Thall，Simon，Estey的贝叶斯方法来监测4级血液学毒性。临床安全数据（例如AES）将使用赞助商调查员，执行委员会，医疗监测仪或数据安全监控委员会（DSMB）（DSMB）要求使用描述性统计数据来列表和汇总，并使用数据安全监控计划（DSMP）中描述。

• 客观响应率（ORR）[时间范围：最多12周]
  将通过测量实体瘤的反应评估标准（RECIST）的反应评估标准（RECIST）1.1对接受研究治疗总数的患者数量进行12周的重新仪计算机断层扫描（CT）扫描的标准来估算完全反应或部分反应的患者数量。 。
• 反应持续时间（DOR）[时间范围：从患者实现疾病控制（完全反应，部分反应，稳定疾病）到射线照相进展时，治疗后长达6个月进行评估]
  DOR将通过Kaplan-Meier方法估算。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从患者开始治疗到表现出射线照相进展或屈服于该疾病的何时，治疗后长达6个月进行评估]
  PFS将通过Kaplan-Meier方法估算。
• 总生存期（OS）[时间范围：从患者开始治疗到屈服于疾病的日期，治疗后长达6个月]
  OS将通过Kaplan-Meier方法估算。
• 最大浓度（CMAX）[时间范围：周期1，第1、2、3和4天]
  将根据所有研究患者的周期1的血浆收集来估计每种研究药物。
• 浓度时间曲线下的面积（AUC）[时间范围：第1循环第1、2、3和4天]
  将根据所有研究患者的周期1的血浆收集来估计每种研究药物。
• γ-H2AX的肿瘤表达模式的变化[时间范围：基线到第1循环第6天]
  将估计仅扩展队列研究患者。
• PS343-NBS1的肿瘤表达模式的变化[时间范围：基线到第1周期，第6天]
  将估计仅扩展队列研究患者。

• 肿瘤ATM表达损失[时间范围：基线]
  将评估所有患者肿瘤ATM表达丧失的患病率。还将通过肿瘤ATM表达丧失估算研究患者中的反应结果（ORR，PFS，OS，DOR）。
• 存在肿瘤脱氧核糖核酸损伤反应（DDR）基因突变[时间范围：基线]
  将评估研究患者中存在的特定肿瘤DDR基因突变。还将在患有DDR基因突变的肿瘤患者中估计反应结果（ORR，PFS，OS，DOR）。

主要目标：

I.评估ATR激酶抑制剂BAY的每个安全性和耐受性（Bay 1895344）加上拓扑异构酶1（TOP1）抑制剂（脂质体伊立替康[Irinotecan脂质体] [Nal-iri] [Nal-iri] [Nal-iri] [Nal-iri] OR TOPOTECAN HYDROCHERIDE [topotecan hydrochloride [topotecan] topototiations）组合。

ii。估计每种组合的最大耐受剂量（MTD）和建议的2阶段剂量（RP2D）。

次要目标：

I.观察和记录抗肿瘤活性。 ii。为了估计客观反应率（ORR），无进展生存率（PFS），总生存期（OS）和每种组合治疗的患者的反应持续时间（DOR）。

iii。用于估计Bay 1895344的血浆药代动力学（PK）特性，加上每个TOP1抑制剂（NAL-IRI或托普丹）组合时。

iv。为了估计脱氧核糖核酸（DNA）损伤（γ-H2AX，PS343-NBS1）的药效学（PD）标记的变化，这些损伤是由现场治疗肿瘤活检（仅用于剂量扩张同类群）引起的每种组合。

探索性目标：

I.通过肿瘤性共济失调突变（ATM）表达丧失（通过免疫组织化学评估[IHC]评估），以估计研究患者中的反应结果（ORR，PFS，OS，DOR）。

ii。为了估计肿瘤DNA损伤反应（DDR）突变的研究患者（通过整个外显子组测序[WES]和核糖核酸[RNA]测序[RNA SEQ]评估）。

大纲：这是Bay 1895344的剂量升级研究。将患者分配到2个队列中的1个。

队列I：患者在第1天和第2天两次口服（PO）湾1895344（PO），在第1天的90分钟内，静脉内（iv）的虹膜脂质体在1.第1天静脉内接受了脂质体（IV）。在没有疾病进展或无法获得的毒性的情况下，每14天重复一次循环。

队列II：患者在第1-5天和Bay 1895344 PO BID的30分钟内接受拓扑丹IV，并在第2天和5。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复一次循环。

完成研究治疗后，患者进行了6个月的跟踪。

• 转移性肺小细胞癌
• 转移性恶性固体肿瘤
• 转移性神经内分泌癌
• 转移性胰腺腺癌
• 第三阶段肺癌AJCC V8
• 第三阶段胰腺癌AJCC V8
• 第三阶段肺癌AJCC V8
• IIIB期肺癌AJCC V8
• IIIC期肺癌AJCC V8
• IV期肺癌AJCC V8
• 第四阶段胰腺癌AJCC V8
• IVA期肺癌AJCC V8
• IVB期肺癌AJCC V8
• 无法切除的肺小细胞癌
• 无法切除的恶性固体肿瘤
• 无法切除的神经内分泌癌
• 不可切除的胰腺腺癌

• 药物：Elemusertib
  给定po
  其他名称：

  • ATR抑制剂BAY1895344
  • ATR激酶抑制剂BAY1895344
  • 海湾1895344
  • Bay-1895344
  • Bay1895344
• 药物：伊立替康氯甲酸
  给定iv
  其他名称：

  • 虹膜脂质体
  • MM-398
  • nal-iri
  • 纳米脂质体伊立替康
  • 伊立替康的纳米颗粒脂质体配方
  • Onivyde
  • PEP02
• 药物：甲拓盐盐酸盐
  给定iv
  其他名称：

  • 氢蛋白酶
  • Hycamtin
  • SKF S-104864-A
  • 拓扑丹hcl
  • 盐酸拓扑康（口服）

• 实验：队列I（Bay 1895344，Irinotecan脂质体）
  患者在第1天和第2天接受1895344 BAY，并在第1天的90分钟内接受IV的脂质体IV，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每14天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：Elemusertib
  • 药物：伊立替康氯甲酸
• 实验：队列II（Bay 1895344，拓扑转）
  患者在第1-5天和Bay 1895344在第2天和第5天接受托波克IV，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每21天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：Elemusertib
  • 药物：甲拓盐盐酸盐

纳入标准：

• 剂量升级队列：患者必须具有转移性或不可切除的活检证实的实体瘤
• 剂量扩张队列：患者必须具有活检证明是转移性或无法切除的小细胞肺癌（SCLC），分化差的神经内分泌癌（PD-NEC）（PD-NEC）（任何肺外神经内分泌癌，小细胞或大细胞学）或胰腺腺癌（Pancreatic adencarcinoma）（PDA）（PDA）（PDA）（PDA））（PDA）（PDA）在至少一条标准疗法方面进展
• 剂量扩张队列：患者必须在病变外至少有一个可测量的病变才能进行活检
• 患者必须能够吞咽药丸
• 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态= <2（Karnofsky> = 60％）
• 血红蛋白> 9 g/dl
• 白细胞> = 3,000/mcl
• 绝对中性粒细胞> = 1,500/mcl
• 血小板> = 100,000/mcl
• 总胆红素= <2 x正常的机构上限（ULN）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 状态乙酰乙酰乙酰氨基氨基酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（Alt）（Alt）（血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸氨基烷酶[sgpt]）= <3 x制度ULN
• 肾小球滤过率（GFR）> = 60 ml/min/1.73 m^2
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者接受有效的抗逆转录病毒疗法，在6个月内无法检测到的病毒载量在此试验内有资格
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
• 如果中枢神经系统（CNS）指导治疗后，接受治疗的脑转移的患者符合条件，则没有进展的证据。此外，这些患者必须是从先前治疗的脑转移中无症状的（例如，在研究入学后30天内不进行神经系统症状的类固醇）
• 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有潜力干扰研究方案的安全性或疗效评估
• 具有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应为2B类或更高
• Bay 1895344对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知该试验中使用的DNA损伤反应抑制剂以及其他治疗剂是致死性的，因此具有育儿潜力的女性和男性必须同意使用足够的避孕方法（荷尔蒙或障碍物出生控制方法；弃权；戒酒； ）在研究进入之前和研究参与期间，以及在1895344 Bay完成后的6个月内。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。接受或招募该协议的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及BAY完成后6个月内使用足够的避孕
• 患者必须具有理解能力，并愿意签署书面知情同意文件。具有合法授权代表（LAR）和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的参与者也将符合资格

排除标准：

• 在4周内接受化学疗法或放疗的患者（硝酸盐或丝裂霉素6周）
• 由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 1级），未从不良事件中恢复过的患者，除了脱发
• 接受任何其他研究代理的患者
• 如果将患有脑转移的患者排除在研究之外，研究人员必须陈述医学或科学原因
• 过敏反应的史归因于Bay 1895334的类似化学或生物学成分的化合物或研究中使用的其他药物
• 如果无法将其转移到替代药物中，则接受带有狭窄治疗窗口的CYP3A4的药物或物质的患者是CYP3A4或强抑制剂/诱导剂的患者。由于这些代理商的列表正在不断变化，因此定期咨询经常更新的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将为患者提供与其他代理商互动的风险，以及如果需要开处方新药，或者患者正在考虑一种新的非处方药或草药产品
• 不受控制的间发性疾病的患者
• 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为Bay 1895344是具有致畸性或流拟药作用的潜力的药物。因为在母亲接受Bay 18953354治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受Bay 18953354的治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 需要静脉注射抗生素的不受控制感染的患者将没有资格参加该研究
• 以前接受过任何研究化合物治疗的患者将没有资格参加该研究

• 最大耐受剂量（MTD）（剂量升级阶段）[时间范围：最多21天]
  通过> = 2剂量限制毒性（DLT）定义为4级中性粒细胞减少症持续> = 7天，4级4级血小板减少症，4级贫血，3级贫血，3级中性粒细胞减少症，发烧，3级3级血栓细胞减少症，伴有3级血栓性持续性，任何3级血液学毒性，任何3级血液学毒性， > = 7天（从毒性等级识别的第一天计数）或任何非血液学等级> = 2个不良事件（AES）持续> = 7天（除2级[G2]疲劳，G2 Nausea或G2腹泻除外（从毒性级识别的第一天开始计数）在治疗的1（c1）期间的任何剂量水平。 DLT将按照不良事件（CTCAE）版本（V）5.0的常见术语标准对DLT进行评分。
• 4级血液学AE（剂量扩张阶段）的发生[时间范围：治疗后最多6个月]
  将使用Thall和Sung扩展的Thall，Simon，Estey的贝叶斯方法来监测4级血液学毒性。临床安全数据（例如AES）将使用赞助商调查员，执行委员会，医疗监测仪或数据安全监控委员会（DSMB）（DSMB）要求使用描述性统计数据来列表和汇总，并使用数据安全监控计划（DSMP）中描述。

• 客观响应率（ORR）[时间范围：最多12周]
  将通过测量实体瘤的反应评估标准（RECIST）的反应评估标准（RECIST）1.1对接受研究治疗总数的患者数量进行12周的重新仪计算机断层扫描（CT）扫描的标准来估算完全反应或部分反应的患者数量。 。
• 反应持续时间（DOR）[时间范围：从患者实现疾病控制（完全反应，部分反应，稳定疾病）到射线照相进展时，治疗后长达6个月进行评估]
  DOR将通过Kaplan-Meier方法估算。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从患者开始治疗到表现出射线照相进展或屈服于该疾病的何时，治疗后长达6个月进行评估]
  PFS将通过Kaplan-Meier方法估算。
• 总生存期（OS）[时间范围：从患者开始治疗到屈服于疾病的日期，治疗后长达6个月]
  OS将通过Kaplan-Meier方法估算。
• 最大浓度（CMAX）[时间范围：周期1，第1、2、3和4天]
  将根据所有研究患者的周期1的血浆收集来估计每种研究药物。
• 浓度时间曲线下的面积（AUC）[时间范围：第1循环第1、2、3和4天]
  将根据所有研究患者的周期1的血浆收集来估计每种研究药物。
• γ-H2AX的肿瘤表达模式的变化[时间范围：基线到第1循环第6天]
  将估计仅扩展队列研究患者。
• PS343-NBS1的肿瘤表达模式的变化[时间范围：基线到第1周期，第6天]
  将估计仅扩展队列研究患者。

• 肿瘤ATM表达损失[时间范围：基线]
  将评估所有患者肿瘤ATM表达丧失的患病率。还将通过肿瘤ATM表达丧失估算研究患者中的反应结果（ORR，PFS，OS，DOR）。
• 存在肿瘤脱氧核糖核酸损伤反应（DDR）基因突变[时间范围：基线]
  将评估研究患者中存在的特定肿瘤DDR基因突变。还将在患有DDR基因突变的肿瘤患者中估计反应结果（ORR，PFS，OS，DOR）。

主要目标：

I.评估ATR激酶抑制剂BAY的每个安全性和耐受性（Bay 1895344）加上拓扑异构酶1（TOP1）抑制剂（脂质体伊立替康[Irinotecan脂质体] [Nal-iri] [Nal-iri] [Nal-iri] [Nal-iri] OR TOPOTECAN HYDROCHERIDE [topotecan hydrochloride [topotecan] topototiations）组合。

ii。估计每种组合的最大耐受剂量（MTD）和建议的2阶段剂量（RP2D）。

次要目标：

I.观察和记录抗肿瘤活性。 ii。为了估计客观反应率（ORR），无进展生存率（PFS），总生存期（OS）和每种组合治疗的患者的反应持续时间（DOR）。

iii。用于估计Bay 1895344的血浆药代动力学（PK）特性，加上每个TOP1抑制剂（NAL-IRI或托普丹）组合时。

iv。为了估计脱氧核糖核酸（DNA）损伤（γ-H2AX，PS343-NBS1）的药效学（PD）标记的变化，这些损伤是由现场治疗肿瘤活检（仅用于剂量扩张同类群）引起的每种组合。

探索性目标：

I.通过肿瘤性共济失调突变（ATM）表达丧失（通过免疫组织化学评估[IHC]评估），以估计研究患者中的反应结果（ORR，PFS，OS，DOR）。

ii。为了估计肿瘤DNA损伤反应（DDR）突变的研究患者（通过整个外显子组测序[WES]和核糖核酸[RNA]测序[RNA SEQ]评估）。

大纲：这是Bay 1895344的剂量升级研究。将患者分配到2个队列中的1个。

队列I：患者在第1天和第2天两次口服（PO）湾1895344（PO），在第1天的90分钟内，静脉内（iv）的虹膜脂质体在1.第1天静脉内接受了脂质体（IV）。在没有疾病进展或无法获得的毒性的情况下，每14天重复一次循环。

队列II：患者在第1-5天和Bay 1895344 PO BID的30分钟内接受拓扑丹IV，并在第2天和5。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复一次循环。

完成研究治疗后，患者进行了6个月的跟踪。

• 转移性肺小细胞癌
• 转移性恶性固体肿瘤
• 转移性神经内分泌癌
• 转移性胰腺腺癌
• 第三阶段肺癌AJCC V8
• 第三阶段胰腺癌AJCC V8
• 第三阶段肺癌AJCC V8
• IIIB期肺癌AJCC V8
• IIIC期肺癌AJCC V8
• IV期肺癌AJCC V8
• 第四阶段胰腺癌AJCC V8
• IVA期肺癌AJCC V8
• IVB期肺癌AJCC V8
• 无法切除的肺小细胞癌
• 无法切除的恶性固体肿瘤
• 无法切除的神经内分泌癌
• 不可切除的胰腺腺癌

• 药物：Elemusertib
  给定po
  其他名称：

  • ATR抑制剂BAY1895344
  • ATR激酶抑制剂BAY1895344
  • 海湾1895344
  • Bay-1895344
  • Bay1895344
• 药物：伊立替康氯甲酸
  给定iv
  其他名称：

  • 虹膜脂质体
  • MM-398
  • nal-iri
  • 纳米脂质体伊立替康
  • 伊立替康的纳米颗粒脂质体配方
  • Onivyde
  • PEP02
• 药物：甲拓盐盐酸盐
  给定iv
  其他名称：

  • 氢蛋白酶
  • Hycamtin
  • SKF S-104864-A
  • 拓扑丹hcl
  • 盐酸拓扑康（口服）

• 实验：队列I（Bay 1895344，Irinotecan脂质体）
  患者在第1天和第2天接受1895344 BAY，并在第1天的90分钟内接受IV的脂质体IV，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每14天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：Elemusertib
  • 药物：伊立替康氯甲酸
• 实验：队列II（Bay 1895344，拓扑转）
  患者在第1-5天和Bay 1895344在第2天和第5天接受托波克IV，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每21天重复一次。
  干预措施：

  • 药物：Elemusertib
  • 药物：甲拓盐盐酸盐

纳入标准：

• 剂量升级队列：患者必须具有转移性或不可切除的活检证实的实体瘤
• 剂量扩张队列：患者必须具有活检证明是转移性或无法切除的小细胞肺癌（SCLC），分化差的神经内分泌癌（PD-NEC）（PD-NEC）（任何肺外神经内分泌癌，小细胞或大细胞学）或胰腺腺癌（Pancreatic adencarcinoma）（PDA）（PDA）（PDA）（PDA））（PDA）（PDA）在至少一条标准疗法方面进展
• 剂量扩张队列：患者必须在病变外至少有一个可测量的病变才能进行活检
• 患者必须能够吞咽药丸
• 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态= <2（Karnofsky> = 60％）
• 血红蛋白> 9 g/dl
• 白细胞> = 3,000/mcl
• 绝对中性粒细胞> = 1,500/mcl
• 血小板> = 100,000/mcl
• 总胆红素= <2 x正常的机构上限（ULN）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 状态乙酰乙酰乙酰氨基氨基酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（Alt）（Alt）（血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸氨基烷酶[sgpt]）= <3 x制度ULN
• 肾小球滤过率（GFR）> = 60 ml/min/1.73 m^2
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者接受有效的抗逆转录病毒疗法，在6个月内无法检测到的病毒载量在此试验内有资格
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
• 如果中枢神经系统（CNS）指导治疗后，接受治疗的脑转移的患者符合条件，则没有进展的证据。此外，这些患者必须是从先前治疗的脑转移中无症状的（例如，在研究入学后30天内不进行神经系统症状的类固醇）
• 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有潜力干扰研究方案的安全性或疗效评估
• 具有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应为2B类或更高
• Bay 1895344对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知该试验中使用的DNA损伤反应抑制剂以及其他治疗剂是致死性的，因此具有育儿潜力的女性和男性必须同意使用足够的避孕方法（荷尔蒙或障碍物出生控制方法；弃权；戒酒； ）在研究进入之前和研究参与期间，以及在1895344 Bay完成后的6个月内。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。接受或招募该协议的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及BAY完成后6个月内使用足够的避孕
• 患者必须具有理解能力，并愿意签署书面知情同意文件。具有合法授权代表（LAR）和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的参与者也将符合资格

排除标准：

• 在4周内接受化学疗法或放疗的患者（硝酸盐或丝裂霉素6周）
• 由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 1级），未从不良事件中恢复过的患者，除了脱发
• 接受任何其他研究代理的患者
• 如果将患有脑转移的患者排除在研究之外，研究人员必须陈述医学或科学原因
• 过敏反应的史归因于Bay 1895334的类似化学或生物学成分的化合物或研究中使用的其他药物
• 如果无法将其转移到替代药物中，则接受带有狭窄治疗窗口的CYP3A4的药物或物质的患者是CYP3A4或强抑制剂/诱导剂的患者。由于这些代理商的列表正在不断变化，因此定期咨询经常更新的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将为患者提供与其他代理商互动的风险，以及如果需要开处方新药，或者患者正在考虑一种新的非处方药或草药产品
• 不受控制的间发性疾病的患者
• 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为Bay 1895344是具有致畸性或流拟药作用的潜力的药物。因为在母亲接受Bay 18953354治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受Bay 18953354的治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 需要静脉注射抗生素的不受控制感染的患者将没有资格参加该研究
• 以前接受过任何研究化合物治疗的患者将没有资格参加该研究