• 总体响应（完全响应 +部分响应），调查人员评估[时间范围：长达24个月]
  根据2005年国际初级CNS淋巴瘤合作组（IPCG）的2005年反应标准，包括完整响应（CR），未确认完整（CRU）和部分响应（PR）的总体响应率（ORR），未确认的完整（CRU）和部分响应（PR）（PR）
• Ibrutinib/ MTX/ Temozolomide联合疗法的毒性特征[时间范围：长达24个月]
  安全分析将包括至少一剂MIT的所有受试者。根据NCI-CTCAE版本5.0，调查员将对不良事件进行评分。将根据主要系统器官类和首选术语来汇总和列出治疗燃料不良事件（TEAE）。不良事件（AE）的类型，发病率，严重性和严重性（包括体格检查，安全实验室参数，生命体征等）将进行分析。

• 完全响应（CR）率[时间范围：最多24个月]
  CR率定义为基于2005年国际初级CNS淋巴瘤协作组（IPCG）的2005年反应标准（IPCG）的2005年反应标准的完全缓解/未经证实（CRU）的患者的比例。
• 响应持续时间（dor）[时间范围：最多24个月]
  响应持续时间定义为从CR或PR首次出现的时间到由于任何原因而导致的第一个记录PD或死亡之日起的时间。
• 无进展生存率（PFS）[时间范围：1年和2年]
  1年和2年的PFS率。disese的进展基于国际初级中枢神经系统淋巴瘤协作组（IPCG）的2005年反应标准（IPCG）
• 总生存（OS）[时间范围：1年和2年]
  1年和2年的OS费率。

• 描述NGS的肿瘤突变谱[时间范围：长达24个月]
  肿瘤组织和CSF的DNA将通过下一代测序（NGS）进行测序。识别NGS与PNCSL相关的变体和基因表达改变。
• PCNSL患者的预后和基因突变之间的关系[时间范围：长达24个月]
  将与治疗反应，使用下一代测序的突变分析以及PCNSL样品中异常基因表达的表征相关

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见且具有侵略性的非甲藻外淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤。在大多数报道的单臂或随机试验中，PCNSL的诱导治疗包括基于高剂量的甲氨蝶呤（HD-MTX）的疗法，替莫唑胺，有或没有细胞链滨和抗CD20抗体利妥昔单抗。更好的组合仍然不确定。治疗与相当大的发病率和疾病复发有关，5年生存率约为40％。

BTK抑制剂Ibrutinib在复发或难治性PCNSL患者中表现出抗肿瘤活性。但是，中枢神经系统淋巴瘤中对单药伊布鲁替尼的肿瘤反应通常不完全或短暂。伊布鲁替尼与细胞毒性剂结合使用的功效和安全性值得发现。 Grommes等人与甲氨蝶呤和利妥昔单抗相结合的ibrutinib表现出了安全，并且在复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤中表现出了有希望的活性。与他们先前对单药ibrutinib进行的研究相比，ibrutinib/hd-mtx/rituximab组合方案和PFS的R/R PCNSL的放射线照相响应较高，而PFS则更长。该研究表明，与化学疗法结合的伊布鲁替尼优于伊布鲁替尼单一药物，并克服了伊布鲁替尼在复发的PCNSL中的瞬时作用。但是，解释索环的研究结果存在一些局限性，尤其是含有PCNSL和SCNSL的异质患者人群。最近，利妥昔单抗在PCNSL中的作用显然已经变得显然。在Hovon 105/Allg NHL 24研究中，将利妥昔单抗添加到基于甲氨蝶呤的方案中并未证明对临床结局有重大益处。因此，我们启动了这项研究，旨在评估新诊断的PCNSL患者的甲氨蝶呤和替莫唑胺（MIT方案）结合使用伊布鲁替尼的活性和安全性。

• 原发性中枢神经系统淋巴瘤
• PCNSL
• 非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤

• 药物：甲氨蝶呤
  在所有周期的第1天，将给出静脉注射3.5g/m2的静脉甲氨蝶呤（标准的水合/白细胞支持），最多4个周期。
  其他名称：MTX
• 药物：ibrutinib
  口服ibrutinib每天以560毫克的剂量给予，并在甲氨蝶呤和替莫唑胺完成后每天继续进行。纤维替尼继续进行，直到疾病进展，无法忍受的毒性或死亡。
  其他名称：伊姆布鲁维卡
• 药物：替莫唑胺
  从第1天到所有周期的第5天，口服Temozolomide将以150mg/m2的速度给出，最多4个周期。
  其他名称：TMZ

纳入标准：

• 在同意研究的那天年满18至70岁的男人和女人。
• 组织学记录的PCNSL
• ECOG性能状态≤2。
• 预期寿命> 3个月（在调查员的看来）。

• 足够的骨髓和器官功能：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 10^9/l
  • 血小板≥75x 10^9/l，在研究注册前的过去14天内没有血小板输血
  • 血红蛋白（HGB）≥8g/dL，在研究注册前14天内没有红细胞（RBC）输血
  • 国际归一化比率（INR）≤1.5和PTT（APTT）≤1.5倍正常上限
  • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3倍正常上限的3倍
  • 血清胆红素≤1.5倍正常上限；或胆红素的总胆红素≤3倍，直接胆红素在正常范围内的吉尔伯特综合征正常范围内
  • 血清肌酐≤2倍正常上限的2倍
  • 脂肪酶≤1.5x正常的上限

• 有生育潜力的妇女（WOCBP）和男性在性活跃时必须同意使用有效的避孕。这适用于签署知情同意书和30天（对于WOCBP）和最后一次研究治疗后的90天（对于男性）之间的时间段。一名妇女被认为具有生育潜力，即肥沃，遵循初潮，直到成为绝经后，除非永久无菌。永久性灭菌方法包括但不限于子宫切除术，双边分式切除术和双侧卵巢切除术。绝经后状态定义为没有其他医疗原因的连续12个月的月经。绝经后范围内的高卵泡刺激激素（FSH）水平可用于确认不使用激素避孕或荷尔蒙替代疗法的女性中绝经后状态。

  • 请求研究者或指定的同事向患者提供建议如何实现高效的节育率（少于1％的失败率），例如子宫内装置（IUD），宫内激素释放系统（IUS），双边管闭塞，血管闭塞，过量伴侣和性欲
  • 除非女性伴侣永久无菌，否则必须使用男性患者使用避孕套。研究进入时，育儿潜力的女性必须进行阴性血浆妊娠测试
• 必须能够忍受MRI/CT扫描
• 必须能够忍受腰椎穿刺和/或Ommaya Taps
• 能够从最初或最新的组织诊断中提交多达20个未染色的福尔马林固定，石蜡填充（FFPE）的幻灯片，以进行相关研究

排除标准：

符合本研究资格的患者不得符合以下任何标准：

•需要主动治疗的主动同时发生恶性肿瘤

排除医疗状况：

• 临床意义的心血管疾病，例如不受控制的或有症状的心律不齐，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会> 2级），不稳定的心绞痛或筛查后6个月内的心肌梗塞或纽约定义的任何3类或4级心脏病心脏协会功能分类
• 尽管医疗管理最佳，但不受控制的高血压（每个研究者评估）
• 患者控制不良的糖尿病，糖基化血红蛋白> 8％或无法控制的类固醇诱导的糖尿病，糖基化血红蛋白> 8％
• 已知患者患有不受控制的全身感染（> CTCAE 2级），并且最近需要静脉内抗感染治疗，在第一次剂量研究药物之前完成≤14天
• 在研究治疗开始前的3个月内，动脉或血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或栓塞事件，例如脑血管事故，深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞
• 非愈合伤口，溃疡或骨折
• 已知的出血核心（例如，冯·威尔布兰氏病）或血友病
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知史或通过血清学检查或任何不受控制的活动性全身感染确定的丙型肝炎病毒（HCV）或丙型肝炎病毒（HBV）感染的现状。
• 患者进行了重大的全身手术≤2周，在开始试验治疗或未从该手术的副作用中恢复过的患者或计划在研究药物的第一次剂量后2周内进行手术
• 无法吞咽胶囊或疾病会显着影响胃肠道功能，例如吸收不良综合征，胃或小肠的切除或完全的肠梗阻
• 任何威胁生命的疾病，包括不受控制的糖尿病（DM），不受控制的高血压或器官系统功能障碍的医学疾病，这些疾病可能会损害受试者的安全性或使研究成果置于不当风险
• 哺乳或怀孕

排除以前的疗法和药物：

• 同时使用华法林或其他维生素K拮抗剂（需要在开始试用药物之前7天停止）
• 同时使用强的细胞色素P450（CYP）3A4/5抑制剂和诱导剂（需要在开始试验药物之前2周停止）
• 酶诱导抗癫痫药（EIAED）需要停止并在开始试验药物之前2周改用非EAIA）
• 患者每天需要超过4 mg的地塞米松或等效的
• 患者正在使用全身免疫抑制剂疗法，包括环孢菌素A，他克莫司，西罗洛里司和其他此类药物，或长期给药> 5 mg/天或泼尼松或等效物。参与者必须在研究药物的第一次剂量之前至少28天内未经免疫抑制剂治疗
• 同时进行的全身免疫抑制剂治疗（例如，环孢霉素A，他克莫司等或长期给药> 5 mg/天的泼尼松）在第一次剂量的研究药物后28天内

• 广东999脑医院
• 南科医科大学南方医院
• Xian-Janssen Pharmaceutical Ltd.

• 总体响应（完全响应 +部分响应），调查人员评估[时间范围：长达24个月]
  根据2005年国际初级CNS淋巴瘤合作组（IPCG）的2005年反应标准，包括完整响应（CR），未确认完整（CRU）和部分响应（PR）的总体响应率（ORR），未确认的完整（CRU）和部分响应（PR）（PR）
• Ibrutinib/ MTX/ Temozolomide联合疗法的毒性特征[时间范围：长达24个月]
  安全分析将包括至少一剂MIT的所有受试者。根据NCI-CTCAE版本5.0，调查员将对不良事件进行评分。将根据主要系统器官类和首选术语来汇总和列出治疗燃料不良事件（TEAE）。不良事件（AE）的类型，发病率，严重性和严重性（包括体格检查，安全实验室参数，生命体征等）将进行分析。

• 完全响应（CR）率[时间范围：最多24个月]
  CR率定义为基于2005年国际初级CNS淋巴瘤协作组（IPCG）的2005年反应标准（IPCG）的2005年反应标准的完全缓解/未经证实（CRU）的患者的比例。
• 响应持续时间（dor）[时间范围：最多24个月]
  响应持续时间定义为从CR或PR首次出现的时间到由于任何原因而导致的第一个记录PD或死亡之日起的时间。
• 无进展生存率（PFS）[时间范围：1年和2年]
  1年和2年的PFS率。disese的进展基于国际初级中枢神经系统淋巴瘤协作组（IPCG）的2005年反应标准（IPCG）
• 总生存（OS）[时间范围：1年和2年]
  1年和2年的OS费率。

• 描述NGS的肿瘤突变谱[时间范围：长达24个月]
  肿瘤组织和CSF的DNA将通过下一代测序（NGS）进行测序。识别NGS与PNCSL相关的变体和基因表达改变。
• PCNSL患者的预后和基因突变之间的关系[时间范围：长达24个月]
  将与治疗反应，使用下一代测序的突变分析以及PCNSL样品中异常基因表达的表征相关

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见且具有侵略性的非甲藻外淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤。在大多数报道的单臂或随机试验中，PCNSL的诱导治疗包括基于高剂量的甲氨蝶呤（HD-MTX）的疗法，替莫唑胺，有或没有细胞链滨和抗CD20抗体利妥昔单抗。更好的组合仍然不确定。治疗与相当大的发病率和疾病复发有关，5年生存率约为40％。

BTK抑制剂Ibrutinib在复发或难治性PCNSL患者中表现出抗肿瘤活性。但是，中枢神经系统淋巴瘤中对单药伊布鲁替尼的肿瘤反应通常不完全或短暂。伊布鲁替尼与细胞毒性剂结合使用的功效和安全性值得发现。 Grommes等人与甲氨蝶呤和利妥昔单抗相结合的ibrutinib表现出了安全，并且在复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤中表现出了有希望的活性。与他们先前对单药ibrutinib进行的研究相比，ibrutinib/hd-mtx/rituximab组合方案和PFS的R/R PCNSL的放射线照相响应较高，而PFS则更长。该研究表明，与化学疗法结合的伊布鲁替尼优于伊布鲁替尼单一药物，并克服了伊布鲁替尼在复发的PCNSL中的瞬时作用。但是，解释索环的研究结果存在一些局限性，尤其是含有PCNSL和SCNSL的异质患者人群。最近，利妥昔单抗在PCNSL中的作用显然已经变得显然。在Hovon 105/Allg NHL 24研究中，将利妥昔单抗添加到基于甲氨蝶呤的方案中并未证明对临床结局有重大益处。因此，我们启动了这项研究，旨在评估新诊断的PCNSL患者的甲氨蝶呤和替莫唑胺（MIT方案）结合使用伊布鲁替尼的活性和安全性。

• 原发性中枢神经系统淋巴瘤
• PCNSL
• 非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤

• 药物：甲氨蝶呤
  在所有周期的第1天，将给出静脉注射3.5g/m2的静脉甲氨蝶呤（标准的水合/白细胞支持），最多4个周期。
  其他名称：MTX
• 药物：ibrutinib
  口服ibrutinib每天以560毫克的剂量给予，并在甲氨蝶呤和替莫唑胺完成后每天继续进行。纤维替尼继续进行，直到疾病进展，无法忍受的毒性或死亡。
  其他名称：伊姆布鲁维卡
• 药物：替莫唑胺
  从第1天到所有周期的第5天，口服Temozolomide将以150mg/m2的速度给出，最多4个周期。
  其他名称：TMZ

纳入标准：

• 在同意研究的那天年满18至70岁的男人和女人。
• 组织学记录的PCNSL
• ECOG性能状态≤2。
• 预期寿命> 3个月（在调查员的看来）。

• 足够的骨髓和器官功能：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 10^9/l
  • 血小板≥75x 10^9/l，在研究注册前的过去14天内没有血小板输血
  • 血红蛋白（HGB）≥8g/dL，在研究注册前14天内没有红细胞（RBC）输血
  • 国际归一化比率（INR）≤1.5和PTT（APTT）≤1.5倍正常上限
  • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3倍正常上限的3倍
  • 血清胆红素≤1.5倍正常上限；或胆红素的总胆红素≤3倍，直接胆红素在正常范围内的吉尔伯特综合征正常范围内
  • 血清肌酐≤2倍正常上限的2倍
  • 脂肪酶≤1.5x正常的上限

• 有生育潜力的妇女（WOCBP）和男性在性活跃时必须同意使用有效的避孕。这适用于签署知情同意书和30天（对于WOCBP）和最后一次研究治疗后的90天（对于男性）之间的时间段。一名妇女被认为具有生育潜力，即肥沃，遵循初潮，直到成为绝经后，除非永久无菌。永久性灭菌方法包括但不限于子宫切除术，双边分式切除术和双侧卵巢切除术。绝经后状态定义为没有其他医疗原因的连续12个月的月经。绝经后范围内的高卵泡刺激激素（FSH）水平可用于确认不使用激素避孕或荷尔蒙替代疗法的女性中绝经后状态。

  • 请求研究者或指定的同事向患者提供建议如何实现高效的节育率（少于1％的失败率），例如子宫内装置（IUD），宫内激素释放系统（IUS），双边管闭塞，血管闭塞，过量伴侣和性欲
  • 除非女性伴侣永久无菌，否则必须使用男性患者使用避孕套。研究进入时，育儿潜力的女性必须进行阴性血浆妊娠测试
• 必须能够忍受MRI/CT扫描
• 必须能够忍受腰椎穿刺和/或Ommaya Taps
• 能够从最初或最新的组织诊断中提交多达20个未染色的福尔马林固定，石蜡填充（FFPE）的幻灯片，以进行相关研究

排除标准：

符合本研究资格的患者不得符合以下任何标准：

•需要主动治疗的主动同时发生恶性肿瘤

排除医疗状况：

• 临床意义的心血管疾病，例如不受控制的或有症状的心律不齐，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会> 2级），不稳定的心绞痛或筛查后6个月内的心肌梗塞或纽约定义的任何3类或4级心脏病心脏协会功能分类
• 尽管医疗管理最佳，但不受控制的高血压（每个研究者评估）
• 患者控制不良的糖尿病，糖基化血红蛋白> 8％或无法控制的类固醇诱导的糖尿病，糖基化血红蛋白> 8％
• 已知患者患有不受控制的全身感染（> CTCAE 2级），并且最近需要静脉内抗感染治疗，在第一次剂量研究药物之前完成≤14天
• 在研究治疗开始前的3个月内，动脉或血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或栓塞事件，例如脑血管事故，深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞
• 非愈合伤口，溃疡或骨折
• 已知的出血核心（例如，冯·威尔布兰氏病）或血友病
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知史或通过血清学检查或任何不受控制的活动性全身感染确定的丙型肝炎病毒（HCV）或丙型肝炎病毒（HBV）感染的现状。
• 患者进行了重大的全身手术≤2周，在开始试验治疗或未从该手术的副作用中恢复过的患者或计划在研究药物的第一次剂量后2周内进行手术
• 无法吞咽胶囊或疾病会显着影响胃肠道功能，例如吸收不良综合征，胃或小肠的切除或完全的肠梗阻
• 任何威胁生命的疾病，包括不受控制的糖尿病（DM），不受控制的高血压或器官系统功能障碍的医学疾病，这些疾病可能会损害受试者的安全性或使研究成果置于不当风险
• 哺乳或怀孕

排除以前的疗法和药物：

• 同时使用华法林或其他维生素K拮抗剂（需要在开始试用药物之前7天停止）
• 同时使用强的细胞色素P450（CYP）3A4/5抑制剂和诱导剂（需要在开始试验药物之前2周停止）
• 酶诱导抗癫痫药（EIAED）需要停止并在开始试验药物之前2周改用非EAIA）
• 患者每天需要超过4 mg的地塞米松或等效的
• 患者正在使用全身免疫抑制剂疗法，包括环孢菌素A，他克莫司，西罗洛里司和其他此类药物，或长期给药> 5 mg/天或泼尼松或等效物。参与者必须在研究药物的第一次剂量之前至少28天内未经免疫抑制剂治疗
• 同时进行的全身免疫抑制剂治疗（例如，环孢霉素A，他克莫司等或长期给药> 5 mg/天的泼尼松）在第一次剂量的研究药物后28天内

• 广东999脑医院
• 南科医科大学南方医院
• Xian-Janssen Pharmaceutical Ltd.