• 毒性率[时间范围：24个月]
  根据国家癌症研究所共同的毒性标准（5.0版），毒性率定义为相对于入学受试者总数的患者百分比，在诱导期间和维持阶段，经历了3/4级的特定不良事件。治疗。
• 客观响应率[时间范围：19个月]
  根据RECIST 1.1标准，在诱导和治疗阶段，客观反应率定义为相对于入学受试者总数的患者百分比，相对于入学受试者的总数（CR）或部分（PR）反应。临床反应的确定将基于研究者报告的测量。响应将每8周评估一次。
• 免疫相关的客观响应率[时间范围：19个月]
  免疫相关的客观反应率定义为相对于入学受试者的总数，在诱导期间和维持阶段，根据免疫修饰的恢复标准，获得了完整（CR）或部分（PR）反应的患者百分比治疗。临床反应的确定将基于研究者报告的测量。响应将每8周评估一次。
• 早期客观响应率[时间范围：最多2个月的随机分配]
  早期客观反应率定义为患者的百分比，相对于参考受试者的总数，与基线相比，在第8周，恢复目标病变直径的总和降低了20％。
• 响应的深度[时间范围：19个月]
  反应的深度定义为与基线相比，在没有新病变或非靶向病变的新病变或非靶向病变的进展的情况下，在NADIR处恢复目标病变的最长直径总和的相对变化。
• R0切除率[时间范围：19个月]
  R0切除率定义为患者的百分比，相对于参考受试者的总数，经历了转移的继发R0切除。次级R0手术被定义为在治疗期间或完成后进行的所有残留疾病的显微镜无缘完全手术去除，这是通过肿瘤收缩和/或一个或多个病变的肿瘤收缩和/或消失允许的。
• 总生存期[时间范围：48个月]
  总体生存定义为从注册到由于任何原因导致死亡日期的时间。对于在分析时仍活着的患者，将在最后一个已知患者还活着的日期进行OS时间进行审查。

• 药物：5fluorouracil
  第二阶段
• 药物：l-果岭
  第二阶段
• 药物：虹膜
  第二阶段
• 药物：奥沙利铂
  第二阶段
• 药物：西妥昔单抗
  第二阶段
• 药物：avelumab
  第二阶段

纳入标准：

• 组织学证明的结直肠腺癌的诊断；
• 最初不可切除的转移性结直肠癌先前未接受转移性疾病的化学疗法治疗；
• 根据RECIST 1.1。至少一个可测量的病变；
• 肿瘤组织样品的可用性（原发性肿瘤和/或转移性部位）；
• 18-75岁的男性或女性；
• 年龄≤70岁的患者的ECOGPS≤2； 71至75岁的患者的ECOG PS 0；
• 预期寿命至少12周；
• 以前的辅助化疗仅在氟嘧啶单一疗法和在辅助剂和首次复发之间经过的6个月以上时才允许。
• RAS（KRAS和NRAS基因的密码子12、13、59、61、117和146）原发性结直肠癌或相关转移的野生型状态（局部或中央实验室评估）；
• 足够的血液功能：中性粒细胞> 1.5 x 109/l，血小板> 100 x 109/l，血红蛋白> 9 g/dl;
• 足够的肝脏和肾功能：总胆红素1.5时间正常值的上限限制（UNL）和AST（SGOT）和/或ALT（SGPT）<2.5 x UNL（或在肝转移的情况下）碱性磷酸酶<2.5 x UNL（或在肝转移的情况下<5 x UNL）；肌酐清除率≥50mL/min或血清肌酐1.5 x UNL；
• INR或APTT≤1.5×ULN。如果使用抗凝剂的治疗剂量的患者在稳定剂量的抗凝剂持续28天的情况下，抗凝剂的患者有资格使用稳定的INR和PTT值；
• 在基线访问时，有生育潜力的妇女必须进行阴性血液妊娠测试。对于这项试验，育儿潜力的妇女被定义为青春期后的所有妇女，除非她们在绝经后至少连续12个月持续12个月，否则手术是无菌的，或者是性不活跃的；
• 受试者及其伴侣必须愿意在试验期间避免怀孕，直到最后一次试验治疗后6个月。因此，具有生育潜力的女性伴侣和育儿潜力的女性受试者必须愿意使用研究者批准的适当避孕（Barriere避孕措施或口服避孕）；
• 意志和遵守协议的能力；
• 对研究程序和分子分析的书面知情同意。

排除标准：

• 在研究前4周内，放疗对任何部位；
• 先前的辅助草蛋白化疗；
• 西妥昔单抗以前的治疗；
• 先前用CD137激动剂，抗CTLA4，抗PD-1或抗PD-L1治疗抗体或靶向途径靶向剂的治疗；
• 在入学前30天内使用任何研究药物治疗，或2个研究剂的半衰期（以更长的为准）；
• 出于任何原因，除诊断活检外，在试验治疗后的4周内和/或如果受试者在试验治疗后的4周内未完全从手术中恢复过，或者预期在课程中需要进行主要外科手术的需要，则进行了重大手术。研究；
• 在开始试验治疗之前，应从任何原因接受免疫抑制剂（例如类固醇）的受试者（例如类固醇）（类固醇）应逐渐减少这些药物（除了肾上腺功能不全的受试者外，他们可能会在生理替代剂量下继续使用皮质类固醇，相当于<10 mg pervernisone每天）。

笔记：

1. 接受双膦酸盐或denosumab接受的受试者是符合条件的，只要在初次剂量的试验治疗前至少14天就开始治疗；

2. 只要预计类固醇的给药将在14天内完成，或者每天14天后的每日剂量将每天≤10毫克等效泼尼松。

   • 所有具有脑转移的受试者，除了满足以下标准的受试者：

A。脑转移已在本地进行治疗，在完成治疗后至少没有进展，并且不需要类固醇维持治疗，并且b。没有与疾病的大脑定位有关的持续的神经系统症状（后遗症是治疗脑转移的结果）。

• 有症状的周围神经病> 2级NCI-CTCAE v5.0;
• 在过去的5年内，其他共存的恶性肿瘤或先前的恶性疾病（除结肠直肠癌除外），除了原位皮肤或癌的基础或鳞状细胞癌（膀胱，颈椎，乳房）外；
• 先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植；

• 重大急性或慢性感染，包括等等：

  1. 人类免疫缺陷病毒或已知获得的免疫缺陷综合征的已知史；
  2. 活性丙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原[HBSAG]在注册之前测试）或丙型肝炎。注意：过去的丙型肝炎病毒（HBV）感染或已解决的HBV感染（定义为具有阴性HBSAG测试和HBSAG测试和阴性HBSAG测试和阴性HBSAG测试，乙型肝炎核心抗原[抗HBC]抗体测试的阳性抗体符合条件。仅当聚合酶链反应（PCR）对HCV RNA阴性时，丙型肝炎病毒（HCV）阳性的患者才有资格。
  3. 活跃的结核病（暴露史或结核病阳性病史；加上临床症状，身体或放射线学发现）。

• Active autoimmune disease, including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis, Sjögren's syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculitis ，或肾小球肾炎，在接受免疫刺激剂时可能会恶化：

  1. I型糖尿病，白癜风，牛皮癣，低甲状腺功能亢进疾病的受试者不需要免疫抑制治疗；
  2. 稳定剂量甲状腺替代激素的自身免疫相关甲状腺功能减退症的史可能有资格参加这项研究。
  3. 稳定胰岛素方案上的I型糖尿病的病史可能有资格参加这项研究。
  4. 如果仅出于激素替代目的和剂量≤10mg或10 mg等效的泼尼松蛋白酶，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者应有资格；
  5. 可以接受类固醇通过已知的途径，可导致最小的全身暴露（局部，鼻内，眼内或吸入）。
• 特发性肺纤维化病史（包括肺炎），药物诱发的肺炎，组织肺炎（IE，细支气管炎，闭塞性肺炎，隐性性组织性肺炎）的病史或在筛选胸部CT SCAN时进行活性肺炎的证据。注意：允许辐射场（纤维化）的辐射肺炎病史；
• 已知对研究产品或其制剂中任何成分的已知严重超敏反应，包括已知的严重超敏反应（NCI CTCAE v5.0级≥3），任何病史或过敏反应，或不受控制的哮喘（即部分特征控制哮喘）；
• 怀孕或哺乳的妇女。基线时有阳性或没有妊娠试验的生育潜力的妇女。绝经后妇女必须至少有12个月的闭经症，才能被认为具有非童子症的潜力。

在研究期间，直到上一次试验治疗后的6个月，性活跃的男性和女性（生育潜力）不愿练习避孕（Barriere避孕措施或口服避孕）。

• 已知的酒精或吸毒；

• 不受控制的际疾病的历史包括但不限于：

  1. 标准疗法无法控制的高血压（未稳定在150/90 mmHg或更低）中；
  2. 或者，不受控制的主动感染需要在开始研究时需要抗生素。
• 临床意义（IE，活性）心血管疾病，例如脑血管事故（≤6个月），短暂性缺血性发作，心肌梗塞（≤6个月），严重/不稳定的绞痛，冠状动脉/外周动脉旁路旁路移植物，纽约心脏协会（NYHA） II级或更高的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，严重的心律失常需要药物治疗（包括正确的QT间隔[QTC]根据Fridericia和/或Pacemaker计算出的> 470毫秒> 470毫秒，或先前诊断为先天性QT综合征）或症状性肺栓塞；
• 不受控制的凝血病；
• 缺乏上胃肠道的完整性或吸收不良综合征；主动炎症性肠病（即需要当前的医疗干预措施或有症状的患者）。
• 研究人员认为，所有其他重要疾病可能会损害受试者对试验治疗的容忍度；
• 任何将禁止理解或渲染知情同意并限制遵守审判要求的精神病；
• 在研究治疗开始之前的4周内，在研究期间需要进行活疫苗，在研究期间需要进行这种活衰减的疫苗。注意：允许给予灭活的疫苗（例如，灭活流感疫苗）；
• 用全身性皮质类固醇或其他全身免疫抑制药物（包括但不限于泼尼松，地塞米松，环磷酰胺，环磷酰胺，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，甲状腺素，丘脑胺和抗肿瘤坏死因子[TNF]剂[TNF]）试验期间的全身免疫抑制药物。允许使用吸入的皮质类固醇和矿物皮质激素（例如，氟皮多酮）；
• 在开始研究治疗之前，用全身性免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或白介素2）治疗，以较长者为准；
• 法律无能力或有限的法律能力。